Transcript Μελέτη των τοπικών δικτύων μεταδιδόμενης αντοχής σε NNRTIs

ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ
ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΥΓΙΕΙΝΗΣ, ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗΣ
ΕΘΝΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΑΝΑΦΟΡAΣ ΡΕΤΡΟΪΩΝ
Μελέτη των τοπικών δικτύων
μεταδιδόμενης αντοχής σε NNRTIs
υποδεκνύουν αυξημένη επίπτωση τα
τελευταία χρόνια στην Ν. Ελλάδα: Η
σημασία των μοριακών μεθόδων στη
δημόσια υγεία
Δημήτριος Παρασκευής, Ασιμίνα Ζαβιστάνου, Παναγιώτης Γαργαλιάνος, Γεώργιος
Ξυλωμένος, Μαρία Χίνη Μάριος Λαζανάς, Αθανάσιος Σκουτέλης, Βασίλης
Παπασταμόπουλος, Αντώνης Παπαδόπουλος, Αναστασία Αντωνιάδου, Μίνα Ψυχογιού,
Γεώργιος Δαΐκος, Αλέξανδρος Βασιλάκης, Εμμανουήλ Μαγιορκίνης, Γεώργιος Χρύσος,
Βασίλης Παπαρίζος, Σοφία Κουρκουντή, Ελένη Σαμπατάκου, Νικόλαος Σύψας, Γεώργιος
Κορατζάνης, Περικλής Παναγόπουλος, Ευστράτιος Μαλτέζος, Στυλιανός Δριμής, Άγγελος
Χατζάκης
Εισαγωγή
•
Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι η ύπαρξη
ανθεκτικών στελεχών HIV-1 σε μη-νουκλεοσιδικά
ανάλογα (NNRTIs) σχετίζεται με μειωμένα επίπεδα
ιολογικής ανταπόκρισης στην αντιρετροϊκή θεραπεία
σε μη-θεραπευμένους ασθενείς
•
Ο επιπολασμός της αντοχής σε NNRTIs σε μη
θεραπεμένους ασθενείς κατά το διάστημα 2003 2013 στην Ν. Ελλάδα, έχει εκτιμηθεί σε 15.0%
Wittkop et al, Lancet Infect Dis 2011; Frentz et al, BMC Infect Dis 2014, http://hivdb.stanford.edu/,
Paraskevis et al, J Int AIDS Soc. 2014
Αντοχή σε μη-θεραπευμένους οροθετικούς
•
Το ποσοστό στελεχών με αντοχή τουλάχιστον σε μία
κατηγορία φαρμάκων εκτιμήθηκε 19.4% (485/2,492)
•
Τα ποσοστά ανά κατηγορία ήταν:
•
•
•
NNRTIs: 15.0% (375/2,492)
PIs: 4.1% (101/2,492)
NRTIs: 2.5% (62/2,492)
Σκοπός
•
•
•
Η εκτίμηση του τρόπου διασποράς ανθεκτικών
στελεχών σε μη-θεραπευμένους οροθετικούς στη
Ν. Ελλάδα
Tη διεύρενηση πιθανών συσχετίσεων της τοπικής
διασποράς
Η
εκτίμηση
κρίσιμων
επιδημιολογικών
παραμέτρων
όπως
ο
ενεργός
αριθμός
αναπαραγωγής (Re), η επίπτωση καθώς και η
δυναμική μετάδοσης των τοπικών δικτύων
αντοχής σε NNRTIs στην Ν. Ελλάδα
Ασθενείς και Μέθοδοι
•
•
•
•
•
Η
ταυτοποίηση
των
τοπικών
δικτύων
αντοχής
πραγματοποιήθηκε
μέσω
φυλογενετικής
ανάλυσης
σε
αλληλουχίες με Ε138Α, Ε138Q, Κ103Ν και από όλους τους
οροθετικούς με διαθέσιμες αλληλουχίες (~4,000) χωρίς αντοχή
του υπότυπου Α και Β από την Ν. Ελλάδα
Παράλληλα χρησιμοποιήσαμε και αλληλουχίες υπότυπου Α και
Β με παγκόσμια δειγματοληψία (~5,000)
Η φυλογενετική ανάλυση έγινε με τη μέθοδο μέγιστης
πιθανοφάνειας
Η φυλοδυναμική ανάλυση για την εκτίμηση των επιδημιολογικών
παραμέτρων, όπως ο βασικός αριθμός αναπαραγωγής (Re) και
η επίπτωση, έγινε με τη χρήση των πρόσφατων μοντέλων
γέννησης-θανάτου
(birth-death
models:
BDM)
μέσω
Μπεϋσιανής συμπερασματολογίας
Οι τιμές Re είναι ενδεικτικές του ρυθμού αύξησης της υπό
μελέτης επιδημίας
Αποτελέσματα
Ποσοστά υπότυπων και ανασυνδυασμένων τύπων
Tύπος
n
%
B
A1
C
G
F1
D
CRF02/B
CRF02
CRF01
CRF14
CRF35
BIDU
AIDU
Άλλοι CRFs
URFs
Άγνωστοι
Σύνολο
896
711
73
26
21
8
109
103
54
227
113
51
29
36
33
1
2,492
36.0
28.5
2.9
1.0
0.8
0.3
4.4
4.1
2.2
9.1
4.5
2.0
1.2
1.4
1.3
0.1
100.0
Διαχρονική τάση αντοχής
20,0
Ποσοστά αντοχής (%)
18,0
NNRTIs (16.7% - 18.0%)
PIs (2.2% - 4.5%)
NRTIs (67% - 1.6%) p<0.01
16,0
14,0
12,0
10,0
8,0
6,0
4,0
2,0
0,0
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
Έτη
Mεταλλαγές αντοχής
NNRTIs
E138K
E138A
E138Q**
E138G
Τοtal E138
K103N/S**
V179
NRTIs
T215
M41L
PΙs (κύριες
μεταλλαγές)
V82
L90
Πληθυσμός με αντοχή
(n=485)
Συνολικός πληθυσμός
(n=2,492)
(4, 0.8%)
(195, 39.8%)
(70, 14.3%)
(5, 0.2%)
(286, 58.4%)
(61, 12.4%)
(41 8.4%)
(4, 0.2%)
(195, 7.8%)
(70, 2.8%)
(5, 1.0%)
(286, 11.5%)
(61, 2.4%)
(41, 1.6%)
(35, 7.1%)
(22, 4.5%)
(35, 1.4%)
(22, 0.9%)
(10, 2.1%)
(10, 2.1%)
(10, 0.4%)
(10, 0.4%)
**Σημαντική αυξητική τάση
14,0
Ποσοστό αντοχής
12,0
K103N
10,0
8,0
6,0
4,0
2,0
0,0
2003
2005
2007
2009
Έτη
2011
2013
14,0
E138
12,0
E138K
Ποσοστό αντοχής
E138A
E138Q
10,0
E138G
8,0
6,0
4,0
2,0
0,0
2003
2005
2007
2009
Έτη
2011
2013
Mεταλλαγές αντοχής – Υπότυποι
100
90
Subtype A
Subtype B
CRF02
Others
80
70
60
50
40
30
20
10
0
E138A
E138Q
K103N
Mεταλλαγές αντοχής – ομάδες κινδύνου
100,0
90,0
MSM
Ετεροφυλόφιλοι
ΧΕΝ
Άγνωστη
80,0
70,0
60,0
50,0
40,0
30,0
20,0
10,0
0,0
Ε138Α
E138Q
K103N
Αποτελέσματα
•
•
•
H E138Q σχετίζεται με ένα από τα 4 δίκτυα των ΧΕΝ
(υπότυπος Β)
Η Ε138Α και η K103N σχετίζoνται με τον υπότυπο Α και
κυρίως με MSM
Στη βάση δεδομένων HIV drug resistance database σε
4,215 αλληλουχίες υπότυπου Α, ο επιπολασμός της
Ε138Α σε μη-θεραπευμένους ήταν μόλις 2.8%. Στη Ν.
Ελλάδα το αντίστοιχο ποσοστό ήταν 7.8%
Μελέτη διασποράς ανθεκτικών στελεχών σε
μη-θεραπευμένους ασθενείς
Υπότυπος Α
Greece
K103N
E138A
Global
Υπότυπος B
Greece
K103N
E138A
Global
Φυλοδυναμική ανάλυση Κ103Ν
Έτη
Φυλοδυναμική ανάλυση E138A(1)
Έτη
Φυλοδυναμική ανάλυση E138A(2)
Έτη
Φυλοδυναμική ανάλυση E138A(3)
Έτη
Συμπεράσματα (1)
•
•
•
•
Η μελέτης μας υποδεικνύει την ύπαρξη τοπικών
δικτύων διασποράς ανθεκτικών στελεχών σε NNRTIs
στη Ν. Ελλάδα
Οι μεταδόσεις συμβαίνουν με σταθερό ρυθμό για
μεγάλο χρονικό διάστημα και αφορούν δίκτυα
μετάδοσης MSM και ΧΕΝ
Τα τοπικά δίκτυα σεξουαλικής μετάδοση (MSM) είναι
πιο σύχνά στον υπότυπο Α
Τα ευρήματα αυτά έχουν ιδιαίτερη σημασία για την
επιλογή του πρώτου θεραπευτικού σχήματος,
ιδιαίτερα και λόγω της καθυστερημένης εκτίμησης
του γονοτυπικού ελέγχου αντοχής στην Ν. Ελλάδα
Συμπεράσματα (2)
•
•
Τεκμηρίωση ενεργών δικτύων διασποράς
αντοχής
Για την πρόληψη περαιτέρω μετάδοσης ανθεκτικών
στελεχών
θα
πραγματοποιείται
συστηματική
ανάλυση των δεδομένων γονοτυπικής αντοχής και
ενημέρωση των Μονάδων Λοιμώξεων για την
ύπαρξη ενεργών δικτύων
Eυχαριστίες
•
Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ: Β. Σύψα, Π. Ηλιόπουλος, Μ. Κατσιμίχα, Γ. Κοκολέση, Γ. Μαγιορκίνης, Γ.
Μοσχίδης, Β. Μυλωνά, Σ. Τρίππου, E. Χατζηθεοδώρου
•
Mονάδες Λοιμώξεων: Π. Γαργαλιάνος, Γ. Ξυλωμένος, Μ. Χίνη Μ. Λαζανάς, Α. Σκουτέλης, Β.
Παπασταμόπουλος, Ο. Γεωργίου, Α. Παπαδόπουλος, Α. Αντωνιάδου, Γ. Πουλάκου, Κ.
Πρωτοπαππάς, Μ. Ψυχογιού, Γ. Δαΐκος, Γ. Χρύσος, Β. Παπαρίζος, Σ. Κουρκουντή, Ε.
Σαμπατάκου, Ν. Σύψας, Γ. Κορατζάνης, Π. Παναγόπουλος, Ε. Μαλτέζος, Σ. Δριμής
•
ΚΕΕΛΠΝΟ: Γ. Νικολόπουλος, Χ. Τσιάρα
Μεταλλαγή
Αριθμός (n)
Ποσοστά ανά
μεταλλαγή (%)
E138A
Υπότυπος Α
Υπότυπος B
Λοιποί
Σύνολο
134
51
10
195
68.7%
26.2%
5.1%
100%
E138Q
Υπότυπος B
Λοιποί
Σύνολο
64
6
70
91.4%
8.6%
100%
K103N
Υπότυπος Α
Υπότυπος B
CRF02_AG
Σύνολο
36
13
1
50
72.0%
26.0%
2.0%
100
Molecular clock analysis 103N
Athens
Thessalonica
Alexandroupolis
E138A ή Κ103Ν
Ομάδα κινδύνου
MSM
Ετεροφυλόφιλοι
ΧΕΝ
‘Αγνωστη
Subtype A
Subtype B
Λοιποί
121 (73%)
21 (57%)
5 (63%)
23 (74%)
41 (25%)
9 (24%)
3 (38%)
8 (26%)
3 (2%)
7 (19%)
0 (0%)
0 (0%)
Subtype A
Subtype B
Λοιποί
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
2 (100%)
0 (0%)
65 (93%)
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
5 (7%)
0 (0%)
Ε138Q
Ομάδα κινδύνου
MSM
Ετεροφυλόφιλοι
ΧΕΝ
‘Αγνωστη
Επιπολασμός αντοχής σε μη-θεραπευμένους
Ν>50.000 οροθετικούς (287 μελέτες)
Rhee et al, PLOS Medicine 2015