Transcript Meer info

Klinische probleemstelling:
monoklonale gammopathie .06
Diagnostische actualiteiten
Monoklonale gammopathie
BEGRIPSOMSCHRIJVING
Men spreekt van monoklonale gammopathie wanneer
in bloed of urine complete of incomplete monoklonale
immunoglobulinen worden gevonden (= Monoklonaal-proteïne
= M-proteïne; oude term: paraproteïne). Bij een zeldzame
biklonale gammopathie worden 2 monoklonale immunoglobulinen gevormd uit meestal 2 B-celklonen. Een
oligoklonale gammopathie wordt veroorzaakt door de
productie van een beperkt aantal (doch meer dan 2)
immunoglobulinen door B-celklonen (er is meestal een
immunologische dysregulatie).
Een monoklonale gammopathie wordt aangetroffen bij
hematologische maligniteiten zoals multipel myeloom
(ziekte van Kahler), non-Hodgkin-lymfomen (type
immunocytoom waarvan de ziekte van Waldenström
een onderdeel is) en chronische lymfatische leukemie.
Daarnaast kunnen M-proteïnen ook voorkomen bij tal
van andere aandoeningen (zie tabel 1).
De asymptomatische aanwezigheid van een monoklonale
gammopathie, waarbij de bekende oorzaken van monoklonale gammopathie zijn uitgesloten, noemt men Monoclonal Gammopathy of Unknown Significance (= MGUS).
EPIDEMIOLOGIE
De prevalentie van monoklonale gammopathie bij
kaukasische (blanke) personen gaat van 2-3% bij 70-79
jarigen tot 6% bij 80-plussers. Een ruim tweemaal
hogere prevalentie wordt aangetroffen bij de negroïde
populatie (8%). Bij 50 tot 60% van alle geobserveerde
monoklonale gammopathieën gaat het om een MGUS.
Aanwezigheid van een monoklonale gammopathie komt
iets vaker voor bij mannen dan bij vrouwen.
Voor alle leeftijden samen blijkt een multipel myeloomESR (European standardized rate per 100.000 persons
per year) van 5,1 voor mannen en 3,6 voor vrouwen.
Bij 80-plussers stijgt de ESR tot 60 voor mannen en
tot 35 voor vrouwen. Het overlevingspercentage daalt
met de leeftijd en bedraagt 68% na 1 jaar en 21% na 5
jaar (zie tabel 2).
In de Verenigde Staten wordt het aantal patiënten
met een zogenaamde Waldenström-macroglobulinemie
geschat op 3,4 per miljoen inwoners voor mannen en 1,7
per miljoen voor vrouwen per jaar. Ook hier is er een
sterke toename met de leeftijd.
laboratorium
Klinische probleemstelling:
Tabel 1
Ziekten waarbij een M-proteïne kan voorkomen
Hematologische maligniteiten
Tabel 2
Overlevingspercentage na diagnose multipel myeloom
Leeftijd
1 jaar
3 jaar
5 jaar
Multipel myeloom
(Extramedullair) plasmacytoom
Non-Hodgkin-lymfoom
Chronische lymfatische leukemie (CLL)
0-49
100
76
54
50-69
74
46
26
70+
60
28
12
AL-amyloïdose
totaal
68
38
21
(amyloïdose veroorzaakt door lichteketenantilichamen)
Monoclonal Gammopathy of Unknown Significance
(MGUS)
Chronische infecties
HIV, toxoplasmose, virale hepatitis, Mycoplasma-pneumonie
Auto-immuunaandoeningen
Reumatoïde artritis (RA)
Systemische lupus erythematodes (SLE)
Primaire biliaire cirrhose
Vasculitis
Solide tumoren
Mamma-, ovarium-, long- en prostaatcarcinoom
Melanoom
Sarcoom
Neurologische aandoeningen
Polyneuropathie
Motorneuronaandoeningen
POEMS-syndroom (polymyositis, orgaanstoornissen,
esofagusdysmotiliteit, M-proteïne, sclerodermaachtige huidafwijkingen)
PATHOFYSIOLOGIE
De ongecontroleerde proliferatie van één enkele
kloon B-cellen leidt tot monoklonale productie van
immunoglobulinen (Ig). In de meeste gevallen wordt het
complete Ig geproduceerd. Bij multipel myeloom betreft
het meestal een IgG- (80-85%) of IgA-paraproteïne (15%).
IgM-paraproteïnemie duidt zelden op multipel myeloom
maar meestal op een ziekte van Waldenström. Een zeer
zeldzaam Ig-D- of IgE-paraprotëine is daarentegen zeer
suggestief voor multipel myeloom.
Er kan ook sprake zijn van een overmatige productie
aan incomplete Ig, meer bepaald vrije lichte ketens kappa
of lambda. Deze worden snel door de glomerulus gefilterd
en – wanneer de tubulaire reabsorptiecapaciteit overschreden wordt – via de urine uitgescheiden (= BenceJones-proteïnurie = monoklonale lichteketenproteïnurie).
Bij normale personen is de kappa/lambda-verhouding 2.4.
Een belangrijk overwicht van één van beide vrije lichte
ketens suggereert de aanwezigheid van een M-proteïne.
Huidziekten
Discoïde lupus erythematodes
Lichen myxoedeem
Scleromyxoedeem
Divers
Acute porfyrie
Sarcoïdose
Hyperparathyreoïdie
Idiopathische longfibrose
Na orgaantransplantaties
2
Diagnostische actualiteiten
laboratorium
MONOCLONAL GAMMOPATHY OF UNKNOWN
SIGNIFICANCE (MGUS)
Wanneer een M-proteïne gevonden wordt bij een persoon
zonder dat er evidentie is voor maligne proliferatie van
B-cellen, spreken we van Monoclonal Gammopathy of
Unknown Significance (= MGUS). Om te kunnen spreken
van MGUS moeten beenmergonderzoek en skeletfoto’s
verricht zijn. Tabel 3 toont de diagnostische criteria
voor MGUS. Gezien binnen een tijdsperiode van 25 jaar
één op drie MGUS-patiënten evolueert naar een multipel
myeloom of verwante aandoening is regelmatige followup van MGUS-patiënten geïndiceerd. Geadviseerd
wordt om aanvankelijk 2 maal per jaar en later bij het
ontbreken van progressie jaarlijks te controleren.
monoklonale gammopathie
Tabel 3
Diagnostische criteria voor MGUS volgens
The International Myeloma Foundation
MONOKLONALE GAMMOPATHIE ALS
LABORATORIUMBEVINDING
1. Onderzoek in bloed
M-proteïne IgG < 3.5 g/dL of IgA < 2 g/dL
Minder dan 10% plasmacellen in beenmerg
Geen anemie, geen hypercalcemie,
geen nierinsufficiëntie; geen lytische bothaarden;
geen klinische of laboratorium-aanwijzingen voor
verwante aandoeningen
INDICATIES VOOR GERICHT ONDERZOEK
NAAR M-PROTEINE
Klinische symptomen die aanleiding zijn voor onderzoek
naar een M-proteïne
–onverklaarde ernstige vermoeidheid
–rugpijn
–spontaan optredende fracturen
–recidiverende infecties
–hyperviscositeitsklachten (thrombose, duizeligheid,
hypotensie, enz.)
Klinische bevindingen die aanleiding geven tot verder
onderzoek naar een M-proteïne
–B-cellymfoproliferatieve aandoeningen
–immuundeficiënties
–osteoporose
–nierinsufficiëntie
–nefrotisch syndroom
–polyneuropathie
–amyloïdose
Laboratoriumbevindingen die verder onderzoek naar
een M-proteïne noodzakelijk maken
–verhoogde bezinkingssnelheid zonder ontstekingsverschijnselen of aanwijzingen voor infectie
–onbegrepen normocytaire, normochrome anemie
–hypercalcemie
–hoog totaal eiwit
–hypogammaglobulinemie
–onverklaarde proteïnurie
Indien de clinicus bij de eiwitelektroforese al dan niet
toevalsgewijs geconfronteerd wordt met een M-proteïne
of een abnormaal tracé in de beta- of gamma-regio
(figuur 1) kan dit verder gekarakteriseerd worden:
typering via immuunfixatie en kwantificering van het
immunoglobuline. Het diagnostisch beleid wordt
beschreven in figuur 2.
Opmerking:
– M-protëine is een laboratoriumbevinding en geen
diagnose
2. Onderzoek in urine
Aanbevolen wordt om de eerste ochtendurine te laten
onderzoeken op de aanwezigheid van monoklonale vrije
lichte ketens (Bence-Jones-proteïnen):
– bij elke patiënt met een M-proteïne in het bloed
– bij een sterk vermoeden van monoklonale gammopathie
– bij proteïnurie (> 200 mg/L) met onbekende oorsprong
– bij elke patiënt ouder dan 45 jaar met een onverklaarde
hypogammaglobulinemie
Eventueel gevonden M-proteïnen worden nader
getypeerd via immuunfixatie en gekwantificeerd.
Het detecteren van monoklonale vrije lichte ketens in
aanwezigheid van een M-proteïne in het bloed geeft
een sterke aanwijzing dat het niet om een MGUS gaat.
3. Myeloomrisicoscore
Hoewel de in de literatuur beschreven diagnostische
systemen voor monoklonale gammopathie beenmerg- en
skeletonderzoek verplicht stellen, blijkt dat vaak deze
aanvullende onderzoeken niet worden verricht bij
patiënten met deze bevinding. Omdat dergelijke onderzoeken nogal belastend zijn en de nodige kosten met zich
meebrengen, is getracht om met laboratoriumresultaten
een scoresysteem te creëren waarmee de clinicus kan
inschatten of het verantwoord is om deze onderzoeken
achterwege te laten (tabel 4). Aan de hand van de
concentratie en het type M-proteïne werd voor de
risicoscore een sensitiviteit van 91 % en een specificiteit
van 89 % bereikt. Bij een puntentotaal van 2 of meer
bestaat er een aanzienlijke kans dat de patiënt een
multipel myeloom heeft en is bijkomend beenmerg- en
skeletonderzoek aanbevolen.
3
Tabel 4
Myeloomrisicoscore
VOLGEN VAN M-PROTEINE
Concentratie M-proteïne
Immunoglobuline
< 1 g/dL
(0 punten)
> 1 g/dL
(1 punt)
IgG of IgA (1 punt)
1
2
IgD of lichte ketens
(2 punten)
2
3
Bij een score van ≥ 2 wordt geadviseerd om beenmerg- en
skeletonderzoek te verrichten.
Opmerking:
– Zoals de naam het aangeeft, is de myeloomrisicoscore
gemaakt om het risico in te schatten op het bestaan
van een multipel myeloom; patiënten met een nonHodgkin-lymfoom kunnen hiermee niet worden opgespoord.
– De myeloomrisicoscore is en blijft een risicoberekening
en vervangt geenszins het beenmerg- en skeletonderzoek.
Na het instellen van een therapie wordt in verband met de
halfwaardetijd van M-proteïnen geadviseerd een periode
van tenminste 6 weken aan te houden vooraleer een
nieuwe aanvraag te doen. Een verschil in concentratie
van > 25% (minimum 500 mg/dL) wordt door clinici
meestal als significant beschouwd.
Het is van belang te bedenken dat een belangrijk deel van
de vrije lichte ketens na uitscheiding door de glomerulus
direct in de tubulus wordt geresorbeerd. Alleen het
surplus komt in de urine terecht. Bij behandeling is het dus
te verwachten dat de lichte keten uitscheiding in de urine
veel sneller daalt dan de hoeveelheid M-proteïne in serum.
Figuur 2
Diagnostisch beleid bij een monoklonale gammopathie
Eiwitelektroforese
M-proteïne?
Figuur 1
Elektroforetisch eiwitspectrum
(A) Normaal spectrum
Nee
Ja
Bence-Jones proteïnurie ?
Ja
Typering
kwantificering
–
–
–
–
–
Nee
Stop
Hb, WBC + formule, bloedplaatjes
creatinine
calcium, albumine, LDH
Bence-Jones proteïnen
kwantificeren van overige Ig
Indien hypogammaglobulinemie, hypercalcemie, creatinine- of LDHstijging, Bence-Jones + en/of indien serum IgG, IgA, IgM > 1000 mg/dL
Alb
a1
a2
b
–
–
–
–
g
beenmergpunctie (cytologie)
botbiopsie (histologie)
cytogenetica (conventioneel, FISH)
skeletonderzoek (conventionele Rx, MRI)
(B) Monoklonale piek in gamma-regio
BESLUIT
M-proteïne
Alb
4
a1
a2
Diagnostische actualiteiten
b
g
laboratorium
Af en toe zal bij de eiwitelektroforese een M-proteïne
gevonden worden. Meestal gaat het om een toevalsbevinding. Er zijn echter ook een aantal redenen om een
gericht onderzoek te verrichten naar de aanwezigheid
van een monoklonale gammopathie.
Verschillende laboratoriumtesten in bloed en urine (zoals
immuunfixatie en kwantificering van de immunoglobulinen)
geven de clinicus de mogelijkheid om een belangrijke
monoklonale gammopathie te bevestigen of uit te sluiten
om vervolgens naargelang de bekomen resultaten het
verdere beleid te sturen.
Laboratorium LBS ©2005. Alsembergsesteenweg 196-202, 1190 Brussel.
Tel.: 02 349 67 11 • Fax: 02 346 11 51 • email: [email protected]