Transcript Presentatie NIPT - Stichting Prenatale Screening Zuidwest Nederland

Naar NIPT in Nederland
Refereeravond RGOC, 30 september 2014
Dr. Maarten Knapen
medisch directeur Stichting Prenatale Screening Zuidwest Nederland
gynaecoloog-perinatoloog ErasmusMC Rotterdam
Inhoud
• Historie.
• Testkarakteristieken.
• Toekomst scenario’s.
• Kosten
• Hulpmiddelen voor counseling.
Historie aneuploïdiescreening
• Invasieve diagnostiek (≥ 38 jaar)
– amniocentese
– vlokkentest
•
•
•
•
Invasieve diagnostiek (≥ 36 jaar)
Triple test (alle zwangeren)
Combinatietest (alle zwangeren)
Combinatietest (alle zwangeren)
: jaren ’70 - 1985
: jaren ’70
: jaren ‘80
: 1985
Allen WBO
vergunningplichting
: 2007 (downsyndroom)
: 2010 (edwards en patausyndroom).
Detectie downsyndroom in
Nederland
Detectiepercentage
FPR
leeftijdsscreening (36+)
48 %
14 %
Tripletest
74 %
9%
Combinatietest (NL)
85 - 90 %
5%
[Combinatietest met markers
90 %
2.5 %]
Detectiekans bij
combinatietest beter bij
hogere leeftijd
(> 90 - 95%).
Deelname aan combinatietest
Helft van in Nederland
verrichte puncties o.b.v.
leeftijdsindicatie
De ideale ‘screeningstest’
De ideale ‘screeningstest’
Ongewenste
bijvangst?
De ideale ‘screeningstest’
Is een diagnostische test
• Positieve test geeft 100% zekerheid voor aanwezigheid van de te
detecteren afwijking.
• Een negatieve test geeft 100% zekerheid voor de afwezigheid van
de te detecteren afwijking.
• De test vindt geen andere afwijkingen (dus geen onverwachte
bevindingen c.q. bijvangst!).
De ideale ‘screeningstest’
De ideale ‘screeningstest’
Detectiekans
Wat betekent een
afwijkende uitslag
voor de individuele
patiënt?
Testeigenschappen
ziekte aanwezig
Ziekte niet aanwezig
test
positief
A (Echt positieven, terecht alarm)
B (Fout positieven, vals alarm)
test
negatief
C (Fout negatieven, gemiste
patiënten)
D (Echt negatieven, terecht
verworpen)
ziekte aanwezig
Ziekte niet aanwezig
Totaal
test
positief
A (Echt-positieven, TP)
B (Fout-positieven, FP)
TP+FP PVW = TP/(TP+FP)
test
negatief
C (Fout-negatieven, FN)
D (Echt-negatieven, TN)
TN+FN NVW = TN/(TN+FN)
totaal
TP+FN
FP+TN
formule
Sens = TP/(TP+FN)
Spec = TN/(FP+TN)
Sensitiviteit
=
Gevoeligheid test
Formule
ziekte aanwezig
Ziekte niet aanwezig
Totaal
test
positief
A (Echt-positieven, TP)
B (Fout-positieven, FP)
TP+FP PVW = TP/(TP+FP)
test
negatief
C (Fout-negatieven, FN)
D (Echt-negatieven, TN)
TN+FN NVW = TN/(TN+FN)
totaal
TP+FN
FP+TN
formule
Sens = TP/(TP+FN)
Spec = TN/(FP+TN)
Sensitiviteit
=
gevoeligheid
Specificiteit
=
onderscheidend
vermogen test
Formule
Testeigenschappen
op populatieniveau
Positief
voorspellende
waarde
ziekte aanwezig
Ziekte niet aanwezig
Totaal
test
positief
A (Echt-positieven, TP)
B (Fout-positieven, FP)
TP+FP PVW = TP/(TP+FP)
test
negatief
C (Fout-negatieven, FN)
D (Echt-negatieven, TN)
TN+FN NVW = TN/(TN+FN)
totaal
TP+FN
FP+TN
formule
Sens = TP/(TP+FN)
Spec = TN/(FP+TN)
Formule
Betekenis testuitslag
voor individuele
zwangere
Positief
voorspellende
waarde
ziekte aanwezig
Ziekte niet aanwezig
Totaal
test
positief
A (Echt-positieven, TP)
B (Fout-positieven, FP)
TP+FP PVW = TP/(TP+FP)
test
negatief
C (Fout-negatieven, FN)
D (Echt-negatieven, TN)
TN+FN NVW = TN/(TN+FN)
totaal
TP+FN
FP+TN
formule
Sens = TP/(TP+FN)
Spec = TN/(FP+TN)
Formule
Negatief
voorspellende
waarde
Combinatietest (m.n. bij
‘oudere zwangeren’)
voorspelt beter dan de
‘leeftijdsindicatie’
PPV van combinatietest
‘als geheel’ rond de 7%,
echter beter bij ‘oudere
zwangeren’.
Echo afwijking na SEO
heeft best voorspellend
vermogen!
(Bij)vangst combinatietest
Screen positief voor downsyndroom
(enkel algoritme voor downsyndroom toegepast)
Bijvangst genetische afwijkingen bij
verdikte NT
afwijkend karyogram na invasieve
diagnostiek :
•
•
•
•
•
•
•
Downsyndroom (48%).
Edwardssyndroom (14%).
Patausyndroom (2%).
Turnersyndroom (8%).
Triploïdie (2%).
Klinefeltersyndroom (1%).
Andere afwijkingen (25%).
• Genetische syndromen.
• Structurele afwijkingen.
• Array afwijkingen.
Wat brengt de
toekomst?
NIPT
Non Invasieve Prenatale Test
• Een fractie van totale cfDNA in maternaal bloed is afkomstig van
apoptotische trofoblastcellen.
• Gemiddeld 6 – 7 % cfDNA van placentaire oorsprong.
NIPT test
‘placentair’ DNA
Stappen
5.
Isoleren cel vrije DNA.
Meten van foetale fractie.
Sequencing (Massive Parallel Sequencing).
Data analyse (bioinformatica).
Kansschatting (algoritme met correctiefactoren).
6.
Verificatie (mensenwerk (!), evt. heranalyse).
7.
Rapportage uitslag.
1.
2.
3.
4.
NIPT
Non Invasieve Prenatale Test
• Geen foetaal DNA, maar placentair DNA.
• mogelijkheid placentair mozaïcisme en/of method failure
Per definitie niet een 100% sensitieve en niet een 100% specifieke
test.
NIPT test ‘placentair’ DNA
downsyndroom
Detectiepercentage (sensitiviteit)
FPR
leeftijdsscreening (36+)
48 %
14 %
Tripletest
74 %
9%
Combinatietest
85 - 90 %
5%
NIPT
99 %
0.08 %
Populatie met a priori
hoog risico !!
NIPT meta-analyse
Detectiepercentage (sensitiviteit)
FPR
downsyndroom
99 %
0.08 %
edwardssyndroom
96,8 %
0.15 %
patausyndroom
92.1 %
0.20 %
Website Sequenom
Commerciële testen
Geen gegevens verstrekt door
industrie m.b.t. positief of negatief
voorspellend vermogen van NIPT.
Ofwel: wat voorspelt een NIPT
uitslag voor de individuele
zwangere?
Kans dat de
afwijking er
echt is als de
test positief is.
Formule
ziekte aanwezig
Ziekte niet aanwezig
Totaal
test
positief
A (Echt-positieven, TP)
B (Fout-positieven, FP)
TP+FP PVW = TP/(TP+FP)
test
negatief
C (Fout-negatieven, FN)
D (Echt-negatieven, TN)
TN+FN NVW = TN/(TN+FN)
totaal
TP+FN
FP+TN
formule
Sens = TP/(TP+FN)
Spec = TN/(FP+TN)
Kans dat de
afwijking er niet
is, als de test
negatief is
Testeigenschappen
Zowel positief als negatief voorspellende waarde is
afhankelijk van de prevalentie van de afwijking.
Stel: prevalentie van de afwijking is laag?
Wat is het effect op de positief en negatief voorspellende
waarde?
(bij gelijkblijvende sensitiviteit en specificiteit?)
Stel: prevalentie laag
ziekte aanwezig
Ziekte niet
aanwezig
Totaal
test
positief
A (Echt-positieven, TP)
B (Fout-positieven, FP)
TP+FP PVW = TP/(TP+FP)
test
negatief
C (Fout-negatieven, FN)
D (Echt-negatieven, TN)
TN+FN NVW = TN/(TN+FN)
totaal
TP+FN
FP+TN
formule
Sens = TP/(TP+FN)
Spec = TN/(FP+TN)
Formule
NVW bij lage prevalentie
NVW = TN/(TN+FN)
TN stijgt in verhouding tot FN, dus NVW stijgt bij lagere
prevalentie afwijking in de populatie.
Stel: prevalentie laag
ziekte aanwezig
Ziekte niet
aanwezig
Totaal
test
positief
A (Echt-positieven, TP)
B (Fout-positieven, FP)
TP+FP PVW = TP/(TP+FP)
test
negatief
C (Fout-negatieven, FN)
D (Echt-negatieven, TN)
TN+FN NVW = TN/(TN+FN)
totaal
TP+FN
FP+TN
formule
Sens = TP/(TP+FN)
Spec = TN/(FP+TN)
Formule
PVW bij lage prevalentie
PVW = TP/(TP+FP)
FP stijgt in verhouding tot TP, dus PVW DAALT bij lagere
prevalentie afwijking in de populatie.
PVW
Negatief voorspellende waarde
NIPT < 1:1000
PVW
Negatief voorspellende waarde
NIPT
> 99,9 %
Hoog
risicopopulatie
Vergelijken met……
Leeftijdsscreening
combinatietest
NVW
Negatief voorspellende
waarde NIPT
< 1:1000 (is namelijk > 99,9 %)
Let wel: negatief voorspellende
waarde van de NIPT wellicht
vergelijkbaar met meeste uitslagen
combinatietest.
namelijk
Als kans < 1:1000 ( ≥ 99,9 %!!)
Laag risico populatie (29 jaar)
1 % method failure
TRIDENT
Tweetraps screening (contingent): NIPT na verhoogde kans bij
combinatietest (≥ 1:200).
Wat is het te verwachten effect?
Uitgangspunt: 200/100.000 zwangeren
dragen foetus met downsyndroom
(prevalentie 1:500).
Vergelijkbare detectie
downsyndroom
Decimering aantal invasieve
ingrepen.
Veel gunstigere
miskraam/detectie verhouding
bij NIPT als tussenstap
Mogelijke
toekomstscenario’s
‘beyond TRIDENT?’
1.
Volledige vervanging combinatietest door NIPT.
2.
Tweetraps screening (contingent): NIPT na verhoogde kans
bij combinatietest (met liberaler afkappunt).
NIPT stand alone detecteert de
meeste trisomie 21 foetus
Meer invasieve ingrepen bij NIPT als
stand alone test en bij liberaler
afkappunt combinatietest.
NIPT standalone iets betere detectie ten
koste van in verhouding meer invasieve
ingrepen en meer miskramen t.o.v. CT
1:500 als inclusiecriterium
Kosten per gevonden
downsyndroom?
NIPT 7 tot 8 maal duurder dan
de combinatietest per detectie
foetus met downsyndroom
1.5 miljoen US dollar
Lifetime cost
downsyndroom
0,9 miljoen US dollar
0.2 miljoen US dollar
Kosten extra detectie
Vervanging combinatietest door NIPT:
5 – 7 miljoen US dollar per éxtra
gedetecteerd kind met downsyndroom
NB: 9.5 miljoen
US dollar per
voorkómen iatrogene
miskraam!
Toekomst?
Hulpmiddelen voor counseling
Beschikbare middelen:
• Gespreksleidraad over NIPT voor counselors
• Algemene checklist voor counselors
• Nieuwe folder voor zwangere: Informatie over de
screening op downsyndroom (uitgave 1 april 2014).
• Digitale Individuele Nascholing
• Kijk op www.rivm.nl/downscreening
Hulpmiddelen voor counseling
Beschikbare communicatiemiddelen van de onderzoeksgroep:
• www.meerovernipt.nl (voor zwangeren)
• www.niptconsortium (voor professionals)
• Foldermateriaal
Meer informatie?
Voor zwangeren:
• folder ‘Informatie screening op downsyndroom’ of
www.meerovernipt.nl
Voor counselors:
• www.prenatale-screening.nl actuele NIPT informatie op
website SPSZN (FAQ; presentaties; wet- en regelgeving,
logistiek).
• www.niptconsortium.nl of de informatie voor professionals
op rivm.nl/downscreening.