Transcript Pharmakologie der HAART im zentralen Nervensystem PD Dr. med. Nils von Hentig HIVCENTER, Medizinische Klinik II Klinikum der Johann Wolfgang GoetheUniversität Frankfurt am Main www.hivandmore.de.

Pharmakologie der HAART
im zentralen Nervensystem
PD Dr. med. Nils von Hentig
HIVCENTER, Medizinische Klinik II
Klinikum der Johann Wolfgang GoetheUniversität Frankfurt am Main
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HIV Neuroinvasion
González-Scarano & Martin-Garcia. Nature Rev. Immunol. (2005)
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Epidemiologie der HAND*
Hohe Prävalenz im Jahr 2008
Anteil betroffener Patienten
*HAND = HIV associated neurocognitive disorder
50%
45%
40%
30%
21%
16%
20%
13%
4%
10%
< 1%
0%
Normal
Mild
MildModerat
Moderat
CNS HIV AntiRetroviral Therapy Effects Research Project, Years 2003-2007
ModeratSchwer
Schwer
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Epidemiologie des HAND
56%
60%
47%
50%
37%
40%
33%
31%
30%
20%
12%
10%
5%
A
C
TG
51
99
A
C
A
PN
a
U
ga
nd
nd
K
am
pa
la
ai
la
Th
B
an
gk
ok
A
nh
di
a
In
ne
Pu
ai
In
d
C
he
nn
ui
C
hi
na
0%
ia
Anteil betroffener Patienten
Hohe Prävalenz in Entwicklungsländern
Yepthomi, J International Neuropsychological Society, 2006; Unpublished Data, NARI-UCSD Collaboration, 2006;
Unpublished Data, China CDC-UCSD Collaboration, 2007; Wong et al, Neurology, 2007; Wright et al,
XVI International AIDS Conference, 2006; Valcour et al, 15th CROI, 2008; Robertson et al, 15th CROI, 2008 www.hivandmore.de
Das Problem vor der HAART-Ära…
• Vor der HAART-Ära entwickelten ∼20 – 30% aller HIV-1
infizierten Patienten eine Vielzahl kognitiver und motorischer
Symptome, mit dokumentierter moderater bis schwerer
Beeinträchtigung in zwei oder mehr kognitiven Bereichen mit
deutlicher Verminderung alltäglicher Leistungen, inklusive
beeinträchtigtem Kurzzeit-Gedächtnis, reduzierter Konzentration
und motorischer Bein-Schwäche, benannt als HIV-assoziierte
Demenz (HAD oder AIDS Demenz-Komplex)
• Oftmals einhergehend mit Verhaltensauffälligkeiten, wie z.B.
Persönlichkeitsveränderungen, Apathie und sozialem Rückzug
kann HAD in ausgeprägten Formen zu nahezu vegetativem und
willenlosem Verhalten führen.
González-Scarano & Martin-Garcia. Nature Rev. Immunol. (2005)
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Konsequenzen von HAND
Kürzeres Überleben bei HIV-Infektion
Überlebensrate
1.0
MCMI = minor congnitive motor disorder
NPI = neuropsych. Impaired
0.8
0.6
MCMD
(n=49)
Normal
(n=256)
NPI
(n=109)
0.4
0.2
0.0
0
(n=414)
2
(n=274)
4
(n=66)
6
(n=17)
8
Jahre seit Baseline der Evaluation
Ellis RJ et al, Arch Neurol, 1997
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Das Problem in der HAART-Ära…
• Mit HAART entstanden subtilere Formen der ZNS-Dysfunktion: Mild
neurocognitive disorder (MND) oder minor cognitive motor
disorder (MCMD) traten in den Vordergrund oder wurden erst
wahrgenommen, weil HAD selbst kaum noch vorkommt.
• Gedächtnisverlust bzw. Verlust rechenbetonter Fähigkeiten und
anderer höherer kortikaler Funktionen sind heute weniger stark
ausgeprägt.
• ∼10% aller HIV-infizierten Erwachsenen haben HAD, wobei MCMD
noch wesentlich häufiger vorkommen kann (bis zu 30%)
• Eine potentielle Erklärung für die Ausprägung von MCMD ist, daß die virale
low-level Replikation zu langsam progredienter Neurodegeneration führt.
• Diese Entwicklung passt zur wesentlich längeren Lebenserwartung mit HIV
unter HAART sowie der möglicherweise schlechteren ZNS-Penetration
moderner HAART-Regime
González-Scarano & Martin-Garcia. Nature Rev. Immunol. (2005)
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Welche Patienten benötigen eine
Neuro-effektive HAART?
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CD4-Zellzahlen beeinflussen das Verhältnis
zwischen Viruslast im Blut bzw. Im ZNS
• Among 1,201 cross-sectional
pairs, viral loads
in CSF and blood were strongly
correlated
– r = 0.70, p < 0.001
• Among 355 cross-sectional
visits not taking ART
– r = 0.60, p < 0.001
• Interaction between blood
viral loads and CD4 counts
( 0.35, p = 0.001)
nach S. LeTendre 2008
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Antiretrovirale Neuroeffektivität
Konzeptionelles Modell nach S. LeTendre
HIV Proteine
Pro-inflammatorische
Zytokine
Oxidativer Stress
Exzitotoxine
Antiretrovirals
Reduzierte
Neurotoxine
Reduzierte HIVReplikation im
ZNS
Verbesserte
Kognition
Antioxidantien
Wachstumsfaktoren
Adäquate
Neurale Vorläuferzellen Neuroprotektion
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Die Blut-Hirn-Schranke
• Das ZNS ist vom Rest des Organismus durch die Blut-Hirn-Schranke
getrennt (BHS)
• Die BHS ist eine selektiv durchlässige, zusammenhängende
Zellschicht, welche aus mikrovaskulären endothelialen Zellen besteht,
welche untereinander durch sog. tight junctions verbunden sind
• In dieser Zellschicht finden sich eine Anzahl transmembranärer
Transproter, welche bei Influx und Efflux von Substanzen eine wichtige
Rolle spielen, z.B. ABCB1 (P-gp) und SLC (OATP)
• In dem die Kapillaren umgebenden Gewebe finden sich Astrozyten und
perivaskuläre Makrophagen
• Eine andere Barriere ist die Blut-Liquor-Schranke, welche sich an den
Plexus choroidei befindet
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Die Blut-Hirn-Schranke
ABC
P-gp
SLC
OATP1A2
ABC
BCRP
González-Scarano & Martin-Garcia. Nature Rev. Immunol. (2005)
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Die Substanzcharakteristik
beeinflusst Verteilung/Wirksamkeit im ZNS
•
•
•
•
•
Proteinbindung:
Molekülgewicht:
Lipophilität:
Ionisation/Ladung:
Transmembranäre Transporter:
• Großes therapeutisches Fenster:
•
•
•
•
•
NNRTIs > PIs > NRTIs
Pis > NNRTIs > NRTIs
NNRTIs > PIs > NRTIs
Tenofovir
PIs, IIs: P-glycoprotein
NRTIs: Organic anion transporters
• LPV/r > DRV/r > IDV/r >FPV/r
„Eine hohe Plasmaeiweißbindung, hohes Molekülgewicht, niedrige Lipophilität,
starke Ionisation/Ladung, Affinität zu Transmembranären Effluxpumpen wie
P-Glykoprotein vermindern die ZNS-Gängigkeit; Ein großes therapeutisches
Fenster (z.B. Lopinavir/Ritonavir) erhöht die Wirksamkeit im ZNS, auch bei
verhältnismäßig schlechter ZNS-Gängigkeit“
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[Abacavir] (ng/mL)
Abacavir-Pharmakokinetik im Liquor
IC50 = 70 ng/mL
Time After Dose (Hours)
Extent of CSF penetration was 36% of plasma concentrations
Capparelli et al, Antimicrob Agents Chemother 2005, 49: 2504-6
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Tenofovir-Pharmakokinetik im ZNS
IC50 = 201 ng/mL
Extent of CSF penetration was 5% of plasma concentrations
Best et al, 15th CROI 2008, Abstract 131
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Atazanavir Plasma/CSF Exposure
Atazanavir-Pharmakokinetik
im ZNS
Plasma ATV a
n=18
1000
[Atazanavir] (ng/mL)
Atazanavir Concentration (ng/mL)
7000
Plasma ATV/R
n=131
100
CSF ATV alon
n=11
IC50 = 11 ng/mL
CSF ATV/RTV
10
n=68
1
0
4
8
12
16
20
24
Time After Dose (hours)
Extent of CSF penetration was 1% of plasma concentrations
Best et al, 13th CROI 2006, Abstract 576
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Lopinavir/r-Pharmakokinetik
im ZNS
Lopinavir Plasma/CSF Exposure
[Lopinavir] (ng/mL)
Lopinavir Concentration (ng/mL)
30000
10000
1000
100
10
IC50
= 2ng/mL
50 =
IC
2 ng/mL
1
0
4
8
12
16
20
24
Time After Dose (hours)
Plasma (n=842)
CSF (n=48)
Extent of CSF penetration was 0.27% of plasma concentrations, but exceeds IC50
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Lopinavir/r-Pharmakokinetik im ZNS
Exposure
Plasma/CSF
Lopinavir
Lopinavir/r
Alone
Reduces
HIV RNA
in CSF IC50
Lopinavir
Levels
in CSF
Commonly
Exceed
[Lopinavir] (ng/mL)
Lopinavir Concentration (ng/mL)
30000
10000
1000
100
10
IC50 = 2 ng/mL
1
0
4
8
12
16
20
24
Time After Dose (hours)
Plasma (n=842)
Letendre SL et al. Clin Infect Dis 2007, Oct; 45(11)
CSF (n=48)
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Efavirenz-Pharmakokinetik im ZNS
IC50 = 0.51 ng/mL
Levels of EFV in CSF Were ~0.5% of Blood
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Pharmakodynamik im ZNS
Reduktion der HIV-RNA PCR
Zu Woche 12 (log10 kop/mL)
Reduktion der HI-Viruslast im ZNS
4
Plasma
Liquor
3
2
1
0
P > 0.10
-1
0
1
2
3
0
1
Anzahl der ZNS-gängigen Substanzen
Letendre SL et al. Ann Neurol 2004 Sept, 56 (3): 416-23
P = 0.04
2
3
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Antiretrovirale Neuro-Effektivität
Studien der Effektivität der HAART im ZNS
Autor
Jahr
Design
N
Antinori
Letendre
2005
2004
FS
P
63
31
Eggers
2003
P
Marra
2003
Solas
Effekt
Low er VL
Penetration Param eter
Low er VL
No. of detectable
No. of penetrators
40
Similar VL
Multiple
P
25
Similar VL
ZDV, IDV
2003
FS
41
Similar VL
IDV
Antinori (a)
2002
FS
75
Low er VL
IDV
Antinori (b)
2002
P
29
Low er VL
≥ 3 Penetrators
DeLuca (a)
2002
FS
134
Similar VL
No. of penetrators
DeLuca (b)
2002
P
50
Low er VL
No. of penetrators
Lafeuillade
2002
FS
41
Similar VL
IDV vs. LPV-r or NFV
Robertson
2002
FS
98
Similar VL
No. of penetrators
Letendre
2001
FS
Gisolf
2000
P
27
Low er VL
SQV-r+d4T vs. SQV-r
Murphy
2000
P
27
Low er VL
APV-ZDV-3TC vs. APV
1239 Low er VL
NNRTI- vs. PI-based
FS = Fallserie; P = Prospektive Studie; Effekt: Viruslast im Liquor
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CNS Penetration-Effectiveness Score (CPS)
Welche Faktoren gehen in den Score ein?
Gute Evidenz
Substanz
Charakteristik
Bessere Evidenz
Beste Evidenz
Pharmakokinetik
Pharmakodynamik
Übereinstimmend Konzentrationen
…
> Wildtyp IC50
Effektivität in
klin. Studien
NeuroEffektivität
substanzielle
Penetration
sicher
unabhängig
hoch
marginale
Penetration
unsicher
nicht klar
unabhängig
Intermediär
schlechte
Penetration
selten
ineffektiv
niedrig
Modifiziert nach Letendre et al, 13th CROI, 2006, Abstract 74
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CNS Penetration-Effectiveness Score (CPS)
NRTIs
NNRTIs
PIs
FusionsInhibitoren
1
Abacavir
Zidovudine
Delavirdine
Nevirapine
Indinavir
Indinavir-r
Lopinavir-r
0,5
Emtricitabine
Lamivudine
Stavudine
Efavirenz
0
Didanosine
Tenofovir
Zalcitabine
Amprenavir-r
Atazanavir
Atazanavir-r
Amprenavir
Nelfinavir
Ritonavir
Saquinavir
Saquinavir-r
Tipranavir-r
Enfuvirtide
Letendre S. Invited Lecture: Distribution and effectiveness of antiretrovirals in the central nervous system.
Oral presentation. 9th HIV Pharmacology Workshop. 7.-9. Apr 2008. New Orleans, USA.
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Antiretrovirale Neuro-Effektivität
CNS Penetration-Effectiveness (CPE) Rank
•
Höhere CPE korrelliert mit
niedrigerer HI-Viruslast im
ZNS (r = -0.12, p = 0.008)
•
Nach der Korrektur für die
Plasma-Viruslast war jede
Einheit der Verminderung
des CPE assoziiert mit einer
2,43-fachen Steigerung der
OR für eine nachweisbare
HI-Viruslast im ZNS
Daten von 10/2003 – 01/2006
Letendre S, et al. Arch Neurol 2008;65:65-70
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Höhere CPS waren assoziiert mit
•
•
•
•
•
Neuropsychologischer Verbesserung nach 12 bzw. 24 Wochen ART
(Letendre SL et al, CROI 2008, Abstract #68)
Verbesserter neuropsychologischer Performance nach einer mittleren
HAART von 1,5 Jahren (Tozzi et al, CROI 2008, Abstract #391
Niedrigerer Prävalenz pathologischer HIV-assoziierter Befunde in ZNSGewebeproben von 392 Autopsien (Everall et al. CROI 2008, Abstract
#67)
Besserem Überleben in Patienten mit PML (Gasnault et al. CROI 2008,
Abstract ‚386)
Niedrigerer Liquor-Viruslast und verbesserter kognitiver Funktion in der
ACTG 736-Studie (Marra C. et al, CROI 2009, Poster #361)
Niedrige CPS korrellieren mit
•
einer Verschlechterung der kognitiven Funktionen und messbarer
Viruslast im Liquor (Letendre et al. CROI 2009, Poster 484b
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Charakteristiken neuer Substanzen
Unbound MW Cmin IC50 Est.* LogP P-gp
NNRTIs
Etravirine
0,1%
Rilpivirine
1%
Protease Inhibitors
Darunavir
5%
Integrase Inhibitors
Raltegravir
17%
Elvitegravir
CCR5 Antagonists
Maraviroc
24%
Vicriviroc
16%
435
366
393
200
0,6
0,4
0,7 > 5 Yes
4,9 High No
548 3.539 5,0
35,4 1,62 Yes
444
448
107
-
7,0
-
2,6 0,49 Yes
Yes
514
650
117
199
0,3 100,3
Yes
0,3 106,1 0,04 No
Unbound = freier Anteil im Plasma; MW = Molekülgewicht (Dalton); Cmin = minimale
Plasmakonzentration im Dosisintervall; IC50 = 50% Hemmkonzentration; Est. = (Cmin*Unbound)/IC50;
P-gp = P-Glykoprotein-Substrat; * s. Kommentar
LeTendre SL, 10 Oct 2008, British HIV Association Meeting, London, UK
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Erhöhter Bedarf für N-e HAART
Welche Patienten benötigen eine
Neuro-effektive HAART?
•
•
•
•
•
•
•
niedriger CD4-Zell Nadir
hohe HI-Viruslast im Blut
erhöhtes Risiko für HAND
vorherige ZNS-Ereignisse
hohe HI-Viruslast im Liquor
Alter (?)
weitere Faktoren (?)
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Therapien mit einem CPR ≥ 2.0
• Für naive Patienten, z.B.:
LPV/r + KVX (PR = 2.5); NVP + KVX (PR = 2.5);
LPV/r + COV (PR = 2.5); EFV + KVX (PR = 2.0);
ATV/RTV oder FPV/RTV + COV (PR = 2.0)
• Für vorbehandelte Patienten:
Entsprechend Resistenz aus Darunavir/r, LPV/r,
FPV/r, ATV/r, EFV, MVC, Abacavir, Retrovir, Epivir
selektieren
• Neue Substanzen? Vielfach vorbehandelte Patienten?
HIV-Subtypen? Virale Resistenz im ZNS ?
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Zusammenfassung
•
HAND hat nach wie vor eine hohe Prävalenz in vielen Ländern
– HAND reduziert ART Adhärenz und Überlebenszeit
•
Die Penetration der ARVs ins ZNS variiert substanziell zwischen Substanzen
und Individuen
•
Die Gründe sind unterschiedliche Arzneimittelcharakteristiken, Wirksamkeit im
ZNS und genetische Prädisposition für z.B. P-Glykoprotein-Expression and der
Blut-Hirn-Schranke
•
Eine ART mit einer höheren ZNS-Gängigkeit
– reduziert die HI-Viruslast im ZNS
– verbessert oder verhindert HAND
– kann helfen, andere ZNS-Komplikationen zu vermeiden
•
Die Optimierung der ZNS-Gängigkeit einer Therapie sollte in Zukunft in die HIVBehandlung als Faktor einer erfolgreichen Therapie mit einbezogen werden
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Danksagung und Financial Disclosure
• Ich möchte mich ganz herzlich bedanken bei allen Kolleginnen
und Kollegen, welche mir Folien für diesen Vortrag überlassen
haben bzw. deren Folien im Internet frei zugänglich gewesen
sind. Die Verwendung solcher Folien ist jeweils gekennzeichnet.
• Ich habe in den vergangenen Jahren Forschungsförderung
durch die Firma Abbott GmbH, sowie Reiseunterstützung durch
Abbott GmbH, Boehringer Ingelheim, BMS und Tibotec erhalten.
Desweiteren habe ich Vorträge und Fortbildungen auf Einladung
der Firmen Roche, BMS, Abbott, GSK, Gilead, Tibotec sowie
Boehringer Ingelheim gehalten.
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Fallbeispiel 1
•
•
•
•
•
60-jähriger männlicher Patient, Erstaufnahme nach
stationärem Aufenthalt
Progrediente Gangstörung mit Fallneigung nach hinten,
kleinschrittiges Gangbild, Meningismus, ASR bds. Positiv, rez.
Aphasie, zeitliche Desorientierung und psychomotorische
Verlangsamung, Konzentrationsstörungen
Liquordiagnostik: Zellzahl 2/3, Liquoreiweiß 41 mg/dL,
lymphomonozytäres
Zellbild
ohne
Aktivierungszeichen,
Quotientenschema unauffällig
EEG: Langsames EEG vom Alpha-Typ an der Grenze zur
leichten Allgemeinveränderung, Verlangsamung links temporal,
keine epileptischen potenziale
cCT: Kein Hinweis auf Infarkt, Blutung oder Tumor
Vorbestehende Depression
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Fallbeispiel 1
•
•
•
•
•
Erste Therapie in Klinik und Labor bei Aufnahme
Aufgrund einer Pansinusitis behandelt mit Rocephin 2g 1/d für 2
Tage i.v. anschließend Cefuroxim 500mg 2/d p.o. für 10 Tage.
Weitere Medikation: Mirtazapin 15mg 2/d
Anschließend veranlasster 1. HIV-Ak-Test positiv, HIV-RNA
PCR 766 x 10³ kop/mL, CD4 = 25/µL bei 5.21%
CMV IgG pos, IgM neg., HAV/HBV-Ak pos. Nach Impfung,
HCV-Ak neg., Lues-Serologie Elisa pos., TP-PA neg, VDRL-Mf
neg., Immunoblot pos., Toxoplasmose neg.
Werte außerhalb der Norm: Hb 12,6 g/dL; Hk 36,2%; Harnsäure
7,0 mg/dL; Gesamteiweiß 9,3 mg/dL; GGT 70 U/I.
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Fallbeispiel 1
•
•
•
•
Behandlungsbeginn 10/2009 mit
Darunavir 400mg
0–0–2
Ritonavir 100mg
0–0–1
Emtricitabine 200mg
0–0–1
Tenofovir-DF 245mg
0–0–1
• NRTI: Umstellung auf COV
1 – 0 – 1 nach 4 Wochen
Komedikation:
• Mirtazapin 15mg
• Cotrimoxazol forte 960mg
1–0–1
Mo/Mi/Fr
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Fallbeispiel 1
Ergebnis 12/2009
• Labor: CD4 = 468/µL, HIV-RNA PCR = 590 kop/mL
• Keine Gangstörungen mehr, neurokognitiv deutlich gebessert,
keine Aphasie, leichte Konzentrationsstörungen, voll orientierter
Patient, Rückkehr ins Arbeitsleben
Kommentar:
• Nach Feststellung eines HAND mit fehlendem Hinweis auf
infektiöses ZNS-Geschehen Beginn einer ART mit einem ZNSPenetrations-Score von 1.5, später Umstellung auf eine ART mit
einem Score von 2.5 (Behandlungsdauer insges. 10 Wochen)
• Hierunter deutliche Besserung aller neurologischen und
neurokognitiven Beschwerden
• Liquor-Diagnostik bei erneuter Verschlechterung des HAND
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Fallbeispiel 2
33-jährige Patientin, HIV-Erstdiagnose 04/2002
• Labor und Diagnosen bei Aufnahme:
• CD4 = 82/µL, HIV-RNA PCR = 187.000 kop/mL; Lues-Serologie
neg., Toxo- und CMV-Serologie pos.
• HIV-Infektion
CDC
C3;
Lymphknoten-Tuberkulose,
Soorösophagitis, Condyloma acc.
•
•
•
•
Therapiebeginn
Ababacavir 300mg
1–0–1
Epivir 150mg
1–0–1
Retrovir 300mg
1–0–1
Komedikation
Rifampicin 450mg, EMB 1000mg, INH 250mg, Pyrafat 1250mg,
Vit B6 100mg täglich, Streptomycin 0,75g 3x/w, Cotrim forte 960
mg 3x/w.
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Fallbeispiel 2
Anamnese
• Tuberkulose heilt im weiteren Verlauf folgenlos aus.
• 06/2006 CD4 – Abfall auf 125/µL, HIV-RNA PCR = 6640 kop/mL
• 06/2006 ART Therapiewechsel aufgrund Therapieversagen und
Resistenzen im NRTI-Bereich auf
•
•
•
•
•
Fosamprenavir 700mg
Saquinavir 500mg
Ritonavir 100 mg
Cotrim forte 960 mg
Loperamid
1–0–1
2–0–2
1–0–1
Mo/Mi/Fr
bei Bedarf
• Im Verlauf Anstieg der CD4 = 381/µL, HIV-RNA PCR bleibt
nach initialem Abfall niedrig replikativ bei 717 kop/mL (10/2007)
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Fallbeispiel 2
•
•
•
•
•
Verlaufsdiagnosen
01/2008 entwickelt Patientin HIV-Enzephalitis mit holocephalen
bitemporal und frontal betonten fluktuierenden Kopfschmerzen,
Schüttelfrost, Muskelschmerzen und Übelkeit mit Erbrechen.
In der neurologischen Untersuchung fand sich kein fokalneurologisches Defizit, das cCT zeigte einen unauffälligen
Befund. Im Liquor fand sich ein entzündliches Liquorsyndrom
mit 50 Zellen/µL. Weitere Diagnostik im Liquor: HSV-, CMV-,
VZV- und EBV neg., Kultur steril.
HIV-RNA PCR im Liquor 20.400 kop/mL bei 6640 kop/mL im
Plasma.
Sonstige Laborwerte außerhalb der Norm:
Hb 0 11,4 mg/dL; Hk =32,4 %, Ery 3,52 /pL, Leuko 4,01 /nL.
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Fallbeispiel 2
•
•
•
•
•
01/2008 Therapiewechsel
Intensivierung der ART
Fosamprenavir 700mg
Saquinavir 500mg
Ritonavir 100 mg
Retrovir 300 mg
Epivir 150 mg
1–0–1
2–0–2
1–0–1
1–0–1
1–0–1
Verlauf
• 03/2008: CD4 = 257/µL, HIV-RNA PCR 70 kop/mL
• 11/2009: CD4 = 345/µL, HIV-RNA PCR < 20 kop/mL
• Verschwinden der neurologischen Symptomatik 4 Wochen nach
Therapie-Intensivierung, seither keine weiteren neurokognitiven
Probleme.
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Fallbeispiel 2
•
•
•
•
Diskussion
Auftreten einer HIV-bedingten Enzephalitis mit hoher Viruslast
im Liquor (3x > Plasma) als Ausdruck einer kompartimentellen
Virusreplikation im ZNS unter Therapie mit unzureichend
Liquor-gängiger ART (ZNS-Penetrations-Score = 1).
Intensivierung der ART mit Liquor-gängigen Substanzen (ZNSPenetrations-Score = 2,5), analgetische und entiemetische
Therapie bei stationärer Aufnahme führte zu anhaltender
Besserung der neurologischen Symptomatik.
Nach einer Rehabilitation im Anschluss und ComplianceSchulung konnte die Patientin Ihren Alltag wieder aufnehmen.
Von einer Kontrollpunktion des Liquor im konnte bei negativer
HI-Viruslast im Plasma und Verschwinden der neurologischen
Symptomatik bis heute Abstand genommen werden.
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Fallbeispiel 3
• 60-jähriger, lange vorbehandelter Patient
• HIV-Erstdiagnose 03/1991, HAV-Ak pos., HBsAG neg., HCV-AK
neg., Toxo-, Lues-, CMV-Serologie negativ.
•
•
•
•
HAART - Anamnese
8 ART-Vortherapien bis 10/2005. Aus historischen gründen zu
Beginn der 1990er Jahre v.a. mit NRTI Mono- bzw. DualTherapien. 1996 Ergänzung der ART durch Indinavir für 5,5
Jahre. Patient entwickelt leichte Niereninsuffizienz und toxisch
bedingte Leberfibrose bis 2002.
07/2002 Therapiewechsel auf LPV/RTV + DDI + TDF
10/2002 Einschluss in die ESPRIT-Studie
Zunächst virologisch problemlose Behandlung bis 2005
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Fallbeispiel 3
Diagnosen im Jahr 2005
• Hypertensive Gastropathie, Niereninsuffizienz Grad 1, Toxische
Leberfibrose ohne Leberinsuffizienz, CHILD-PUGH Grad A, diskrete
COPD, PNP. CD4 = 151/µL, Resistenzen im NRTI/NNRTI-Bereich,
HIV-RNA PCR = 250 kop/mL
09/2005 Therapiewechsel
• Lopinavir 400mg
2–0–2
• Ritonavir 50mg
2–0–2
• Saquinavir 500mg
2–0–2
Komedikation
Proscar 5mg/d, Spasmolyt 20mg/d, Furosemid 40mg/d,
Spironolacton 12,5 mg/d, K+ Brause 1x/d, Cotrim forte 960 mg 3x/w
• Anschließend Abfall der Viruslast auf HIV-RNA PCR <40 kop/mL,
Anstieg der Helferzellen auf bis zu 220/µL.
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Fallbeispiel 3
12/2007 Patient hat V.a. einen Grand-Mal-Anfall
• Neurologisch und bildgebend (cMRT) kein Anhalt für Infektion,
Tumor oder Infarkt. 01/2008 Transaminasen, Harnstoff,
Kreatinin im Serum im Normbereich; keine Gerinnungsstörung,
CHE i.S. = 3.9 kU/l, NH3 = 266 µg/dL; LDH i.S. = 238 U/l.
Endogene Kreatinin-Clearance im Sammelurin 58 mL/min.
• V.a. auf eine HIV-assoziierte Enzephalopathie. 03/2008: HIVRNA PCR <40 kop/mL, CD4 = 220/µL, Komedikation idem,
zusätzlich Omeprazol 40mg/d.
Ergänzung der Therapie trotz vorbest. Resistenzen mit COV
• Deutliche Besserung der neurologischen Symptomatik. Keine
weiteren epileptischen Anfälle.
• 06/2009 Deeskalation der ART (Absetzen von SQV).
• 07/2009 HIV-RNA PCR < 20kop/mL, CD4 = 156/µL
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Fallbeispiel 3
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Diskussion
Trotz einer toxisch-bedingten Leberfibrose besteht der Verdacht
auf eine HIV-assoziierte Enzephalopathie, die sich zunächst
auch bei normalisierten NH3-Werten kaum bessert.
Auch bei negativer HIV-RNA PCR im Plasma kann die Viruslast
im Liquor nachweisbar sein. Eine HAE war bei einer
langjährigen Therapiegeschichte die letztlich verbleibende
Ausschluss-Diagnose.
Ein Therapiewechsel bzw. eine Ergänzung der Therapie durch
Liquor-gängige Substanzen (ZNS-Penetrations-Score = 2,5)
verbesserte die neurokognitive Situation des Patienten deutlich.
Nach wie vor ist jedoch die Rolle der resistenten Viren im Liquor
für die weitere Resistenzentwicklung unter Therapie unklar.
Deshalb
sollten
normalerweise
auch
Liquor-gängige
Medikamente unter diesem Gesichtspunkt ausgewählt werden.
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