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Virologische Korrelate des Therapieversagens
zu Woche 48 in der Phase-3-Studie
Maraviroc bei therapienaiven Patienten
Jayvant Heera1, Mike Saag2, Prudence Ive3, Jeannette Whitcomb4,
Marilyn Lewis5, Lynn McFadyen5, James Goodrich1, Howard Mayer1,
Elna van der Ryst5, and Mike Westby5
1Pfizer
Global Research and Development, New London, CT, USA
of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL, USA
3University of the Witwatersrand, Johannesburg, South Africa
4Monogram Biosciences Inc., South San Francisco, CA, USA
5Pfizer Global Research and Development, Sandwich, UK
2University
Heera J et al, 15. CROI 2008
40LB
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MERIT: Studiendesign
Efavirenz (EFV 600 mg QD) + Combivir (ZDV+3TC)*
Randomisierung
1:1
Screening
(6 Wochen)
Maraviroc (MVC 300 mg BID) + Combivir (ZDV+3TC)*
0
Woche 48
*Patienten mit Toxizität unter ZDV oder 3TC konnten auf ein alternatives
NRTI umgestellt werden
Woche 96
Primäre
Analyse
Einschlusskriterien:
• Alter ≥16 years of age
• HIV-1 RNA ≥2.000 Kopien/ml
• Therapienaiv
• No evidence of resistance to EFV, Zidovudine (ZDV), or Lamivudine (3TC)
• CCR5-tropes (R5) HIV
Stratifizierung nach
• HIV-1 RNA < and ≥100.000 Kopien/ml bei Screening
• Geographische Lokalisation: Nördliche und Südliche Hemisphäre
MVC 300 mg OD-Arm vorzeitig abgebrochen aufgrund fehlender Noninferiority zu
Efavirenz beim Ende der Phase IIB (205 Patienten in Woche16)
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Wirksamkeit zu Woche 48
Alle Patienten, die mindestens einmal Studienmedikation erhalten haben
HIV-1 RNA
<50 Kopien/ml (ITT)
100
69,3
Patienten (%)
70
65,3
60
50
40
30
20
0
n=
361
360
EFV + CBV MVC + CBV
*Differenz (adjustiert für Randomisierung-Strata)
† Non-inferiority Grenze = –10%
CBV = Combivir
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Mean change in from baseline in
CD4+ count (cells/mm3)
80
10
180
–4.2* (–10.9†)
90
Veränderung
CD4-Zahl (LOCF)
169 Zellen/mm3
160
140
142 Zellen/mm3
120
100
80
60
EFV + CBV
MVC + CBV
40
20
0
0
8
16
24
32
Zeit (Wochen)
40
48
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Zusammenfassung Studienabbrüche bis Woche 48
Alle Patienten, die mindestens einmal Studienmedikation erhalten haben
EFV + CBV
n=361
MVC + CBV
n=360
91 (25,2)
97 (26,9)
Nebenwirkungen, n (%)
49 (13,6)
15 (4,2)
Unwirksamkeit, n (%)
15 (4,2)
43 (11,9)
Andere Gründe, n (%)
9 (2,5)
14 (3,9)
Einwilligung zurückgezogen oder Lost to followup, n (%)
18 (5,0)
25 (6,9)
Grund für Abbruch
Alle, n (%)
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Patienten mit HIV-1 RNA <50 Kopien/ml zu Woche 48
nach Tropismus bei Baseline
Alle Patienten, die mindestens einmal Studienmedikation erhalten haben
 25 (3,5%) der Patienten hatten D/M-Virus zu Baseline
 In beiden Therapiegruppen erreichten weniger Patienten mit D/M-Virus als Patienten
mit R5-Virus zu Basseline eine Viruslast unter der Nachweisgrenze
100
R5
90
Patienten (%)
80
69.3
70
D/M
EFV + CBV
MVC + CBV
68.0
60
54.6
50
40
30
20
7.1
10
0
N=
339
331
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11
14
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Analyse der virologischen Versager
 Virologische Analyse der Patienten mit einem Abbruch wegen
unzureichender Wirksamkeit
• 43 Patienten unter MVC
• 15 Patienten unter EFV
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Tropismus-Shift und NRTI-Resistenz bei Therapieversagen
unter Maraviroc (n=43)
Tropismus
zu Baseline
R5
(32)
Fehlt
(1)
NR/NP
(2)
DM/X4
(8)
Tropismus
R5
bei Versagen (13)
BLQ
(9)
NR/NP
(5)
D/M or X4
(16)
(2)
(2)
(16)
NRTI res
(7)
27*
NR/NP = kein Ergebnis/Phänotyp nicht möglich
BLQ = HIV-1 RNA <500 Kopien/ml Tropismus-Teste wurden nicht durchgeführt oder zensiert
*Ausgeschlossen zwei Patienten ohne Resistenzdaten bei letzter Therapie, aber mit Resistenzdaten von früheren Visiten
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NRTI-Resistenzen selektiert bei Patienten
mit Therapieversagen
R5
N
22
MVC (300 mg BID)
n
M184V
22
10 (45%)
D/M or X4
19
19
19 (100%)
5 (26%)
Andere
Insgesamt
2
43
0
7 (16%)
R5
N
14
2
0
43
29 (67%)
EFV (600 mg QD)
n
EFVres
13
8
+M184V
3
+2NRTIres
0
Andere
Insgesamt
1
15
1
14
1
4 (29%)
1
1 (7%)
Tropismus bei
Versagen*
Tropismus bei
Versagen*
1
9 (64%)
2NRTIres
2 (9%)
* Letzter valider Tropismus-Test während Therapie
N = Patienten in Gruppe; n = Patienten mit validem Resistenztest; 2NRTIres = genotypische Resistenz gegen
3TC und ZDV (oder substitutiertes NRTI); EFVres = genotypische Resistenz gegen EFV; Andere = Tropismus
zu Baseline fehlt (n=1) oder kein valider Tropismustest während Versagen (n=2)
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Therapieversagen bei R5-Virus bei Baseline:
Ungenügende Adhärenz wichtiger Faktor
Tropismus
Baseline
R5
(32)
Tropismus
Versagen
R5
(11)
BLQ
(6)
NR/NP
(5)
D/M or X4
(10)
PK BLQ
(4*)
(5)
(2)
(1)
50%
NR/NP = kein Ergebnis/Phänotyp nicht möglich
BLQ = HIV-1 RNA <500 Kopien/ml Tropismus-Teste wurden nicht durchgeführt oder zensiert
PK BLQ = MVC Plasmakonzentration unter Limit für Quantifizierung korresponierend zum Rebound der Viruslast
*Einschließlich ein Patienten ohne BLQ PK, aber dokumentierter Pause zwischen den Visiten korrespondierend zum Rebound der Viruslast.
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Characteristika der Patienten, die unter MVC 300 mg BID mit
R5-Virus versagten
MVC
Resistenz* NRTI Resistenz**
Ja
M184V
Ethnie
Sex
Subtyp
Schwarz
M
AG
Argentinien
Weiß
M
BF
Polen
Weiß
M
B
M184V
USA
Weiß
M
B
M184V
Südafrika
Schwarz
M
C
M184V
Australien
Weiß
M
B
Ja
Puerto Rico
Weiß
M
B
(Anm. 1)
Südafrika
Schwarz
M
C
Ja
Südafrika***
Schwarz
M
C
Ja
Südafrika
Schwarz
F
C
Ja
Weiß
M
B
Andere
M
C
Land
Belgien
UK
Südafrika
Ja
PK BLQ
M184V, M41M/L
*Phänotyp; **Genotyp; *** Tropismus wurde berichtet als “BLQ” zum letzten Therapiezeitpunkt, aber ‘R5’ zu allen anderen
Zeitpunkten • PK BLQ = MVC-Spiegel während periodischen Zeitpunkten unterhalb der Grenze für Quantifizierung •
Note 1: dokumentierte Nicht-Adhärenz zwischen Visiten korrespondierend mit Rebound der Viruslast
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Mittlere Veränderung CD4-Zahl von Baseline (Zellen/mm3)
nach Tropismus zu Baseline und beim Versagen
EFV + CBV
MVC + CBV
Total
R5R5
Mittlere Verändeurng von Baseline
CD4-Zahl (Zellen/mm3)
140
120
R5NR non-R5Any
128
111
101
100
80
80
60
R5D/M
or X4
83
86
N=10
N=9
44
40
20
0
-20
-40
N=15 N=42
N=11
N=0
N=11
N=0
N=10
N=6
-18
NR = nicht beschrieben, nicht-phänotypisierbar, unter Limit für Quantifizierung oder fehlt
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Tropismus Zusammenfassung
 13 Patienten (3,8%) unter MVC hatten eine Verändung des Tropismus
von R5 zu D/M zwischen Screening und Baseline
• In dieser Subgruppe war das Ansprechen auf MVC signifikant vermindert
• Tropismus-Veränderungen waren um 50% seltener bei Patienten mit HIV Subtyp C
im Vergleich zu Subtyp B und anderen Subtypen
• Bei Patienten mit R5-Virus zu Baseline fand sich kein nennenswerter Unterschied
im Ansprechen zwischen den MCV- und EFV-Gruppen
• Eine retrospektive Analyse wird den Einfluss eines verbesserten Tropismustests
auf den Outcome von MERTI untersuchen
 10/32 (31,3%) der Patienten mit R5-Virus zu Baseline hatten unter MVC
(300 mg BID) mit einem CXCR4-Virus versagt
 Patienten mit Therapieversagen unter MVC hatten eine CD4-Zahl beim
Versagen unabhängig vom Tropismus beim Versagen
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Resistenz Zusammenfassung
 Bei Versagen unter MVC trat am häufigsten die Lamivudin-Resistenz
(M184V/I) auf
• 19/19 Patienten mit D/M- oder X4-Virus bei Versagen
• 10/22 Patienten mit R5-Virus bei Versagen
 EFV-assoziierte Resistenz-Mutationen war am häufigsten bei Patienten
mit Versagen unter Efavirenz
• 9/14 Patienten mit Resistenztest
 Resistenz gegen MVC war bei Patienten mit R5-Virus beim Versagen
selten
• 2/12 untersuchten Patienten
 Rebound der Viruslast bei Patienten mit Versagen unter MVC war
häufiger mit niedrigen MVC-Spiegeln zum Zeitpunkt des Versagens
assoziiert
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