Transcript Diasatz - HIV & More

Risikofaktoren für Atherosklerose bei HIV-Infektion und ihre
Beeinflussung durch HIV-Medikamente
PI, Efavirenz,
Thymidinanaloga
PI erhöht
Risiko
Niedriges HDL
Anstieg von LDL
Gesamtcholesterin
Bluthochdruck
Indinavir,
Thymidinanaloga,
d-drugs
Diabetes
Thymidinanaloga
Lipoatrophie
KHK
InsulinMedikamentenind.
resistenz Hypertriglyzeridämie
Einige PI
HIV
Intraabdominelle
Fettakkumulation
Verantwortliche
Medikamente/-klassen?
Thymidinanaloga,
Ritonavir, Lopinavir
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Multifaktorielle Genese der Atherosklerose bei HIV-Infektion
Rauchen
Bluthochdruck
Alter
Gewicht, Lipide
Geschlecht
Glukose
Atheromformation
und Wachstum
HIV
Plaqueinstabilität
und Ruptur
Hyperkoagulabilität
Inflammation
Lipide
Glukose
Abdominelle
Adiopositas
Behrens & Reiss Curr Opin Infekt Dis 2010
HIV Therapie
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D:A:D Studie: Prävalenz traditioneller kardialer
Risikofaktoren zum Zeitpunkt „Baseline”
Prozent der Kohort mit
Risikofaktor zu Baseline
100
80
60
51,5
40
33,8
22,2
20
11,4
1,4
3,5
8,5
2,5
0
Friis-Møller N et al., AIDS, 2003; 17:1179-1193.
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D:A:D Studie: Risikofaktoren für koronare Herzkrankheit in
einer HIV-Patienten Population
Besser
Schlechter
Alter pro 5 Jahre älter
Männlich
Bekannte KHK
Rauchen
Pos. Familienanamnese
Diabetes mellitus (Ja vs Nein)
RR: 2.29 (1.61-3.26)
Bluthochdruck (Ja vs Nein)
RR: 1.67 (1.21-2.30)
0.1
0.5
1
5
10
Relative Rate of MI (95% CI)
Multivariables “Poisson model” adjustiert für BMI, HIV Risiko, Kohorte,
Kalenderjahr, und ethnischer Zugehörigkeit.
Lundgren J, et al. CROI 2005. Abstract 62.
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Adjustiertes Relatives Risiko
D:A:D Studie: Risiko eines Myokardinfarkts entsprechend
der Therapie mit Proteaseinhibitoren
Proteaseinhibitoren
8.0
4.0
2.0
1.0
0.5
0
<1
1-2
2-3
3-4
4-5
5-6
>6
Exposition (Jahre)
Friis-Møller, et al. N Engl J Med. 2007;326:1723-1735.
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Beitrag von Lipidveränderungen zum Myokardinfarktrisiko
HDL-Cholesterin
(pro mmol/L)
0.60 (0.42-0.88); P = .008
Triglyzeride
(pro log2 mmol/L higher)
1.64 (0.98-2.74); P = .06
Gesamtcholesterin
(pro mmol/L)
1.15 (1.06-1.25); P = .001
HIV-Therapie Exposition
(pro zusätzlichem Jahr)
1.10 (1.01-1.19); P = .03
0.1
1
Relative Rate an Myokardinfarkten* (95% CI)
10
*Adjustiert für bekannte Risikofaktoren (Alter, Geschlecht, vorherige KHK oder positive
Familienanamnese, Rauchen)
El-Sadr W, et al. CROI 2005. Abstract 745.
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Metabolische Effekte von NRTI, NNRTI und Raltegravir
Lipide
Glukose
NRTI
 Cholesterin + Triglyzeride
mit d4T und ABC
 Insulinresistenz mit d4T
und AZT
EFV
 Cholesterin + HDL,  TG
Keinen
NVP*
 Cholesterin + HDL,  TG
Keinen
RAL
Keinen
Keinen ?
* Nevirapin hat einen geringeren negativen Einfluss auf das
Cholesterin als Efavirenz
GC: Gesamtcholesterin; TG: Triglyzeride
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Metabolische Effekte von Proteaseinhibitroen
Substanz(en)
Lipide
Insulinresistenz
  GC/TG
 Insulinresistenz
LPV/RTV
 GC/TG
 Insulinresistenz
IDV/RTV
 GC/TG
 Insulinresistenz
 LDL/TG,  HDL(?)
Keinen Einfluss
APV/RTV or FPV/RTV
 GC/TG
Keinen Einfluss
TPV/RTV
 GC/TG
?
SQV/RTV
Wenig Änderung
Keinen Einfluss
ATV
Wenig Änderung
Keinen Einfluss
ATV/RTV
Wenig Änderung
Keinen Einfluss
DRV/RTV
?
?
RTV* (volle Dosierung)
NFV
* Ritonavir ist prinzipiell mit mehr Störungen des Lipidmetabolismus assoziiert, als andere
Proteaseinhibitoren.
GC: Gesamtcholesterin; TG: Triglyzeride
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Rate (pro 1.000 Patientenjahre)
D:A:D Studie: Risiko eines Myokardinfarkts entsprechend des
kadivaskulären Risikoprofils und der Abacavirtherapie
35
30
25
20
15
10
5
0
Kein kürzlicher Abacavirgebrauch
Kürzlicher Abacavirgebrauch
Insgesamt
Ereignisse
325
192
Patientenjahre 126581 27728
Niedrig
Moderat
Hoch
Erwartetes 10-Jahre Myokardinfarktrisiko
60
42
57628 14754
79
33
100
68
13372 4300
6293
2095
Sabin CA et al. 15th CROI; Boston, MA; February 3-6, 2008. Abstract 957c.
Unbekannt
86
49
49288 10182
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D:A:D Studie: Kürzliche und/oder kumulative Exposition
mit antiretroviralen Medikamenten und Risiko eines
Myokardinfarkts
1.9
1.9
1.5
1.5
1.2
1.2
1.0
1.0
0.8
0.8
0.6
# PYFU:
# MI:
ZDV
ddI
138,109
523
74,407
331
ddC
29,676
148
d4T
95,320
40
3TC
152,009
554
ABC
53,300
221
TDF
0.6
RR der kumulativen
Exposition
Ja/Nein 95%CI
RR der kürzlichen*
Gabe Ja/Nein 95%CI
NRTI
39,157
139
*Aktuell oder innerhalb der letzten 6 Monate.
Nur Medikament mit mehr als 30.000 Patientenjahren Nachbeobachtung
(engl. patient years follow up, PYFU) wurde berücksichtigt.
Lundgren JD, et al. CROI 2009. Abstract 44LB.
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Übersicht der Studien zu Abacavir und Myokardinfarkten
Studie
Design
Event
Diagnose
Patienten
(n=)
MI
(n=)
Abacavireffekt?
D:A:D
[1]
Prospektiv
Beobachtungskohorte
Prospektiv
prädefiniert
33.347
580
Ja
FHDB
[2]
Fall-Kontrolle
Beobachtungskohorte
Prospektiv, MI
Retrospektiv validiert
289 Fälle
884 Kontrollen
289
Ja, im ersten
Jahr der
Exposition
SMART [3]
RCT, Beobachtungsanalyse
Prospektiv
prädefiniert
2.752
19
Ja
STEAL [4]
RTC
Prospektiv
357
3
Ja
QPHID [5]
Fall-Kontrolle
Beobachtungskohorte
ICD 9 Code akuter MI
Nicht validiert
142 Fälle
1.420 Kontrollen
142
Ja
RCT (n=54)
Retrospective
Data base search
14.174
11
Nein
Langzeitnachbeobachtung in 5
RCT
Retrospektiv
2 unabhängige Gutachter
3.205
27
Nein
Retrospektiv
Beobachtungskohorte
ICD 9 Code akuter MI
Nicht validiert
19.424
278
Nein
GSK
Analysis [6]
ALLRT
ACTG [7]
VACCR [8]
1. Sabin CA et al. Lancet. 2008;371:1417-1426. 2. Lang S et al. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Montreal, Canada. 2009; Paper #
43LB. 3. Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART) Study Group, El-Sadr WM, et al. N Engl J Med 2006;355:2283-96. 4. Cooper D et al. 16th
Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Montreal, Canada. 2009; Paper # 576. 5. Durand M et al. 5th IAS Conference on HIV Pathogenesis,
Treatment and Prevention, Cape Town, South Africa. 2009; Abstract # TUPEB175. 6. Brothers CH et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009;51:20-28. 7. Benson C
et al 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Montreal, Canada. 2009; Paper # 721. 8. Bedimo R et al. 5th IAS Conference on HIV
Pathogenesis, Treatment and Prevention, Cape Town, South Africa. 2009; Abstract # MOAB202.
Behrens & Reiss Curr Opin Infekt Dis 2010
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RR der kumulativen
Exposition
Ja/Nein 95%CI
D:A:D Studie: Kürzliche und/oder kumulative Exposition mit
antiretroviralen Medikamenten und Risiko eines
Myokardinfarkts
NNRTI
PI
1.2
1.13
1.1
1.0
0.9
# PYFU:
# MI:
IDV
68,469
298
NFV
56,529
197
LPV/RTV
37,136
150
SQV
44,657
221
NVP
61,855
228
EFV
58,946
221
Nur Medikament mit mehr als 30.000 Patientenjahren Nachbeobachtung
(engl. patient years follow up, PYFU) wurde berücksichtigt.
Lundgren JD, et al. CROI 2009. Abstract 44LB.
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ARTEN Studie: Nevirapin versus Atazanvir, jeweils in
Kombination mit Truvada
Veränderung gegenüber
Basenline (mg/dl)
30
p<0.0001
NVP
25
p=0.041
ATZ/r
20
p=0.011
15
p<0.0001
10
5
0
-5
Gesamtcholesterin
LDL
HDL
Triglyzeride
Veränderung des Verhältnisses
ggü. Basenline
Veränderung der Lipidwerte und eines Parameters
des kardiovaskulären Risikos zwischen Baseline und Woche 48
0.2
0.15
p=0.0001
0.1
0.05
0
-0.05
-0.1
-0.15
-0.2
-0.25
GC:HDL-c
GC: Gesamtcholesterin
Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.
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Framingham-Score und HIV-Patienten (D:A:D Studie)
Beobachtet und vorhergesagte Rate (Framingham Score) der
Myokardinfarkte in Abhängigkeit zur HIV-Therapiedauer
Rate pro 1000 Personenjahre
•
8
7
Beobachtete Rate
6
5
4
3
Vorhergesagte Rate
2
1
0
Keine
<1
1-2
2-3
3-4
>4
Dauer der HIV-Therapieexpostion (Jahre)
Law MG, et al. HIV Med. 2006;7:218-230.
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EACS Guidelines: Algorythmus für HIV-Patienten mit
kardiovaskulären Risikokonstellationen
EACS-Guideline 2009 for the Prevention and Management of Non-Infectious Co-Morbidities in HIV.
http://www.europeanaidsclinicalsociety.org
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Ernährungsumstellung kann bei HIV-Patienten effektiv sein
• Randomisiert für Diät (nach NCEP Empfehlungen) oder keine
Intervention bei Beginn einer HIV-Therapie (n=90)
-
95% der Patienten erhielten ZDV/3TC
75% der Patienten erhielten EFV
• Intervention: 15- bis 30-minütige Gespräche mit einem
Diät
220
Kontrolle
Triglyzeride (mg/dL)
Gesamtcholesterin (mg/dL)
Ernährungsberater alle drei Monate
200
180
160
140
120
100
0
6
Monate
12
Lazzaretti F, et al. IAS 2007. Abstract WEAB303.
Diät
240
220
200
180
160
140
120
100
80
60
40
0
Kontrolle
6
Monate
12
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Intervention bei Hyperlipidämie: Was ist zu erwarten?
Intervention
Resultat
Wechsel von Proteaseinhibitor • Abfall im Gesamtcholesterin
ABC oder EFV oder NVP1
• Anstieg des HDL-C
Wechsel von LPV/RTV zu
ATV*2
• Abfall im Gesamtcholesterin, nichtHDL-Cholesterins und Triglyzeride
Lipidsenkende Therapie3,4
• Wahrscheinlich weniger effektiv, als in
seronegativen Patienten
• Vielleicht effektiver als Wechsel der
HIV-Therapie
* AZV ist in Deutschland nur in Kombination mit 100mg Ritonavir zugelassen.
1. Fisac C, et al. IAC 2002. Abstract ThPe7354. 2. Gatell J, et al. IAC 2006. Abstract THPE0123.
3. Hollowell S, et al. ICAAC 2005. Abstract H-338. 4. Calza L, et al. AIDS. 2005;19:1051-1058.
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EFV
NVP
Pravastatin
Bezafibrat
300
7.76
-10%
250
-27%
200
6.46
5.17
-46%
150
-38%
3.88
100
2.59
50
1.29
0
3
Calza L, et al. AIDS. 2005;19:1051-1058.
6
Monate
9
Mittleres Gesamtcholesterin
(mmol/L)
Mittleres Gesamtcholesterin
(mg/dL)
Vergleich Wechsel von PI zu NNRTI oder Therapie mit
Lipidsenker bei Hyperlipidämie
12
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SWAN: Effekte auf Lipide nach Wechsel von LPV/r zu ATV
Mittlere prozentuale Änderung
von Baseline zu Woche 48
ATV*
20
LDLCholesterin
Gsamtcholesterin
10
LPV/RTV
HDLCholesterin
Triglyzeride
Nicht-HDL
Cholesterin
9
2
0
-3
-4
-10
-6
-20
P = NS
-14
-4
-4
P = NS
-17
P < .0001
-30
P < .0001
-40
-44
-50
P < .00001
Mittleres mg/dL, B/L
117 125
207 219
49 48
207 247
157 171
Mittleres mg/dL, Wk
112 122
181 210
54 48
105 261
131 163
*Ungeboostertes ATV; ATV/RTV nur, wenn Patienten auch TDF erhielten.
Atazanavir ist in Deutschland nur in Verbindung mit Ritonavir (100mg) zugelassen.
Gatell J, et al. IAC 2006. Abstract THPE0123.
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ATAZIP: Wechsel von LPV/r zu ATV/r
• Randomisierte Studie mit Patienten, die für mehr als 6 Monate mit LPV/r
behandelt wurden.
Veränderung zur Woche 48 (mg/dL)
• Die Teilnehmer wurden randomisiert, die LPV/r 400/100 mg BID (n = 127)
Therapie fortzuführen oder zu ATV/r 300/100 mg QD (n = 121) zu wechseln
20
TG
TC
LDL
HDL
0
-20
P < .0001
Wechsel zu ATV
-40
Weiterhin LPV/RTV
-60
P < .0001
Mallolas J, et al. IAS 2007. Abstract WEPEB117LB.
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