Transcript ESTEREOQUÍMICA Y ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA - ISOMERÍA ÓPTICA - ISOMERÍA GEOMÉTRICA - ISOMERÍA CONFORMACIONAL.

ESTEREOQUÍMICA Y ACTIVIDAD
FARMACOLÓGICA
- ISOMERÍA ÓPTICA
- ISOMERÍA GEOMÉTRICA
- ISOMERÍA CONFORMACIONAL
CATEGORÍAS ESTEREOQUÍMICAS
ESTEREOISÓMEROS
ÓPTICOS
ENANTIÓMEROS
GEOMÉTRICOS
DIASTEREÓMEROS
ISOMERÍA ÓPTICA
A) UN ELEMENTO DE ASIMETRÍA:
ENANTIÓMEROS:
Descriptores de estereoquímica:
ROTACIÓN
- +/- d/l
- dextro / levo
CONFIGURACIÓN
-R/S
-D/L
NO HAY RELACIÓN ENTRE ROTACIÓN
Y CONFIGURACIÓN (S-(+)-NAPROXENO)
Reconocimiento de la quiralidad:
- C quiral S-(+)-naproxeno
H
CH3
CO2H
MeO
-N quiral
R
H
N
H
R1
R
N
Me
N
R1
Me
N
- P quiral: R / S-ciclofosfamida (anticancerígeno, ahora
en artritis)
H
N
Cl
O
P
O
N
Cl
-S quiral: R / S-sulindac (antiinflamatorio no esteroide)
F
CO2H
CH3
H
S O
CH3
- Complejos metálicos de coordinación
- Rotación restringida a través de enlaces
simples: ATROPOISOMERISMO
R/S-metaqualone (sedativo, hipnótico)
N
Me
N
O
Me
CATEGORÍAS ESTEREOQUÍMICAS
ESTEREOISÓMEROS
ÓPTICOS
ENANTIÓMEROS
GEOMÉTRICOS
DIASTEREÓMEROS
B) Más de un elemento de asimetría:
El número de isómeros configuracionales
en un compuesto con n elementos de
asimetría es 2n. DIASTEREOISÓMEROS
B1) Dos centros asimétricos:
R,S// S,R// S,S //R,R// eritro-treo
Cloranfenicol
Cl
OH
R NH
Cl
R
O
O2N
CH2OH
S
H
H
CH2OH
NHCOCHCl2
R
CH2OH
CH2OH
Cl2CHCOHN
H
H
HO
H
HO
OH
NHCOCHCl2
R,S
Cl2CHCOHN
H
H
H
OH
threo
erythro
NO 2
CH2OH
NO2
S,R
NO 2
S,S
NO2
R,R
Labetalol: racemato, antihipertensivo,
 y b-bloqueante, (R,R)-Dilevalol: isómero
activo
OH
O
HO
R
NH
R
B2) Tres o más centros asimétricos:
Penicilina G
H
N
H H
O
S
N
COOH
O
O
Eritromicina
Me
Me
OH
Me
HO
O
HO
OH
Me
Me
O
Et
O
N(Me)2
O
OH
O
OMe
Me
Me
O
OH
Me
Por estructuras conformacionales
semihelicoidales, helicoidales o alejadas de la
planaridad
CH3
CH3
O
N
N
Cl
N
Cl
N
O
Benzodiazepinas: conformaciones P y M
(ojo! La configuración es la responsable
de la conformación adoptada)
R1
O
Cl
*
O
R2
NH
Cl
NH
N
N
R1
*
R2
M
P
Me
O
N
NH
Me
N
N
S
O
O
O
N
NH
N
S
N
Me
Me
H
O
N
S
N
O
Telenzepina: barrera energética
de 35 kcal/mol
N
N
CH3
Me
ISÓMEROS CONFORMACIONALES:
Recordar que la rotación sobre enlaces simples da
infinitos confórmeros, pero hay:
CONFORMACIÓN PREFERIDA: - repulsión estérica
- atracción electrónica
CONFORMACIÓN ACTIVA o FARMACÓFORA: la
que se une al receptor
La restricción conformacional lleva a entender
mejor la interacción fármaco-receptor y por lo
tanto a desarrollar principios activos más efectivos.
Química Medicinal: se encarga del diseño
de nuevos fármacos, por lo tanto utiliza la
restricción conformacional a través de la
incorporación de un doble enlace (vinilogía)
o el cierre de un anillo.
HOH2C
HOH2C
O
OH
HO
H
O
O
OH
HO
H
H
H
O
C ortisol
Prednisolona
Antiinflamatorios, aumenta 30 veces la potencia
S
S
N
Cl
Cl
N
CH3
CH3
CH3
clorpromacina
N
CH3
clorprotixeno
(E-isomer)
S
Cl
N
CH3
CH3
clorprotixeno
(Z-isomer)
cis neuroléptico mucho más potente que el trans y los
isómeros saturados
O
O
Ph
O
Oxeladina
N
O
O
Ph
O
N
Pentoxiverina
Antitusivos de aproximadamente igual potencia
CATEGORÍAS ESTEREOQUÍMICAS
ESTEREOISÓMEROS
ÓPTICOS
ENANTIÓMEROS
GEOMÉTRICOS
DIASTEREÓMEROS
ISOMERÍA GEOMÉTRICA: resultado de la
rotación restringida sobre doble enlaces
Diastereoisómeros: diferentes propiedades
fisicoquímicas y espaciales
A
A
A
B
C C
C C
A
A
C
A
C
B
C
B
Groups B and C are cis
A
A
C
B
Groups B and C are trans
ISOMERÍA GEOMÉTRICA
(diastereoisómeros)
OH
H
H
HO
Estradiol
OH
OH
HO
HO
trans -dietilestilbestrol
cis -dietilestilbestrol
Isómero trans 14 veces más activo
Isomería geométrica en ciclos
C
C
A
B
A
C
A
B
C
B
Groups A, B, and C are all cis
A
B
Groups A and B are cis, and
C is trans to A and B
Isomería geométrica en ciclos
H
H
H
OCOCH3
N+(CH3)3
cis
(CH3)3+N
OCOCH3
H
trans
Acetilcolina: trans= muscarínico (dextrógiro)
cis = nicotínico ?
QUIRALIDAD Y ACCIÓN FARMACOLÓGICA
La quiralidad no es condición para que una
sustancia presente efecto farmacológico
Si una sustancia activa es quiral se debe
averiguar cuál es la orientación espacial
de los átomos responsable de la actividad.
Legislación para la venta de fármacos quirales
Mecanismo de acción de los fármacos:
a) Fármacos estructuralmente inespecíficos
(propiedades físicoquímicas)
b) Fármacos estructuralmente específicos
(interacción selectiva con biomolécula)
¿ Por qué la estructura 3-D es importante en
el diseño de fármacos y en la interacción receptor-fármaco?
Las matrices biológicas (proteínas, ácidos
nucleicos y biomembramas) tienen estructuras tridimensionales complejas que determinan cuales
moléculas son potenciales candidatos para “ocupar o
unirse a tales bioestructuras”
Hipótesis de Easson-Stedman: la adaptación del centro
estereogénico al receptor se requiere al menos la interacción
por tres puntos y sólo uno de los enantiómeros podría establecerlas
COMPLEMENTARIEDAD en la INTERACCIÓN
de la MICROMOLÉCULA (principio activo) con
la BIOMACROMOLÉCULA (receptor) es esencial
para el efecto farmacológico.
FARMACODINAMIA: estudia la interacción
fármaco-receptor
FARMACOCINÉTICA: estudia el “camino”
recorrido por un fármaco en el organismo
para llegar desde la forma farmacéutica en
que fue administrado hasta el receptor.
La quiralidad es una poderosa
herramienta en el diseño de fármacos
(objetivo de la Química Medicinal)
Los fármacos útiles en terapéutica actualmente
actúan sobre cerca de 70 enzimas y 25
receptores, fundamentalmente como
inhibidores enzimáticos o antagonistas. Un
número menor actúa como agonistas de
receptores o inhibidores de canales iónicos.
¿ Por qué los enantiómeros tienen el
potencial de exhibir propiedades
farmacocinéticas y farmacodinámicas
diferentes?
La vida se desarrolla en un medio
“asimétrico”.
El cuerpo humano es un sistema
quiral y como tal es capaz de
diferenciar entre enantiómeros
Significancia FARMACODINÁMICA de la
ESTEREOISOMERÍA
Lo complejos “fármaco quiral-receptor”
resultan diastereotópicos y por lo tanto
la actividad farmacológica será diferente
cuali y cuatitativamente para ambos.
Regla de Pfeiffer (1956): una mayor diferencia de
potencia entre enantiómeros se asocia a compuestos
de elevado índice terapéutico y una pequeña diferencia
de actividad entre enantiómeros se asocia a compuestos
de bajo índice terapéutico
Principios activos ópticamente puros
se van usando cada vez con mayor
frecuencia, dado que incluyen ventajas
respecto del uso de mezclas:
- disminuyen la dosis ( hasta la mitad de
lo establecido para la mezcla racémica)
- reducen los efectos laterales
- mejoran la actividad farmacológica
Medida de la potencia relativa de un enantiómero
respecto del otro:
COEFICIENTE EUDÍSMICO= actividad eutómero
actividad distómero
Eutómero: enantiómero más activo
Distómero: enantiómero menos activo
(R)-(-)-adrenalina: 5800 (eutómero)
R/S= 45
(S)-(+)-adrenalina: 130 (distómero)
(R)-(-)-noradrenalina: 100 (eutómero)
R/S= 71
(S)-(+)-adrenalina: 1.40 (distómero)
Potencia
broncodilatadora
respecto de
(-)-noradrenalina
La actividad farmacológica es, o parece deberse
a uno de los estereoisómeros
Un isómero activo y el otro inactivo
(-)-Metildopa
(Aldomet)
antihipertensivo
(S)-Ibuprofeno
(Ibupirac)
antiinflamatorio
COOH
HO
H2N
CH3
HO
H
COOH
Ambos isómeros tienen similar actividad
cuali y cuantitativa
R/S-Flecainida
(Tambocor)
antiarrítmico
O
F3C
O
* NH
NH
O
CF3
Ambos isómeros tienen similar actividad
cuali y pero diferente potencia
R/S-propranolol
(Propanolol) S 100
veces más activo
en bloquear los
receptores
b-adrenérgicos
que R
O
*
OH
NH
R /S-warfarina: S 8
veces más activo que R
anticoagulante,
antitrombótico
R /S-verapamilo:
(-) 5-18 veces
más activo que H3CO
(+)bloqueante
AV, antiarrít- H CO
3
mico
CN
*
O
O
*
OH
N
O
OCH3
OCH3
La actividad farmacológica difiere cuali y
cuantitativamente entre los estereoisómeros
Un isómero tiene la actividad deseada,
pero el otro es tóxico!!!
Talidomida
O
O
N
O
O
NH
N
NH
O
O
(R)-talidomida
sedativo
O
O
(S)-talidomida
teratogénico
Cada isómero tiene una actividad diferente
Dextro y levopropoxifeno
(2S, 3R)-(+)-propoxifeno (analgésico)
(2R, 3S)-(-)-propoxifeno (antitusivo)
N
3
2
O
O
Se desarrolla el racemato aún con
propiedades indeseables en un isómero
Cl
S / R-ketamina
anestésico vs.
alucinógeno
O
*
NH
La combinación de isómeros tiene
ventajas terapéuticas
rac-labetalol: se comercializa como una mezcla de
cuatro diastereoisómeros en partes iguales y actúa como
 y b-bloqueantes.
R,R-dilevalol: b-bloqueante, efectos hepatotóxicos
mayores que la mezcla y no se comercializó.
HO
H2NCO
HO
H
R
NH R
H3C
H
Indacrinona: ambos enantiómeros son uricosúricos, pero
el (-) es más potente natriurético. Colocando en la forma
farmacéutica una relación 4:1 (+:-) se optimizan ambos
efectos respecto del uso de la mezcla racémica o de un
enantiómero puro
Cl
Cl
HOOCCH2O
O
CH3
Significancia FARMACOCINÉTICA de la
ESTEREOISOMERÍA
A) ABSORCIÓN: principios activos quirales son
absorbidos por difusión pasiva o por transporte activo
( L-DOPA), aunque casi no hay difusión pasiva
estereoselectiva.
TRANSPORTE ACTIVO ESTEREOSELECTIVO
F rel = (-)-D-metotrexate = 0.025 (vía oral)
(+)-L- metotrexate
C) METABOLISMO: xenobióticos enantioméricos pueden
unirse con diferente afinidad a las enzimas “metabolizantes”
con las que forman complejos diastereoméricos
C1) Estereoselectividad respecto al sustrato
Principio activo
(hepático)
propranolol: oral
intravenosa
verapamilo: oral (rac)
intravenosa
warfarina: oral
Clearance
(+)
(-)
Relación
(+/-)
2.78
1.21
1.96
1.03
1.41
1.17
1.72
0.80
7.46
1.40
4.30
1.75
0.23
0.33
1.42
C2) Estereoselectividad respecto al producto:
El sistema enzimático es capaz de diferenciar entre los dos
grupos químicamente equivalentes de un centro proquiral
HO
O
O
OH
O
(S)
HN
NH
O
HN
(R)
NH
O
90 %metabolito 5S
HN
NH
O
10 %metabolito 5R
C3) Estereoselectividad respecto al sustrato y al
producto:
Uno de los enantiómeros de la mezcla racémica conduce a un
metabolito en el que se forma un nuevo centro estereogénico
de forma diastereoselectiva
OH
HO
(S)
HO
NH2
HO
(R)
(S)
NH2
HO
(S)--metildopa
(1R, 2S)--metilnoradrenalina
C) METABOLISMO:
Ejemplos interesantes relacionados con la quiralidad:
* (S)-warfarina (activa) es metabolizada por el C-P450IIC9
* (R)-warfarina es metabolizada por el C-P450IIIA4
- cimetidina inhibe al C-P450, pero no a la isoenzima P450IIC9
- metronidazol inhibe al P450IIC9 lo que causa gran efecto sobre la
warfarina racémica
RACEMIZACIONES / INVERSIÓN DE CONFIGURACIÓN:
(R)-ibuprofeno es convertido en (S)-ibuprofeno
dado como racemato todo resulta farmacológicamente activo
D) EXCRECIÓN: la excreción renal y hepática pueden
ser estereoselectivas y afectar la cantidad de fármaco
enantiopuro remanente
Principio activo
Clearance renal
(+)
(-)
Relación
tocainida
55
55
1.0
terbutalina
2.7
1.5
1.8
534 (S)
1.34
pindolol
453 (R)
Clearance estereoselectivo del pindolol, cuando es inhibido por
cimetidina la relación cae al 1.26, por bloqueo del clearence.
D) INTERACCIÓN ENTRE FÁRMACOS
E) POLIMORFISMO
Las diferencias farmacocinéticas entre
enantiómeros son terapéuticamente
relevantes cuando hay diferencias
farmacodinámicas importantes entre
ambos.
La comparación del efecto farmacológico de
dos enantiómeros permite sacar conclusiones
a cerca del requerimiento estereoquímico del
receptor, si tal efecto es independiente de la
farmacocinética de ambos.
FDA: Food and Drug Administration
Década del ‘90 comenzó a dar pautas para desarrollar
entidades terapéuticas que exhiben estereoisomerismo
A) La identidad del producto racémico , la calidad, potencia y
pureza deben ser aseguradas desde un punto de vista
estereoquímico
B) El perfil farmacocinético y la potencial interconversión
entre enantiómeros debe establecerse en animales y
humanos.
C) Si la farmacocinética de ambos enantiómeros es diferente
debe estudiarse completa para cada uno.
D) La actividad farmacológica de cada uno debe establecerse
en relación al máximo efecto observado
E) Generalmente, respecto de toxicidad los datos del racémico
son suficientes
¿ Por qué la quiralidad de los fármacos
es un conocimiento importante para los
futuros farmacéuticos?
La tendencia actual en la comercialización
de fármacos presenta un rápido incremento
en la venta de principios activos ópticamente
puros a expensas de aquirales.
En el año 2000 los fármacos quirales, ya sea
comercializadas como mezclas racémicas o
enantioméricamente puros dominan el mercado
farmacéutico.
IMPORTANTE: entender cómo la quiralidad
afecta a la interacción fármaco-receptor.