Transcript 微生物发酵过程优化 - 国家生化工程技术研究中心

微生物发酵优化与放大技术平台
Laboratory of Optimization and scale up of industrial fermentation processes
简介
以各种发酵产品为对象开展微生物细胞大规模培养过程研究，实现过程优化与放大，由此形成先
进的生产工艺和工程放大装置。
针对微生物发酵生物过程的高度复杂性，本研究机构在长期的研究和实践中，形成了微生物
过程多尺度参数相关分析过程优化方法和反应器流场特性与生理特性相结合的发酵过程放大方法，
从工业过程中凝练出科学问题，开展基础研究、关键共性技术研究与产品技术研究，形成了具有
自主知识产权的专用研究设备，以工艺工程装备一体化为工厂企业服务，形成的研究技术在医药、
食品、轻工、农业、能源、环境等领域发酵产品中广泛应用，为相关的工业生物技术企业技术进
步、提升产业技术水平做出重大贡献，先后四次获国家科技进步二等奖和10次省部级科技进步奖。
基本理论原理与方法
发酵过程系统优化与放大研究技术路线图
——生物系统过程研究攻关
发酵工程技术面临的重大科学问题
——生物过程的复杂系统
发酵工程技术面临的重大科学难题
传感器
温度、搅拌、pH、
DO、培养基配方…
基因、转录、
表达、代谢途径…
细胞外
细胞内
生物反应器
(发酵罐)
微生物
动物细胞
植物细胞
藻类
优化与放大
规模化生产
过程宏观信息
大量生物信息
细胞内的生物学
+
细胞外的反应器工程学
过程海量数据
优化与放大困难
(全局与动态) ？
传统的生物学方法或
化学工程学方法有很
大局限性
工程学新方法
跨尺度实时观察技术
发酵过程多尺度参数趋势曲线相关分析
反应器→细胞、基因
跨尺度实时观察技术
发酵过程多尺度参数趋势曲线
相关分析
反应器→细胞、基因
软件著作权：2009SR027762，软著登字第0154761号
反应器流场特性与生理特性相结合的发酵过程
放大原理与方法
——反应器环境与细胞特性的复杂关系
微生物发酵优化与放大实验室
Laboratory of Optimization and scale up of industrial fermentation processes
生物过程先进仪表开发与应用技术
 发酵尾气组分精确分析
 呼吸代谢生理参数的获得
 发酵过程补料、供氧、代谢调控等
过程质谱仪
 在线活细胞浓度的精确测定
 营养物质浓度反馈流加控制
 细胞形态变化过程控制
活细胞检测仪
 发酵过程易挥发代谢物检测
 底物及重要前体物质的浓度在线
监测与流加控制
电子嗅
 在线细胞形态观察
 细胞数量的实时统计
 指导发酵过程菌体形态的控制
显微摄
像仪
红外检测仪
酶膜测定仪
 多底物与产物浓度的在线同步检测
 指导限制性底物的流加控制优化
 利用酶膜传感技术进行发酵液中
底物浓度在位测定
 指导过程补料优化控制
微生物发酵优化与放大实验室
Laboratory of Optimization and Scale up of Industrial Fermentation Processes
生物过程研究技术开发与应用
 微型传感反应器
13C同位素微观代谢通量分析
 参数检测和控制系统
 代谢标记实验设计
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 BIOFLUX数据处理软件
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 发酵代谢过程应用研究
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GC- MS
Jing Han, Zejian Wang and Hua Xiang, AEM, 2013；Zejian Wang et al. Journal of the Taiwan Institute of Chemical Engineers, 2012.
计算流体力学(CFD)流场特性研究
小通气量
CFD
大通气量
发现了头孢菌素C以油为主要碳源时生理特性参数呼
吸商RQ值在小试与生产罐间存在明显差异。
生物信息处理技术与远程诊断
 中国发明专利：ZL200710042189.0，ZL03129230.5；
 国际专利申请： PCT/CN2008/071348；
 软件登记：登记号 2009SR027762 (软著登字第0154761号)；
登记号 2009SR027760 (软著登字第0154759号)。
改造前
改造后
微生物发酵优化与放大实验室
Laboratory of Optimization and scale up of industrial fermentation processes
先进生物过程研究装置与软件开发
FUS-50L 多参数高级发酵罐
设计了可实现多尺度参数相关分析的发酵过程优化与放大研
究的高级发酵罐：
 常规参数：温度、搅拌转速、泡沫、pH、溶解氧浓度、体
积、补料量等的测量与控制
 生理参数：OUR、CER、RQ、活细胞量、电导率、μ、QO2 、
QCO2、细胞个数、形态等参数采集与控制
 分析软件：配备先进的发酵过程数据分析软件Biostar，可
实现离线数据的输入，发酵过程数据批次间的对比分析
 优化原理：发酵过程多尺度相关分析为基础的敏感因子参
数寻找与工艺优化控制
联动并行反应器发酵工艺优化系统
针对发酵过程的复杂多变性，设能够同步跟踪生产发
酵罐的联动并行反应体系，达到快速准确的工艺优化与
放大的目的。
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生产发酵过程研究的针对性
初始状态细胞生理状态的一致性
高级的软件及控制保证了数据的可靠性
组合设备具有实验研究平行性
不同考察因素结果的可对比性
实行过程优化参数的快速高效率考察
适用于恒化特性与多级连续培养研究
多参数采集的数据生产可放大性
生物发酵过程信息处理软件
母罐发酵过程
联动子罐工艺考察分析
600rpm
700rpm
500rpm
400rpm
补2
补1
补3
补4