Transcript ppsx - neuroinf.cl
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AME VARIANTE
DRA. VERÓNICA SÁEZ
DRA. ISADORA RUIZ
NEURÓLOGA INFANTIL
RESIDENTE NEUROLOGÍA INFANTIL
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INTRODUCCIÓN
• Grupo de trastornos hereditarios caracterizados por degeneración
de las células del asta anterior de la médula espinal y
ocasionalmente con compromiso de núcleos del tronco (PC: V- XII)
SIN COMPROMISO SENSITIVO
DEBILIDAD MUSCULAR SIMÉTRICA
AUSENCIA SIGNOS
PIRAMIDALES
• Primera causa genética de muerte en la infancia.
• Sin tratamiento modificador de la enfermedad disponible.
Emery, A. E. H. The Nosology of the Spinal Muscular Atrophies. J. Med. Genet. 1971, 8, 481–495.
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INTRODUCCIÓN
• Fue considerada como una condición genética de herencia
exclusivamente autosómica recesiva.
• Clasificada en 4 tipos basado en la edad de inicio
(Harding y Thomas, 1980)
• Gen causal SMN1
(Le febvre et al, 1995).
• Mapeada en el cromosoma 5 (5q13).
• Proteína de supervivencia de la motoneurona degeneración MN
• 4% no asociados a mutación del Cr.5q13
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DEFINICIONES
La atrofia muscular espinal (AME) se refiere, en su forma mas común, a las
causadas por la mutación del gen SMN1 denominada AME- 5q o AMErelacionado a supervivencia de MN.
AME variante o AME no-5q son aquellas formas no relacionadas a la mutación
de SMN1.
Lefebvre S, Burglen L, Reboullet S, et al. Identification and characterization of a spinal muscular trophy determining gene. Cell 1995;80:155-165.
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PROGRESOS
• Importantes avances en el entendimiento de las bases genéticas y
moleculares del AME.
• Desde el 2011, se han identificado 16 genes NO-5q
• En total, 33 genes causantes se han identificado a la fecha.
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CLASIFICACIÓN
AME tipo I
AME tipo II
AME- 5q
AME tipo III
AME
AME tipo IV
AD
AME NO-5 q
(Variante)
PROXIMALES
AR
DISTALES
LIG-X
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Slide 8
FISIOPATOLOGÍA
Neurotherapeutics. DOI 10.1007/s13311-014-0314-x
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AME
DE INICIO ANTENATAL (AME 0)
Disminución
movimientos fetales
Subtipo AME1
Debilidad
Hipotonía marcada al
nacer
Arreflexia
Falla respiratoria por
hipoplasia pulmonar
Diplegia facial
Oftalmoplegia
Micrognatia
Contracturas
proximales y distales
La artrogriposis congénita múltiple se ha
observado en pacientes con delecciones de SMN1
Sarnat HB, Trevenen CL (2007). Motor neuron degeneration
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• Pacientes con AME a menudo tienen osteopenia severa y experimentan
fracturas recurrentes asociadas a un mínimo trauma.
• Subgrupo de infantes severamente afectados presenta fracturas óseas
congénitas.
• Reporte de casos de pacientes que presentan hipercalcemia e
hipercalciuria, presuntamente debido a las alteraciones de remodelado
óseo secundario a la reducida actividad muscular.
• Densidad mineral osea parece disminuir en forma notable al aumentar la
edad, sin una relación directa definitiva con un cambio sustancial en la
función motora.
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MODELO MURINO DE AME
• 82%
IDENTICOS
SMN1
• MUERTE
CELULAR
MASIVA EN
DESARROLLO
SMN1 -/-
J Child Neurol. 2007 August ; 22(8): 967–973. doi:10.1177/0883073807305664
• RESCATE DE
LETALIDAD
• SEMEJANTE A
AME
SMN1 -/+ SMN2
Degeneración de la cola
Vértebras caudales < número
tamaño y calidad ósea
Fracturas óseas
Disminución de área ósea total
contenido mineral y densidad ósea
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ANORMALIDADES
ESQUELÉTICAS EN RATONES AME
J Child Neurol. 2007 August ; 22(8): 967–973. doi:10.1177/0883073807305664
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ANORMALIDADES
ESQUELÉTICAS EN HUMANOS
Jourmal of Child Neurology/Volume 17, Number 9, September 2002. Severe spinal Muscular Atrophy variant Associated with congenital Bone Fractures.
J Child Neurol. 2007 August ; 22(8): 967–973. doi:10.1177/0883073807305664
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• PHA. RNT 40 semanas
• Insuficiencia respiratoria al nacer
• Micrognatia, paladar ojival. Diplegia facial.
Fasciculaciones lengua. Succión deficiente.
Hipotonía severa, trofismo disminuido,
debilidad severa y generalizada. ROT ausentes.
Contracturas múltiples. Fracturas óseas
• EMG: signos de denervación extensa en todos
los músculos examinados
• Delección homocigota de SMN1 y presencia
de SMN2 (una copia)
La presencia de características atípicas durante el periodo
neonatal no descarta el diagnóstico de AME 5-q
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ROL FUNCIONAL
DEL SMN EN DESARROLLO
ESQUELÉTICO Y REMODELACIÓN ÓSEA
J Child Neurol. 2007 August ; 22(8): 967–973. doi:10.1177/0883073807305664
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AME VARIANTE
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AME VARIANTE.
AME NO-5Q O AME “PLUS”
• Formas raras, clínica y genéticamente
heterogéneas.
• Compromiso: debilidad y atrofia
• El diagnóstico diferencial incluye:
- AME escápulo-humeral
- AME infantil con artrogriposis ligado a
X (XL-SMA)
- AME con hipoplasia pontocerebelar
(SMA-PCH/PCH1)
- AME con distress respiratorio
(SMARD)
- AME con epilepsia mioclónica
progresiva
AME 5 q
AME
AME NO-5 q
(Variante)
PROXIMALES
Ad
AR
DISTALES
LIG-X
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CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
• Espectro clínico y genético heterogéneo desde muerte neonatal
hasta vida en adultez normal con debilidad muscular leve.
• Importancia de historia clínica detallada y examen neurológico
exhaustivo.
• Rasgos de herencia no siempre presente, debido a mutaciones de
novo esporádicas, por lo cual es preferible orientar diagnóstico en
función de la edad de inicio y compromiso predominante.
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AMPLIO ESPECTRO DE
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
a) AME 1 con debilidad severa, tórax en
campana, I. respiratoria
b) Rx. toracolumbar de paciente AME 2
con escoliosis TL
c) d) HNM 5C por mutación BSCL2: atrofia distal
EEII
e) HNM 5C por mutación BSCL2: debilidad y
atrofia de manos con dedos contracturados
g) Pie cavo
h) Rx tórax en paciente con SMARD1
que muestra eventración de
hemidiafragma derecho
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ELECTROFISIOLOGÍA
ESTUDIO ELECTROFISIOLÓGICO NO ES SIEMPRE TÍPICO AL INICIO DE LA ENFERMEDAD
Hausmanowa-Petrusewicz, I., and Karwanacuteska, A. (1986) Muscle Nerve, 9, 37-46.
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GENES INVOLUCRADOS
Slide 22
FISIOPATOLOGÍA
Slide 23
Slide 24
Slide 25
AME VARIANTE PROXIMAL DE INICIO
PRECOZ
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AME
VARIANTE PROXIMAL
• Debilidad muscular simétrica de predominio proximal, con mayor
compromiso de EEII generalmente. (D´Amico et al, 2011)
• ROT ausentes
• Estático a rápidamente progresivo hasta requerimiento de
ventilación mecánica.
• Sensitivo, bulbares y cognitivo preservado habitualmente
• Deformidades y contracturas
Maystadt I, Rezsohazy R, Barkats M, et al. The nuclear factor kappaB-activator gene PLEKHG5 is mutated in a form of autosomal recessive lowermotor
neuron diseasewith childhood onset.Am J Hum Genet 2007;81:67-76.
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AME PROXIMAL DE
INICIO PRECOZ CON ARTROGRIPOSIS
ARTROGRIPOSIS LETAL CON ENFERMEDAD DE CÉLULA DEL ASTA ANTERIOR
(AR)
AME INFANTIL LETAL CON ARTROGRIPOSIS (LIG-X)
• De las formas mas severas de enfermedad de motoneurona.
• La muerte ocurre en forma temprana en periodo neonatal, debido a falla
respiratoria
• EMG y biopsia muscular compatible con pérdida células del asta anterior.
• Patología: ausencia de neuronas del asta anterior, atrofia severa del ME ventral
e hipoplasia o incluso, ausencia de músculos.
Greenberg F, Fenolio KR, Hejtmancik JF, Armstrong D, Willis JK, Shapira E, et al. X-linked infantile
spinal muscular atrophy. Am J Dis Child 1988; 142: 217–9.
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ARTROGRIPOSIS LETAL CON
ENFERMEDAD DE CÉLULA DEL ASTA
ANTERIOR
INMOVILIDAD FETAL
LAAHD
HIDROPS
ANOMALÍAS FACIALES:
MICROGNATIA.
CUELLO CORTO
HIPOPLASIA PULMONAR
PTERIGIO
CONTRACTURAS
MULTIPLES
FRACTURAS ÓSEAS
CONGÉNITAS
AUTOSÓMICO RECESIVO
GEN GLE1, Cr. 9
OMMIM 611890
LAAHD
Slide 29
ARTROGRIPOSIS LETAL CON
ENFERMEDAD DE CÉLULA DEL
ASTA ANTERIOR
Gen GLE1
Neuroporina (forma de disco)
Complejos de poro nuclear
Exporta el mRNA desde el
núcleo al citoplasma
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ARTROGRIPOSIS LETAL
CON ENFERMEDAD DE CÉLULA
DEL ASTA ANTERIOR
Gen GLE1
Mutación homocigota
Partículas
desordenadas y
malformadas
Desregulación de
la remodelación
del RNAm
Enlentecimiento
del transporte
del RNAm
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AME
INFANTIL LETAL CON
ARTROGRIPOSIS LIGADO-X
PHA
HIPOTONÍA
SEVERA
SMAX-2
ARREFLEXIA
ARTROGRIPOSIS
LIGADO A X
MUTACIÓN GEN UBA1, Cr. X
OMIM 301830
SMAX-2
DEFORMIDADES
TORÁCICAS
DISMORFIAS
FACIALES
FRACTURAS
CONGÉNITAS
SIMILAR AME 1
Greenberg F, Fenolio KR, Hejtmancik JF, Armstrong D, Willis JK, Shapira E, et al. X-linked infantile
spinal muscular atrophy. Am J Dis Child 1988; 142: 217–9.
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ATROFIA MUSCULAR ESPINAL
LIGADA A X (SMAX2)
Gen UBA1
Enzima UBA1
Forma complejo con
gigaxonina (GAN)
Activación y conjugación de
proteínas tipo ubiquitina
Estructura axonal y
mantenimiento neuronal
Controla degradación de proteína
asociada a microtúbulos 1B (MAP1B)
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ATROFIA MUSCULAR ESPINAL
LIGADA A X (SMAX2)
Gen UBA1
Mutación missense
Complejo GAN + UBA1 alterado
Menor degradación MAP1B
(sobreexpresión de MAP1B)
Compromiso de la supervivencia
neuronal
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AME ESCAPULO-HUMERAL DE INICIO TEMPRANO
PRESENTACIÓN CONGÉNITA
O INFANCIA
AME
ESCAPULO-HUMERAL
DE INICIO TEMPRANO
ATROFIA ESCAPULOHUMERAL PROGRESIVA
DEBILIDAD PROXIMAL EN
EESS Y DISTAL EN EEII
PARÁLISIS LARÍNGEA Y VOZ
RONCA
AR
MUTACIÓN GEN TRPV4, Cr. 12
OMIM 181405
SPSMA
RDSM
COGNITIVO NORMAL
BIOPSIA: ATROFIA DE FIBRAS
AGRUPADAS, PROCESO
NEUROGÉNICO
DeLong R, Siddique T. A large New England kindred with autosomal dominant neurogenic scapuloperoneal amyotrophy with unique features.
Arch Neurol 1992; 49: 905–8.
Slide 35
GENES IMPLICADOS
TRPV4
Canal de calcio no selectivo (Receptor de potencial transitorio de canal catiónico)
Rol a nivel de la señalización neuronal.
Deng HX, Klein CJ, Yan J, Shi Y, Wu Y, Fecto F, et al. Scapuloperoneal spinal muscular atrophy and CMT2C are allelic disorders caused by
alterations in TRPV4. Nat Genet 2010; 42: 165–69.
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AME escapulohumeral
TRPV4
TRASTORNOS
ALÉLICOS
Mutación missense (AD)
Aumento
concentraciones
calcio
intracelular
AME distal
Neuropatía hereditaria
sensitivo motora 2C
Reduce la superficie de
expresión del canal
Formación de
agregados
citoplasmáticos
Pérdida de la
función del canal
Deng HX, Klein CJ, Yan J, Shi Y, Wu Y, Fecto F, et al. Scapuloperoneal spinal muscular atrophy and CMT2C are allelic disorders caused by
alterations in TRPV4. Nat Genet 2010; 42: 165–69.
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Efectos fenotípicos variados debido a diferentes interacciones reguladoras entre proteínas
Reduced penetrance in hereditary motor neuropathy caused by TRPV 4 Arg269Cys mutation. J Neurol (2011) 258;1413-1421
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AME
DE PREDOMINIO EEII
ATROFIA Y DEBILIDAD
PROXIMAL >EEII
AME DE PREDOMINIO EEII
DEBILIDAD LEVE O
AUSENTE DE EESS
INICIO TEMPRANO
CURSO VARIABLE
DEAMBULACIÓN HASTA
6° DÉCADA
DEFORMIDADES
ESQUELÉTICAS
AUTOSÓMICO
DOMINANTE
GEN DYNC1H1, Cr. 14
OMIM 158600
SMA-LED
HIPERLORDOSIS LUMBAR
ESCAPULA ALADA
DISLOCACIÓN CADERAS
VCN NORMAL
EMG: DENERVACIÓN Y
REINERVACIÓN CRÓNICA
BIOPSIA: DENERVACIÓN Y
REINERVACIÓN CRÓNICA
CONTRACTURAS EEII
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GENES IMPLICADOS
• Mutación en la cadena pesada de Dineina citoplasmáticaDYNC1H1 (proteína asociada a microtúbulos)-> Trasporte axonal
retrogrado
- 4 mutaciones sentido erróneo heterocigotas asociadas a AMELED
• Gen BICD2
• Mutación puntual de gen de DYMC1H1 también se ha encontrado
en familias con CMT20
• Mutaciones del DYMC1H1:
- DI
- Alteraciones en la migración de corteza
- Paraplejia espástica hereditaria
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AME CON EPILEPSIA
MIOCLÓNICA PROGRESIVA
AME CON EPILEPSIA MIOCLÓNICA PROGRESIVA
INICIO ENTRE 3-5 AÑOS
DEBILIDAD PROGRESIVA
DE EESS Y EEII
EPILEPSIA MIOCLÓNICA
DE APARICIÓN TARDÍA
AUTOSÓMICO
RECESIVO
GEN ASAH1, Cr. 8
OMIM 159950
SMAPME
EPILEPSIA DE CURSO
REFRACTARIO
DISFAGIA
COMPROMISO
RESPIRATORIO
INFECCIONES
RESPIRATORAS
DISCAPACIDAD SEVERA
MUERTE < 20 AÑOS
Zhou J, Tawk M, Tiziano FD, Veillet J, Bayes M, Nolent F, et al.
Slide 41
GENES INVOLUCRADOS
• Mutación en el gen que codifica N-acylsphingosine
amidohydrolase (ASAH1)
• ASAH1 es una enzima lisosomal que degrada la ceramida en
esfingosina y ácidos grasos libres.
• Mutación: no influye en la transcripción o expresión de la
proteína. Reduce actividad a 30%,
• Los pacientes con Enfermedad de Farber presentan actividad aún
menor.
• Se propone que la mayor actividad residual enzimática en
pacientes con SMA-PME es responsable del fenotipo de inicio
tardío, restringido a las MN y otras áreas del SNC, en comparación
con la Enfermedad multisistémica de Farber de inicio temprano
Slide 42
AME CON HIPOPLASIA PONTOCEREBELAR
AME
CON HIPOPLASIA PONTOCEREBELAR
RDSM
MICROCEFALIA
HIPOTONÍA SEVERA AL
NACER
DEBILIDAD TRONCO Y EE
ARREFLEXIA
SIGNOS CEREBELOSOS
CONTRACTURAS
EMG: COMPROMISO
NEUROGÉNICO SIN
SENSITIVO
AUTOSÓMICO RECESIVO
GEN EXOSC3, Cr. 9
OMIM 614678
PCH
• Grupo de trastornos neurodegenerativos que
afectan el desarrollo y función del tronco
cerebral y cerebelo
• Trastorno motor central y periférico con
degeneración de MN y muerte precoz por
insuficiencia respiratoria.
• Patología: degeneración de células del asta
anterior y pérdida de células de Purkinje y
granulares con gliosis en cerebelo
• Pérdida neuronal además en: ME, G. de la
base, tronco degeneración neuronal amplia.
Renbaum P, Kellerman E, Jaron R, Geiger D, Segel R, Lee M, et al.
Slide 43
AME
CON HIPOPLASIA PONTOCEREBELAR
Slide 44
GENES IMPLICADOS
• AR
• Mutación EXOSC3: mayor causada
de PCH-1 de severidad variable.
• EXOSC3: componente central del
complejo exosoma de RNA
(COMPLEJO MULTIPROTEICO CAPAZ
DE DEGRADAR DIVERSOS TIPOS DE
RNA)
• Primera enfermedad asociada con
esta disfunción
Rudnick-Schöneborn, S.; Senderek, J.; Jen, J. J., et al. Pontocerebellar
Slide 45
AME DISTAL
Slide 46
Slide 47
AME CON DISTRESS RESPIRATORIO
AME
CON DISTRESS RESPIRATORIO TIPO 1
DISTRESS
RESPIRATORIO
PARÁLISIS
DIAFRAGMÁTICA
Antes de 1°
año de edad
LUEGO: DEBILIDAD
DISTAL
ATROFIA MUSCULAR
Y DEBILIDAD
PROGRESIÓN HASTA
TETRAPLEGIA
DISFUNCIÓN
AUTONÓMICA
COGNITIVO
NORMAL
AUTOSÓMICO RECESIVO
GEN IGHMBP2 . Cr. 11
OMIM 604320
SMARD O NEURONOPATÍA HEREDITARIA
MOTORA TIPO VI (DSMA1)
Slide 48
Slide 49
GENES IMPLICADOS
• Mutación del gen IGHMBP2. Cromosoma 11q13.3
• Helicasa dependiente de ATP: separa la doble hebra de DNA y RNA
• Mecanismo desconocido: ¿compromiso metabolismo RNA?
Lim SC, Bowler MW, Lai TF, Song H. The IGHMBP2 helicase
Slide 50
Slide 51
NOVEDADES
EN FISIOPATOLOGÍA DE AME
• AME proximal no-5q son trastornos raros que representan un
desafío para su diagnóstico y manejo.
• Este grupo heterogéneo demuestra el superposición con otros
trastornos Neuromusculares como: HMSN, paraplegia espástica
hereditaria y ELA
• Los genes causantes de AME son en su mayoría expresados en
forma ubicua y sus defectos moleculares pueden afectar otros
tejidos causando por ejemplo diversas Laminopatias (LMNA),
displasias esqueléticas (TRPV4) y malformaciones del desarrollo
cortical (DYNC1H1)
Slide 52
CONCLUSIONES
• A pesar del numero creciente de genes identificados a abierto el
abanico de mecanismos fisiopatológicos no hay un mecanismo de
enfermedad identificado. Vías comunes:
Defectos
metabolismo
Splicing RNA
Trasporte axonal
Desarrollo y
conectividad
VULNERABILIDAD
MOTONEURONA
Slide 53
Brain 2014: 137; 2879–2896
Slide 54
Slide 55
DESAFÍOS
• Hace 20 años:
• Hoy existe un
clínica con un
tecnología
Casos de AME no- q diagnóstico anecdótico
número creciente de condiciones asociadas a esta categoría
gran espectro de genes identificados gracias al desarrollo de
de
secuenciación
de
nueva
generación
• Desentrañar la etiología de las diferentes formas de SMA requerirán una
comprensión en profundidad de la función de las proteínas mutadas en
complejas funciones celulares Objetivo importante de la investigación
futura.
El espectro fenotípico asociado con muchos de los genes en AME es demasiado
amplio
o
no
conoce
lo
suficiente
como
para
identificar
el subtipo correspondiente en muchos casos clínicos. Además, las pruebas genéticas
se ofrece por sólo un puñado de laboratorios internacionales
dispersos por todo el mundo
Slide 56
MANEJO MULTIDISCIPLINARIO
KINESIOTERAPIA
ESTADO FUNCIONAL DEL
PACIENTE
FISIATRÍA
APOYO
EMOCIONAL
MANEJO
RESPIRATORIO
AVNI
OBJETIVOS DE PRÁCTICA
MÉDICA SEGÚN:
NUTRICIÓN
MANEJO
CONTRACTURAS
EXPECTATIVAS DE LA
FAMILIA
Slide 57
¿ES ENFERMEDAD DE
MOTONEURONA?
SI
NO
Neuromuscular:
- Distrofia muscular
- Distrofia miotónica
- Síndromes miasténicos
- Miopatías metabólicas
- Neuropatia
hipomielinizante
congénita
Buscar:
No neuromusculares:
- Artrogriposis
- EHI
- Epilepsia mioclónica
- Sepsis neonatal
- Hipoacusia SN
- Metabólico
- Hipoplasia pontocerebelar
AME NO- 5 q
Gen SMN1
S 95%- E 100%
OTROS GENES No-q
PROXIMAL
AD
AME 5 q
DISTAL
AR
LIG-X
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CASO CLÍNICO
Slide 59
DISMINUCIÓN
MOVIMIENTOS FETALES
INMOVILIDAD FETAL
DEBILIDAD
ANOMALÍAS FACIALES:
MICROGNATIA.
CUELLO CORTO
HIPOPLASIA PULMONAR
PTERIGIO
ARTROGRIPOSIS
DEFORMIDADES
TORÁCICAS
DISMORFIAS
FACIALES
MICROGNATIA
CONTRACTURAS MULTIPLES
FRACTURAS ÓSEAS
CONTRACTURAS
PROXIMALES Y DISTALES
ARREFLEXIA
SMAX-2
DIPLEGIA FACIAL
LAAHD
AME 0
FALLA RESPIRATORIA POR
HIPOPLASIA PULMONAR
HIPOTONÍA
SEVERA
HIDROPS
HIPOTONÍA MARCADA AL
NACER
ARREFLEXIA
PHA
FRACTURAS ÓSEAS
CONGÉNITAS
FRACTURAS
CONGÉNITAS
SIMILAR AME 1
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DISTRESS
RESPIRATORIO
SMARD
PARÁLISIS
DIAFRAGMÁTICA
LUEGO: DEBILIDAD
DISTAL
ATROFIA MUSCULAR
Y DEBILIDAD
PROGRESIÓN HASTA
TETRAPLEGIA
DISFUNCIÓN
AUTONÓMICA
COGNITIVO
NORMAL
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DIAGNÓSTICOS
• SINDROMÁTICO
1. RDSM GLOBAL
2. SINDROME HIPOTÓNICO MIXTO
3. ARTROGRIPOSIS
• LOCALIZATORIO
1. 2° MOTONEURONA V/S MULTISISTÉMICO?
• ETIOLÓGICO
1. ATROFIA MUSCULAR ESPINAL ASOCIADA A SMN1 (AME 0)
V/S ATROFIA MUSCULAR ESPINAL VARIANTE (SMAX-2)
• GENERALES
1. FRACTURA DE HÚMERO CONGÉNITA BILATERAL
2. CRIPTOQUIDEA
Slide 62
• GRACIAS
AME VARIANTE
DRA. VERÓNICA SÁEZ
DRA. ISADORA RUIZ
NEURÓLOGA INFANTIL
RESIDENTE NEUROLOGÍA INFANTIL
Slide 2
INTRODUCCIÓN
• Grupo de trastornos hereditarios caracterizados por degeneración
de las células del asta anterior de la médula espinal y
ocasionalmente con compromiso de núcleos del tronco (PC: V- XII)
SIN COMPROMISO SENSITIVO
DEBILIDAD MUSCULAR SIMÉTRICA
AUSENCIA SIGNOS
PIRAMIDALES
• Primera causa genética de muerte en la infancia.
• Sin tratamiento modificador de la enfermedad disponible.
Emery, A. E. H. The Nosology of the Spinal Muscular Atrophies. J. Med. Genet. 1971, 8, 481–495.
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INTRODUCCIÓN
• Fue considerada como una condición genética de herencia
exclusivamente autosómica recesiva.
• Clasificada en 4 tipos basado en la edad de inicio
(Harding y Thomas, 1980)
• Gen causal SMN1
(Le febvre et al, 1995).
• Mapeada en el cromosoma 5 (5q13).
• Proteína de supervivencia de la motoneurona degeneración MN
• 4% no asociados a mutación del Cr.5q13
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DEFINICIONES
La atrofia muscular espinal (AME) se refiere, en su forma mas común, a las
causadas por la mutación del gen SMN1 denominada AME- 5q o AMErelacionado a supervivencia de MN.
AME variante o AME no-5q son aquellas formas no relacionadas a la mutación
de SMN1.
Lefebvre S, Burglen L, Reboullet S, et al. Identification and characterization of a spinal muscular trophy determining gene. Cell 1995;80:155-165.
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PROGRESOS
• Importantes avances en el entendimiento de las bases genéticas y
moleculares del AME.
• Desde el 2011, se han identificado 16 genes NO-5q
• En total, 33 genes causantes se han identificado a la fecha.
Slide 6
CLASIFICACIÓN
AME tipo I
AME tipo II
AME- 5q
AME tipo III
AME
AME tipo IV
AD
AME NO-5 q
(Variante)
PROXIMALES
AR
DISTALES
LIG-X
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Slide 8
FISIOPATOLOGÍA
Neurotherapeutics. DOI 10.1007/s13311-014-0314-x
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AME
DE INICIO ANTENATAL (AME 0)
Disminución
movimientos fetales
Subtipo AME1
Debilidad
Hipotonía marcada al
nacer
Arreflexia
Falla respiratoria por
hipoplasia pulmonar
Diplegia facial
Oftalmoplegia
Micrognatia
Contracturas
proximales y distales
La artrogriposis congénita múltiple se ha
observado en pacientes con delecciones de SMN1
Sarnat HB, Trevenen CL (2007). Motor neuron degeneration
Slide 10
• Pacientes con AME a menudo tienen osteopenia severa y experimentan
fracturas recurrentes asociadas a un mínimo trauma.
• Subgrupo de infantes severamente afectados presenta fracturas óseas
congénitas.
• Reporte de casos de pacientes que presentan hipercalcemia e
hipercalciuria, presuntamente debido a las alteraciones de remodelado
óseo secundario a la reducida actividad muscular.
• Densidad mineral osea parece disminuir en forma notable al aumentar la
edad, sin una relación directa definitiva con un cambio sustancial en la
función motora.
Slide 11
MODELO MURINO DE AME
• 82%
IDENTICOS
SMN1
• MUERTE
CELULAR
MASIVA EN
DESARROLLO
SMN1 -/-
J Child Neurol. 2007 August ; 22(8): 967–973. doi:10.1177/0883073807305664
• RESCATE DE
LETALIDAD
• SEMEJANTE A
AME
SMN1 -/+ SMN2
Degeneración de la cola
Vértebras caudales < número
tamaño y calidad ósea
Fracturas óseas
Disminución de área ósea total
contenido mineral y densidad ósea
Slide 12
ANORMALIDADES
ESQUELÉTICAS EN RATONES AME
J Child Neurol. 2007 August ; 22(8): 967–973. doi:10.1177/0883073807305664
Slide 13
ANORMALIDADES
ESQUELÉTICAS EN HUMANOS
Jourmal of Child Neurology/Volume 17, Number 9, September 2002. Severe spinal Muscular Atrophy variant Associated with congenital Bone Fractures.
J Child Neurol. 2007 August ; 22(8): 967–973. doi:10.1177/0883073807305664
Slide 14
• PHA. RNT 40 semanas
• Insuficiencia respiratoria al nacer
• Micrognatia, paladar ojival. Diplegia facial.
Fasciculaciones lengua. Succión deficiente.
Hipotonía severa, trofismo disminuido,
debilidad severa y generalizada. ROT ausentes.
Contracturas múltiples. Fracturas óseas
• EMG: signos de denervación extensa en todos
los músculos examinados
• Delección homocigota de SMN1 y presencia
de SMN2 (una copia)
La presencia de características atípicas durante el periodo
neonatal no descarta el diagnóstico de AME 5-q
Slide 15
ROL FUNCIONAL
DEL SMN EN DESARROLLO
ESQUELÉTICO Y REMODELACIÓN ÓSEA
J Child Neurol. 2007 August ; 22(8): 967–973. doi:10.1177/0883073807305664
Slide 16
AME VARIANTE
Slide 17
AME VARIANTE.
AME NO-5Q O AME “PLUS”
• Formas raras, clínica y genéticamente
heterogéneas.
• Compromiso: debilidad y atrofia
• El diagnóstico diferencial incluye:
- AME escápulo-humeral
- AME infantil con artrogriposis ligado a
X (XL-SMA)
- AME con hipoplasia pontocerebelar
(SMA-PCH/PCH1)
- AME con distress respiratorio
(SMARD)
- AME con epilepsia mioclónica
progresiva
AME 5 q
AME
AME NO-5 q
(Variante)
PROXIMALES
Ad
AR
DISTALES
LIG-X
Slide 18
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
• Espectro clínico y genético heterogéneo desde muerte neonatal
hasta vida en adultez normal con debilidad muscular leve.
• Importancia de historia clínica detallada y examen neurológico
exhaustivo.
• Rasgos de herencia no siempre presente, debido a mutaciones de
novo esporádicas, por lo cual es preferible orientar diagnóstico en
función de la edad de inicio y compromiso predominante.
Slide 19
AMPLIO ESPECTRO DE
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
a) AME 1 con debilidad severa, tórax en
campana, I. respiratoria
b) Rx. toracolumbar de paciente AME 2
con escoliosis TL
c) d) HNM 5C por mutación BSCL2: atrofia distal
EEII
e) HNM 5C por mutación BSCL2: debilidad y
atrofia de manos con dedos contracturados
g) Pie cavo
h) Rx tórax en paciente con SMARD1
que muestra eventración de
hemidiafragma derecho
Slide 20
ELECTROFISIOLOGÍA
ESTUDIO ELECTROFISIOLÓGICO NO ES SIEMPRE TÍPICO AL INICIO DE LA ENFERMEDAD
Hausmanowa-Petrusewicz, I., and Karwanacuteska, A. (1986) Muscle Nerve, 9, 37-46.
Slide 21
GENES INVOLUCRADOS
Slide 22
FISIOPATOLOGÍA
Slide 23
Slide 24
Slide 25
AME VARIANTE PROXIMAL DE INICIO
PRECOZ
Slide 26
AME
VARIANTE PROXIMAL
• Debilidad muscular simétrica de predominio proximal, con mayor
compromiso de EEII generalmente. (D´Amico et al, 2011)
• ROT ausentes
• Estático a rápidamente progresivo hasta requerimiento de
ventilación mecánica.
• Sensitivo, bulbares y cognitivo preservado habitualmente
• Deformidades y contracturas
Maystadt I, Rezsohazy R, Barkats M, et al. The nuclear factor kappaB-activator gene PLEKHG5 is mutated in a form of autosomal recessive lowermotor
neuron diseasewith childhood onset.Am J Hum Genet 2007;81:67-76.
Slide 27
AME PROXIMAL DE
INICIO PRECOZ CON ARTROGRIPOSIS
ARTROGRIPOSIS LETAL CON ENFERMEDAD DE CÉLULA DEL ASTA ANTERIOR
(AR)
AME INFANTIL LETAL CON ARTROGRIPOSIS (LIG-X)
• De las formas mas severas de enfermedad de motoneurona.
• La muerte ocurre en forma temprana en periodo neonatal, debido a falla
respiratoria
• EMG y biopsia muscular compatible con pérdida células del asta anterior.
• Patología: ausencia de neuronas del asta anterior, atrofia severa del ME ventral
e hipoplasia o incluso, ausencia de músculos.
Greenberg F, Fenolio KR, Hejtmancik JF, Armstrong D, Willis JK, Shapira E, et al. X-linked infantile
spinal muscular atrophy. Am J Dis Child 1988; 142: 217–9.
Slide 28
ARTROGRIPOSIS LETAL CON
ENFERMEDAD DE CÉLULA DEL ASTA
ANTERIOR
INMOVILIDAD FETAL
LAAHD
HIDROPS
ANOMALÍAS FACIALES:
MICROGNATIA.
CUELLO CORTO
HIPOPLASIA PULMONAR
PTERIGIO
CONTRACTURAS
MULTIPLES
FRACTURAS ÓSEAS
CONGÉNITAS
AUTOSÓMICO RECESIVO
GEN GLE1, Cr. 9
OMMIM 611890
LAAHD
Slide 29
ARTROGRIPOSIS LETAL CON
ENFERMEDAD DE CÉLULA DEL
ASTA ANTERIOR
Gen GLE1
Neuroporina (forma de disco)
Complejos de poro nuclear
Exporta el mRNA desde el
núcleo al citoplasma
Slide 30
ARTROGRIPOSIS LETAL
CON ENFERMEDAD DE CÉLULA
DEL ASTA ANTERIOR
Gen GLE1
Mutación homocigota
Partículas
desordenadas y
malformadas
Desregulación de
la remodelación
del RNAm
Enlentecimiento
del transporte
del RNAm
Slide 31
AME
INFANTIL LETAL CON
ARTROGRIPOSIS LIGADO-X
PHA
HIPOTONÍA
SEVERA
SMAX-2
ARREFLEXIA
ARTROGRIPOSIS
LIGADO A X
MUTACIÓN GEN UBA1, Cr. X
OMIM 301830
SMAX-2
DEFORMIDADES
TORÁCICAS
DISMORFIAS
FACIALES
FRACTURAS
CONGÉNITAS
SIMILAR AME 1
Greenberg F, Fenolio KR, Hejtmancik JF, Armstrong D, Willis JK, Shapira E, et al. X-linked infantile
spinal muscular atrophy. Am J Dis Child 1988; 142: 217–9.
Slide 32
ATROFIA MUSCULAR ESPINAL
LIGADA A X (SMAX2)
Gen UBA1
Enzima UBA1
Forma complejo con
gigaxonina (GAN)
Activación y conjugación de
proteínas tipo ubiquitina
Estructura axonal y
mantenimiento neuronal
Controla degradación de proteína
asociada a microtúbulos 1B (MAP1B)
Slide 33
ATROFIA MUSCULAR ESPINAL
LIGADA A X (SMAX2)
Gen UBA1
Mutación missense
Complejo GAN + UBA1 alterado
Menor degradación MAP1B
(sobreexpresión de MAP1B)
Compromiso de la supervivencia
neuronal
Slide 34
AME ESCAPULO-HUMERAL DE INICIO TEMPRANO
PRESENTACIÓN CONGÉNITA
O INFANCIA
AME
ESCAPULO-HUMERAL
DE INICIO TEMPRANO
ATROFIA ESCAPULOHUMERAL PROGRESIVA
DEBILIDAD PROXIMAL EN
EESS Y DISTAL EN EEII
PARÁLISIS LARÍNGEA Y VOZ
RONCA
AR
MUTACIÓN GEN TRPV4, Cr. 12
OMIM 181405
SPSMA
RDSM
COGNITIVO NORMAL
BIOPSIA: ATROFIA DE FIBRAS
AGRUPADAS, PROCESO
NEUROGÉNICO
DeLong R, Siddique T. A large New England kindred with autosomal dominant neurogenic scapuloperoneal amyotrophy with unique features.
Arch Neurol 1992; 49: 905–8.
Slide 35
GENES IMPLICADOS
TRPV4
Canal de calcio no selectivo (Receptor de potencial transitorio de canal catiónico)
Rol a nivel de la señalización neuronal.
Deng HX, Klein CJ, Yan J, Shi Y, Wu Y, Fecto F, et al. Scapuloperoneal spinal muscular atrophy and CMT2C are allelic disorders caused by
alterations in TRPV4. Nat Genet 2010; 42: 165–69.
Slide 36
AME escapulohumeral
TRPV4
TRASTORNOS
ALÉLICOS
Mutación missense (AD)
Aumento
concentraciones
calcio
intracelular
AME distal
Neuropatía hereditaria
sensitivo motora 2C
Reduce la superficie de
expresión del canal
Formación de
agregados
citoplasmáticos
Pérdida de la
función del canal
Deng HX, Klein CJ, Yan J, Shi Y, Wu Y, Fecto F, et al. Scapuloperoneal spinal muscular atrophy and CMT2C are allelic disorders caused by
alterations in TRPV4. Nat Genet 2010; 42: 165–69.
Slide 37
Efectos fenotípicos variados debido a diferentes interacciones reguladoras entre proteínas
Reduced penetrance in hereditary motor neuropathy caused by TRPV 4 Arg269Cys mutation. J Neurol (2011) 258;1413-1421
Slide 38
AME
DE PREDOMINIO EEII
ATROFIA Y DEBILIDAD
PROXIMAL >EEII
AME DE PREDOMINIO EEII
DEBILIDAD LEVE O
AUSENTE DE EESS
INICIO TEMPRANO
CURSO VARIABLE
DEAMBULACIÓN HASTA
6° DÉCADA
DEFORMIDADES
ESQUELÉTICAS
AUTOSÓMICO
DOMINANTE
GEN DYNC1H1, Cr. 14
OMIM 158600
SMA-LED
HIPERLORDOSIS LUMBAR
ESCAPULA ALADA
DISLOCACIÓN CADERAS
VCN NORMAL
EMG: DENERVACIÓN Y
REINERVACIÓN CRÓNICA
BIOPSIA: DENERVACIÓN Y
REINERVACIÓN CRÓNICA
CONTRACTURAS EEII
Slide 39
GENES IMPLICADOS
• Mutación en la cadena pesada de Dineina citoplasmáticaDYNC1H1 (proteína asociada a microtúbulos)-> Trasporte axonal
retrogrado
- 4 mutaciones sentido erróneo heterocigotas asociadas a AMELED
• Gen BICD2
• Mutación puntual de gen de DYMC1H1 también se ha encontrado
en familias con CMT20
• Mutaciones del DYMC1H1:
- DI
- Alteraciones en la migración de corteza
- Paraplejia espástica hereditaria
Slide 40
AME CON EPILEPSIA
MIOCLÓNICA PROGRESIVA
AME CON EPILEPSIA MIOCLÓNICA PROGRESIVA
INICIO ENTRE 3-5 AÑOS
DEBILIDAD PROGRESIVA
DE EESS Y EEII
EPILEPSIA MIOCLÓNICA
DE APARICIÓN TARDÍA
AUTOSÓMICO
RECESIVO
GEN ASAH1, Cr. 8
OMIM 159950
SMAPME
EPILEPSIA DE CURSO
REFRACTARIO
DISFAGIA
COMPROMISO
RESPIRATORIO
INFECCIONES
RESPIRATORAS
DISCAPACIDAD SEVERA
MUERTE < 20 AÑOS
Zhou J, Tawk M, Tiziano FD, Veillet J, Bayes M, Nolent F, et al.
Slide 41
GENES INVOLUCRADOS
• Mutación en el gen que codifica N-acylsphingosine
amidohydrolase (ASAH1)
• ASAH1 es una enzima lisosomal que degrada la ceramida en
esfingosina y ácidos grasos libres.
• Mutación: no influye en la transcripción o expresión de la
proteína. Reduce actividad a 30%,
• Los pacientes con Enfermedad de Farber presentan actividad aún
menor.
• Se propone que la mayor actividad residual enzimática en
pacientes con SMA-PME es responsable del fenotipo de inicio
tardío, restringido a las MN y otras áreas del SNC, en comparación
con la Enfermedad multisistémica de Farber de inicio temprano
Slide 42
AME CON HIPOPLASIA PONTOCEREBELAR
AME
CON HIPOPLASIA PONTOCEREBELAR
RDSM
MICROCEFALIA
HIPOTONÍA SEVERA AL
NACER
DEBILIDAD TRONCO Y EE
ARREFLEXIA
SIGNOS CEREBELOSOS
CONTRACTURAS
EMG: COMPROMISO
NEUROGÉNICO SIN
SENSITIVO
AUTOSÓMICO RECESIVO
GEN EXOSC3, Cr. 9
OMIM 614678
PCH
• Grupo de trastornos neurodegenerativos que
afectan el desarrollo y función del tronco
cerebral y cerebelo
• Trastorno motor central y periférico con
degeneración de MN y muerte precoz por
insuficiencia respiratoria.
• Patología: degeneración de células del asta
anterior y pérdida de células de Purkinje y
granulares con gliosis en cerebelo
• Pérdida neuronal además en: ME, G. de la
base, tronco degeneración neuronal amplia.
Renbaum P, Kellerman E, Jaron R, Geiger D, Segel R, Lee M, et al.
Slide 43
AME
CON HIPOPLASIA PONTOCEREBELAR
Slide 44
GENES IMPLICADOS
• AR
• Mutación EXOSC3: mayor causada
de PCH-1 de severidad variable.
• EXOSC3: componente central del
complejo exosoma de RNA
(COMPLEJO MULTIPROTEICO CAPAZ
DE DEGRADAR DIVERSOS TIPOS DE
RNA)
• Primera enfermedad asociada con
esta disfunción
Rudnick-Schöneborn, S.; Senderek, J.; Jen, J. J., et al. Pontocerebellar
Slide 45
AME DISTAL
Slide 46
Slide 47
AME CON DISTRESS RESPIRATORIO
AME
CON DISTRESS RESPIRATORIO TIPO 1
DISTRESS
RESPIRATORIO
PARÁLISIS
DIAFRAGMÁTICA
Antes de 1°
año de edad
LUEGO: DEBILIDAD
DISTAL
ATROFIA MUSCULAR
Y DEBILIDAD
PROGRESIÓN HASTA
TETRAPLEGIA
DISFUNCIÓN
AUTONÓMICA
COGNITIVO
NORMAL
AUTOSÓMICO RECESIVO
GEN IGHMBP2 . Cr. 11
OMIM 604320
SMARD O NEURONOPATÍA HEREDITARIA
MOTORA TIPO VI (DSMA1)
Slide 48
Slide 49
GENES IMPLICADOS
• Mutación del gen IGHMBP2. Cromosoma 11q13.3
• Helicasa dependiente de ATP: separa la doble hebra de DNA y RNA
• Mecanismo desconocido: ¿compromiso metabolismo RNA?
Lim SC, Bowler MW, Lai TF, Song H. The IGHMBP2 helicase
Slide 50
Slide 51
NOVEDADES
EN FISIOPATOLOGÍA DE AME
• AME proximal no-5q son trastornos raros que representan un
desafío para su diagnóstico y manejo.
• Este grupo heterogéneo demuestra el superposición con otros
trastornos Neuromusculares como: HMSN, paraplegia espástica
hereditaria y ELA
• Los genes causantes de AME son en su mayoría expresados en
forma ubicua y sus defectos moleculares pueden afectar otros
tejidos causando por ejemplo diversas Laminopatias (LMNA),
displasias esqueléticas (TRPV4) y malformaciones del desarrollo
cortical (DYNC1H1)
Slide 52
CONCLUSIONES
• A pesar del numero creciente de genes identificados a abierto el
abanico de mecanismos fisiopatológicos no hay un mecanismo de
enfermedad identificado. Vías comunes:
Defectos
metabolismo
Splicing RNA
Trasporte axonal
Desarrollo y
conectividad
VULNERABILIDAD
MOTONEURONA
Slide 53
Brain 2014: 137; 2879–2896
Slide 54
Slide 55
DESAFÍOS
• Hace 20 años:
• Hoy existe un
clínica con un
tecnología
Casos de AME no- q diagnóstico anecdótico
número creciente de condiciones asociadas a esta categoría
gran espectro de genes identificados gracias al desarrollo de
de
secuenciación
de
nueva
generación
• Desentrañar la etiología de las diferentes formas de SMA requerirán una
comprensión en profundidad de la función de las proteínas mutadas en
complejas funciones celulares Objetivo importante de la investigación
futura.
El espectro fenotípico asociado con muchos de los genes en AME es demasiado
amplio
o
no
conoce
lo
suficiente
como
para
identificar
el subtipo correspondiente en muchos casos clínicos. Además, las pruebas genéticas
se ofrece por sólo un puñado de laboratorios internacionales
dispersos por todo el mundo
Slide 56
MANEJO MULTIDISCIPLINARIO
KINESIOTERAPIA
ESTADO FUNCIONAL DEL
PACIENTE
FISIATRÍA
APOYO
EMOCIONAL
MANEJO
RESPIRATORIO
AVNI
OBJETIVOS DE PRÁCTICA
MÉDICA SEGÚN:
NUTRICIÓN
MANEJO
CONTRACTURAS
EXPECTATIVAS DE LA
FAMILIA
Slide 57
¿ES ENFERMEDAD DE
MOTONEURONA?
SI
NO
Neuromuscular:
- Distrofia muscular
- Distrofia miotónica
- Síndromes miasténicos
- Miopatías metabólicas
- Neuropatia
hipomielinizante
congénita
Buscar:
No neuromusculares:
- Artrogriposis
- EHI
- Epilepsia mioclónica
- Sepsis neonatal
- Hipoacusia SN
- Metabólico
- Hipoplasia pontocerebelar
AME NO- 5 q
Gen SMN1
S 95%- E 100%
OTROS GENES No-q
PROXIMAL
AD
AME 5 q
DISTAL
AR
LIG-X
Slide 58
CASO CLÍNICO
Slide 59
DISMINUCIÓN
MOVIMIENTOS FETALES
INMOVILIDAD FETAL
DEBILIDAD
ANOMALÍAS FACIALES:
MICROGNATIA.
CUELLO CORTO
HIPOPLASIA PULMONAR
PTERIGIO
ARTROGRIPOSIS
DEFORMIDADES
TORÁCICAS
DISMORFIAS
FACIALES
MICROGNATIA
CONTRACTURAS MULTIPLES
FRACTURAS ÓSEAS
CONTRACTURAS
PROXIMALES Y DISTALES
ARREFLEXIA
SMAX-2
DIPLEGIA FACIAL
LAAHD
AME 0
FALLA RESPIRATORIA POR
HIPOPLASIA PULMONAR
HIPOTONÍA
SEVERA
HIDROPS
HIPOTONÍA MARCADA AL
NACER
ARREFLEXIA
PHA
FRACTURAS ÓSEAS
CONGÉNITAS
FRACTURAS
CONGÉNITAS
SIMILAR AME 1
Slide 60
DISTRESS
RESPIRATORIO
SMARD
PARÁLISIS
DIAFRAGMÁTICA
LUEGO: DEBILIDAD
DISTAL
ATROFIA MUSCULAR
Y DEBILIDAD
PROGRESIÓN HASTA
TETRAPLEGIA
DISFUNCIÓN
AUTONÓMICA
COGNITIVO
NORMAL
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DIAGNÓSTICOS
• SINDROMÁTICO
1. RDSM GLOBAL
2. SINDROME HIPOTÓNICO MIXTO
3. ARTROGRIPOSIS
• LOCALIZATORIO
1. 2° MOTONEURONA V/S MULTISISTÉMICO?
• ETIOLÓGICO
1. ATROFIA MUSCULAR ESPINAL ASOCIADA A SMN1 (AME 0)
V/S ATROFIA MUSCULAR ESPINAL VARIANTE (SMAX-2)
• GENERALES
1. FRACTURA DE HÚMERO CONGÉNITA BILATERAL
2. CRIPTOQUIDEA
Slide 62
• GRACIAS