Slide 1

Cognitieve problemen bij kankerpatiënten
- de invloed van chemotherapie -

Sanne Schagen
Afdeling Psychosociaal Onderzoek en Epidemiologie


Slide 2

Onderzoekslijn AVL
Cognitieve problemen bij kanker en kankerbehandeling

• Onderzoek naar de incidentie, de ernst en de
determinanten van cognitieve problemen bij kanker en
kankerbehandeling
• Onderzoek naar methoden om deze cognitieve symptomen
te voorkomen of te verminderen


Slide 3

Literatuur
Cognitieve problemen bij:
• Hersentumor of hersenmetastasen
• Bestraling op de hersenen
• intrathecale/intraventriculaire chemotherapie bij centrale
zenuwstelsel (CZS) aandoeningen
• Systemische therapie (e.g. chemotherapie en hormonale
therapie) bij kanker buiten het CZS
Vandaag: focus op effecten van chemotherapie
bij niet-CZS aandoeningen


Slide 4

Agenda
• Wat patiënten vertellen
• Hoe vaak komen cognitieve problemen voor

• Wat weten we over de oorzaken van cognitieve
problemen
• Wat is er aan te doen
• Hoe kunt je patiënten het beste informeren


Slide 5

Een patiënt aan het woord


Slide 6

Chemotherapie & cognitie
- niet-CZS kankerpatiënten Klachten van patiënten betreffen met name:
• geheugenproblemen
• het gevoel dat alles meer moeite/inspanning kost
“ Mijn huis hangt vol post-its om me te helpen herinneren
waar dingen liggen, wanneer ik afspraken heb, wanneer
verjaardagen zijn…”

“ Automatische processen vereisen nu volle aandacht…”


Slide 7

zelf-rapportage ≠
cognitief functioneren

ZR

CF


Slide 8

Waar moet een neuropsychologische
testbatterij aan voldoen?
• Herhaald afneembaar (parallel versies, minimale oefeneffecten)
• Goede psychometrische eigenschappen (betrouwbaar, valide,
genormeerd)
• Gevoelig voor verandering in cognitief functioneren
• Gestandariseerd
• Niet TE moeilijk
• Relevante cognitieve functies in kaart brengen
• Evalueren van angst, depressie en vermoeiheid is ook onderdeel van
het neuropsychologisch onderzoek


Slide 9

Relatie testprestatie en functioneren in dagelijks leven
Functioneren op tests hangt samen met functioneren in
dagelijks leven:
•
•
•
•

Functioneren op werk
Autorijden
Financiële administratie
Medicijn inname etc.

Marcotte & Grant. Neuropsychology of everyday functioning. 2010


Slide 10

Vraag:
“Cognitieve klachten komen voor in alle fasen, maar zijn het
meest frequent na de diagnose en tijdens de behandeling”

Waar

Niet waar


Slide 11

Literatuur zelf gerapporteerde cognitieve
problemen bij borstkanker patiënten
• Cognitieve klachten komen vaak voor na diagnose, tijdens en
na chemotherapie
Systematische review Pullens et al. 2009:

• 23-90% rapporteert cognitieve klachten
• (NKI studies: 20-60%)
• Toename (in ernst) cognitieve klachten na chemotherapie

• Klachten kunnen tot tientallen jaren na CT aanhouden


Slide 12

Casus pte X
• 55 jarige vrouw
• 2011 mammacarcinoom, CT (6xAC), tamoxifen
• Verwijzing neuroloog

• Werkzaam als manager in een zhs
• Getrouwd, twee kinderen


Slide 13

Casus pte X
•

Niet meer op oude cognitieve niveau na behandeling

•

Geeft aan nog wel te kunnen compenseren, maar loopt op haar tenen

•

Pte moet gestructureerder te werk gaan, wat tijd kost
Moet alles opschrijven wat zij met iemand besproken heeft, anders is zij
deze informatie kwijt
Moet werkbesprekingen heel goed voorbereiden, anders wordt het
chaotisch en vergeet zij dingen

•

Tevens rapporteert pte concentratieproblemen en problemen met de
oriëntatie
Ze vindt zich zelf terug op wegen waarvan ze zich afvraagt hoe zij daar is
gekomen


Slide 14

Neuropsychologisch onderzoek

•
•
•
•
•
•
•
•
•

intelligentie (m.n. logisch redeneren, abstractievermogen)
geheugen
aandacht en concentratie
snelheid van handelen, informatie verwerken en reageren
talige vermogens
visuoconstructieve en –perceptuele vaardigheden
‘uitvoerende functies’ (zoals planning & organisatie,
initiatie, inhibitie en flexibiliteit van gedrag)
Angst, depressie, vermoeidheid


Slide 15

TMT

Word fluency

TOL

Digit span

Corsi block-tapping

15 words

Visual reaction time

Grooved pegboard


Slide 16

Resultaten NPO
•
•
•
•

Geheugen problemen (inprenten)
Aandachtsproblemen
Geen problemen met:
planning, overzicht verkrijgen, flexibel switchen

• Geen verhoogde scores op angst/depressie vragenlijst
• Verhoogde scores op vermoeidheidvragenlijst
• Passend bij?
• Advies?


Slide 17

Neuropsychologische studies
1995-2012:
53 neuropsychologische studies die gekeken hebben naar de relatie
tussen chemotherapie niet gericht op het CZS en het cognitief
functioneren van borstkanker patiënten

Wefel & Schagen, Curr Neurol Neurosci Rep, 2012


Slide 18

Cross-sectioneel onderzoek:
chemotherapie en cognitie
23 studies
Sample grootte n= 17 – 295, 1466 CT pts
Meeste studies gedaan binnen 2 jaar na einde CT
Gemiddelde leeftijd rond 50 (maar 2 studies pts >65)
• 78% v/d studies liet een relatie zien tussen CT en cognitieve
problemen
• 17-75% v/d patiënten laat afwijkingen bij het NPO zien
• Problemen met leren en geheugen, snelheid van info verwerking en
executieve functies


Slide 19

mammacarcinoom pts CMF chemotherapie n=196
Referentie groep n=1509. Gemiddeld 21 jaar na CT
Z-score of the difference (95% CI)

Koppelmans V, Breteler M, Boogerd W, Seynaeve C, Gundy C, Schagen SB. JCO 2012


Slide 20

De grootte van de effecten is vergelijkbaar met ongeveer
6 jaar leeftijds-gerelateerde cognitieve achteruitgang


Slide 21

Prospectieve neuropsychologische studies:
chemotherapie en cognitie I
26 studies
Sample size n= 16 –136, 1462 CT pts
De meeste studies hadden een follow-up binnen 1 jaar na behandeling
Patiënten waren gemiddeld in de 40 (4 studies pts >60)
• Ongeveer de helft van de studies vond een lager dan verwacht cognitief
functioneren voor aanvang van de behandeling


Slide 22

Prospectieve neuropsychologische studies:
chemotherapie en cognitie II
Geen verklaring voor de gevonden pre-CT cognitieve problemen:
Lijkt niet te maken te hebben met angst, depressie, operatie etc.
Mogelijke mechanismes:
• biologische mechanismes die bijdragen aan zowel kanker als cognitieve
achteruitgang
• inflammatie processen gerelateerd aan kanker


Slide 23

Prospective neuropsychological studies:
chemotherapy and cognition III

69% v/d studies laat cognitieve verslechtering na chemotherapie zien
• Incidentie achteruitgang tussen 19%-78%
• Problemen met leren en geheugen, snelheid van info verwerking en
executieve functies - frontaal-subcorticaal profiel
• Follow-up assessments laten deels herstel zien, maar ook
voortgaande of zelfs nieuw ontstane cognitieve problemen


Slide 24

Trail Making B

Achteruitgang: bijna dubbele hoeveelheid tijd nodig
om taak af te maken

24


Slide 25

Risicofactoren?
• Soort behandeling?
• Gecombineerd met endocriene behandeling?
• Leeftijd, cognitieve reserve, opleiding, angst, depressie
vermoeidheid, menopause?

Maar kleine aantallen, moeilijk om betrouwbaar uitspraak
te doen


Slide 26

Samenvattend:
patiënten met een niet-CNS aandoening na CT
• Subgroep laat cognitieve problemen zien na chemotherapie
(17%-70%). Nog nauwelijks risicofactoren bekend
• Kernproblemen: leren en geheugen, executief functioneren,
snelheid van info verwerking
• Wordt lang na CT nog waargenomen, maar precieze traject
nog onduidelijk


Slide 27

Vraag:
“Cognitieve problemen, zoals vastgesteld met npo, kunnen door
een direct neurotoxisch effect van conventionele chemotherapie
toegepast bij niet-CZS tumoren veroorzaakt worden”

Waar

Niet waar


Slide 28

Mechanismes

stem cell

progenitor

•
•
•
•

Myeline schade
Vasculaire schade
Verminderde neurogenesis
……

Ene mechanisme sluit andere niet uit.
Invloed van:
• regime, dosis, timing
• Individuele verschillen

lineage restricted progenitor cells

Oligodendrocyte

Astrocyte

Neuron


Slide 29

De hersenen

Grijze stof:
Cellichamen van de
zenuwcellen, de
dendrieten en de
korte axonen

Witte stof:
gemyeleniseerde
axonen


Slide 30

superior
frontal

postcentral

precentral caudal anterior
cingulate

posterior
cingulate

cerebellum
white matter

rostral
middle
frontal precentral

inferior
parietal

cerebellum
gray matter

lateral
orbitofrontal

putamen
pallidum

medial caudaute
orbitofrontal nucleus

post
central

superior
parietal precuneus


Slide 31

Grijze stof volume
1 maand na anthracycline
bevattende chemotherapie (n=17)

Yoshikawa et al., Breast Cancer Res Treat, 2005
Inagaki et al., Cancer, 2007
McDonald et al., Breast Cancer Res Treat, 2010
Koppelmans et al., Breast Cancer Res Treat, 2012


Slide 32

Grijze stof volume
On average 21 years after CMF CT
CT
n=184
Mean
ml
Gray
matter

Ref
n=368
sd

Mean
ml

sd

β
ml

p

617 16

620

21

-3

.003

Vergelijkbaar met
afname in grijze stof
volume van ~4 jaar

Koppelmans et al., BCRT 2012
Volume neemt af met verstrijken van tijd sinds einde chemotherapie


Slide 33

Integriteit van de witte stof
(diffusion tensor imaging [DTI])
3 maanden na FEC of
FEC + paclitaxel (n=34)

Abraham et al., Clinical Breast Cancer, 2008
Deprez et al., Human Brain Mapping, epub 2011
Deprez et al., JCO, 2012
De Ruiter et al., Human Brain Mapping, 2011
Koppelmans et al., HBM, in press


Slide 34

Studie Deprez et al. JCO, 2012


Slide 35

Integriteit van de witte stof
(diffusion tensor imaging [DTI])
Gemiddeld 10 jaar na CT

2

m /s)

Mean diffusivity (MD)
800
790
780
770
760
750
740
730
720
710
700

C

ly
hy
RT
RT
on
alt
+
+
e
T
C
H
R
TC
FE
-C

FE
De Ruiter et al., Human Brain Mapping, 2011:
Differences in white matter integrity, HD>SD>RT=Healthy controls
Koppelmans et al., HBM, in press:
Vermindering van de integriteit van de witte stof met verstrijken van de tijd sinds CMF chemotherapie


Slide 36

Preklinische studies
• Preklinische studies ondersteunen neuropsychologische en imaging
bevindingen
• De studies laten zien dat vele mechanismes ten grondslag kunnen liggen
aan de cognitieve en hersenveranderingen na chemotherapie
• Deze studies leren ons over mogelijke interventies


Slide 37


Slide 38

Voorbeeld geheugen test


Slide 39

Dierstudies
Zeer snel ontwikkelend veld:
• Veel gebruikelijke chemotherapeutica hebben nadelige effecten op
neurobiologie en het gedrag
• Normale neurale voorlopercellen en oligodendrocyten blijken gevoeliger
te zijn voor chemotherapeutica dan kankercellen
• Toxiciteit wordt waargenomen in allerlei gebieden in het CZS
• Toxiciteit omvat celdood en onderdrukking van celdeling (hippocampus,
SVZ), en progressieve schade aan de witte stof banen
• Op een functioneel niveau zien we bij knaagdieren na CT problemen
met tests die een beroep doen op de hippocampus en de frontale
systemen
• Effecten afhankelijk van soort cytostaticum

e.g. Dietrich J Biol 2006; Han J Biol 2008; Winocur Brain Beh Res 2006;
Seigers Brain Beh Res 2009&2011; Gong 2011


Slide 40

Common agents impair neurogenesis and/or gliogenesis
in preclinical in vivo studies
Chemotherapy regimen

Reference

Year

Carmustine
Cisplatin
Cytosine arabinoside

Dietrich
Hyrien

2006
2010

Thiotepa

Mignone
Mondie

2006
2010

5-FU

Han
Mustafa

2008
2008

Methotrexate

Seigers

Yang

2008
2009
2010
2012

Cyclophosphamide

Yang
Briones
Christie

2010
2011
2012

Doxorubicin

Christie

2012

Temozolomide

Nokia

2012


Slide 41

Dier studies II
Pharmacologische interventies getest in dierstudies:
• Konat 2009 : N-acetyl cysteine, een anti-oxidant, blijkt de cognitieive
stoornissen na cyclophosphamide en doxorubicine te verminderen
• Lyons 2012: fluoxetine voorkomt cognitieve stoornissen die kunnen
optreden na behandeling met 5-FU


Slide 42

Therapeutische mogelijkheden bij
cognitieve problemen
2 niveaus van herstel:
Herstel op neurologisch niveau (plasticiteit brein)
Herstel op psychologisch niveau

Hieruit volgend 2 stromingen binnen de revalidatie, die herstel beogen op
beide niveaus
• Herstel op niveau van hersenen – restauratieve stroming
• Herstel op psychologisch niveau – compensatoire stroming – kan ook
leiden tot veranderingen op niveau hersenen


Slide 43

Vraag:
“Brain training helpt cognitieve problemen te verminderen”

Waar

Niet waar


Slide 44

Can You Train Your Brain?
Bang goes the theory
The BBC One programme that puts science
to the test
“More than 13,000
completed
the initial six-week brain
training period.”
“We found no evidence that the benefits of playing
brain training games transfer to other brain skills.”


Slide 45

Interventies
Pharmacotherapie
• EPO, methylphenidaat, Modafinil, Donepezil, Fluoxetine,
Antioxidanten
Cognitieve en gedragsinterventies
• Cognitieve revalidatie
(psycho-educatie, compensatie strategieën, cognitieve prostheses)
• Aanpassingen in werk
• Slaap, beweging
Psychosociale Interventies
• Identificeren en omgaan met distress
(psychotherapie, support groepen)


Slide 46

Cognitieve Revalidatie
Doelen:
• verkrijgen van kennis over werking van het brein en cognitieve functies
• verkrijgen van kennis over gevolgen van chemotherapie
• vergroten van inzicht in (cognitieve) veranderingen in eigen situatie
• verwerven van compensatiestrategieën gericht op omgaan met cognitieve
beperkingen
• Maar ook aandacht voor emotionele en sociale veranderingen
• Workshop Anja Duijn en Piek Meijnen van Reade over de behandeling
van cognitieve problemen als onderdeel van oncologische revalidatie


Slide 47

Cognitief functioneren als een belangrijk
aandachtsgebied in survivorship onderzoek
Groeiend aantal overlevers worden mogelijk geconfronteerd met cognitieve
problemen. Cognitieve problemen zijn voorspellend voor problemen in het
dagelijks leven. Interventies zijn mogelijk.

•
•
•
•
•

Daadwerkelijke incidentie (currently studied n=3000)
Verschillende toxiciteit profielen
Verloop van de cognitieve achteruitgang
Risicofactoren
Preventie

Met het doel:
• Maximaliseren van het functioneringsniveau van ptn


Slide 48

Vraag:
“Patiënten moeten voor aanvang van chemotherapie voorgelicht
worden over mogelijke cognitieve problemen”

Waar

Niet waar


Slide 49

Advies pte X
• Passend bij CT en het zoeken naar een nieuwe balans na
diagnose kanker
• Individueel begeleidingstraject obv cognitieve module


Slide 50

Acknowledgements
Michiel de Ruiter
Vincent Koppelmans
Riejanne Seigers
Sanne Menning
Myrle Kemperman
Heleen Feenstra
Wendy Jacobs
Marianne Kuenen

Willem Boogerd
Liesbeth Reneman
Monique Breteler
Olaf van Tellingen
Guus Smit
Gabe Sonke
Sabine Linn
Dieta Brandsma


Slide 51

Voor vragen:
Sanne Schagen
Antoni van leeuwenhoek

[email protected]