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Corso di laurea Magistrale in Biologia sperimentale ed applicata

MATEMATICA APPLICATA
ALLA BIOLOGIA
(I MODULO)
Lucia Della Croce
Dipartimento di Matematica Università di Pavia

A. A. 2007/2008


Slide 2

NUOVO utilizzo dello strumento matematico
attraverso la costruzione di MODELLI

MATEMATICA =

Strumento investigativo
( indagine multidisciplinare)

MODELLIZZAZIONE = interazione dinamica tra mondo reale
MATEMATICA
e mondo matematico


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MODELLIZZAZIONE
MATEMATICA

Processo interdisciplinare con
cui si intende interpretare,

simulare, predire i fenomeni reali

MODELLO

oggetto utilizzato per
rappresentare qualcosa d’altro

rappresenta un cambiamento
sulla scala di astrazione


Slide 4

EQUAZIONI

IP. FISIOLOGICHE

OPERATORI

FENOMENO

REALE

FUNZIONI


Slide 5

DATI

OPPORTUNE

SPERIMENTALI

EQUAZIONI

FORMULAZIONE
DEL
PROBLEMA

ESISTENZA
ANALISI
MATEMATICA

RISOLUBILITA’

DEL
MODELLO

UNICITA’


Slide 6

SVILUPPO
DI UN
ALGORITMO

SIMULAZIONE

*

IMPLEMENTAZIONE

NUMERICA

VALIDAZIONE
DEL

MODELLO

TEST SU CASI
NOTI


Slide 7

MODELLO
DELLE CELLULE
DEL SANGUE


Slide 8

FORMAZIONE E DISTRUZIONE DELLE CELLULE
DEL SANGUE
CELLULE PRIMITIVE
(pluripotenziali)

CELLULE FORMATIVE SPECIALIZZATE
(proliferanti)
CONTROLLO
FEEDBACK

MATURAZIONE
(non proliferanti)
CIRCOLAZIONE SANGUIGNA
MORTE


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MODELLO MATEMATICO
La popolazione di cellule del sangue
varia nel tempo


0

ti

t i 1



  t i 1  t i

T

xi

x

i 1

x i 1

xi

unità di tempo

n° di cellule al tempo ti

 x  d (x )  p(x )
i

d ( x i ) n° di cellule distrutte
p ( x i ) n° di cellule prodotte

i

i

nell’intervallo di tempo
[ti , ti+1]


Slide 10

La funzione d ( x ) deve essere “identificata”
sulla base di dati sperimentali
Ad ogni intervallo di tempo viene distrutta una
frazione costante di popolazione

d (x )  c  x
i

i

c coefficiente di distruzione


Slide 11

La funzione p ( x ) deve essere “identificata”
sulla base di considerazioni fisiologiche

La velocità di produzione aumenta quando
il numero di cellule è basso

p(x) cresce inizialmente e raggiunge un
massimo


Slide 12

La funzione p ( x ) deve essere “identificata”
sulla base di considerazioni fisiologiche
Esiste un livello critico al di sotto del quale
l’organismo non recupera

p(0) = 0


Slide 13

La funzione p ( x ) deve essere “identificata”
sulla base di considerazioni fisiologiche
La produzione diminuisce se il numero di cellule è
elevato.
Non è necessaria a livelli “super elevati” di cellule

p(x) decresce per x grande
p( x)  0


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b x
m

p( x) 

 x
m

Mackey-Glass
1971

m

Modello di Mackey-Glass
120

100
b=20
80

theta=10
m=3

60

40

20

0

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50


Slide 15

s

p( x)  b x e

 sx

r

Lasota
1977

Modello di Lasota
45
40

b=2

35

r=5
s=5

30
25
20
15
10
5
0

0

5

10

15


Slide 16

b, , r, s, m sono parametri da identificare

150

6

b=20
theta=10
m=3

100

4

50

0

b=2
theta=5
m=3

2

0

200

400

600

800

300

0

0

200

400

250
b=10
theta=50
m=3

200

600

800

b=30
theta=15
m=5

200
150
100

100

50
0

0

200

400

600

800

0

0

200

400

600

800

MODELLO
DI
MACKEY


Slide 17

b, , r, s, m sono parametri da identificare

200

15000

b=20

150

r=10
s=3

100

10000

5000

50
0

0

20

40

60

0

5

15

0

20

40

60

-4

x 10

1.5

b=10
r=50
s=4

10

x 10

b=3
r=1
s=10

1

5

0

b=2
r=15
s=5

0.5

0

50

100

0

0

5

10

15

20

MODELLO
DI LASOTA


Slide 18

IL MODELLO DIVENTA

x i 1  x i  c x i  p ( x i )
che è della forma

x

i 1

 f (x )
i

Dove la funzione d’iterazione f è:

f ( x )  x (1  c )  p ( x )


Slide 19

LIVELLO STAZIONARIO
In condizioni normali, le cellule raggiungono un
livello stazionario al quale produzione e distruzione
avvengono alla stessa velocità

x : d ( x)  p( x)

x  f ( x)


Slide 20

LIVELLI STAZIONARI DI MACKEY
Livelli stazionari di Mackey - Glass
200
180

p(x)
d(x)

160

numero di cellule

140
120
100
80
o

60

p(x) = d(x)

40
o
20
0

o
0

5

10

15

20

25
tempo

30

35

40

45

50


Slide 21

LIVELLI STAZIONARI DI LASOTA
Livelli stazionari di Lasota
120

p(x)
d(x)

100

numero di cellule

80

60

o

40

o

p(x) = d(x)

o
20

o
o
o

0

0

5

10
tempo

15


Slide 22

Una malattia corrisponde, dal punto di vista
matematico, al fatto che alcuni dei
parametri del modello hanno valori che si
discostano da quelli che definiscono un
livello stazionario

Analisi della stabilità del
modello
Biomatematica .mht


Slide 23

Interpretazione intuitiva della stabilità di un sistema
Posizioni stazionarie di una pallina su un percorso collinare

Livelli stazionari possono essere stabili o instabili
Stabile ( Attrattori)

esiste una zona tale che se la pallina viene spostata
in uno qualunque dei punti ritorna al punto iniziale

Regione di attrazione

Instabile


Slide 24

DIFFUSIONE

DELL’ AIDS
( Modello di Ho - 1994 )


Slide 25

Il virus HIV (Human Immunodeficiency Virus) provoca lo sviluppo
dell’ AIDS (Acquired ImmunoDeficiency Sindrome)
Il virus attacca una classe di linfociti ( CD4 T-Cellule), la cui
azione è essenziale nell’ambito della difesa immunitaria.
In condizioni normali la concentrazione di CD4 è circa 1000/  l;
quando scende al di sotto di 200/  l il paziente è classificato malato.
PRECEDENTI SUPPOSIZIONI
Periodo che intercorre tra l’infezione e lo sviluppo della malattia
è un periodo di latenza e inattività del virus
Lo sviluppo della malattia è lento

Tutti i meccanismi
coinvolti sono lenti


Slide 26

Concentrazione plasmatiche
di cellule virali,

linfociti CD4

e

anticorpi HIV

Nel periodo di pseudo-latenza , la concentrazione di virus e anticorpi è quasi
costante, mentre si ha una lenta diminuizione di concentrazione di cellule CD4

Il virus è allora inattivo ?


Slide 27

MODELLO DI HO

Esperimento di Ho:
(1994)

V (t )

Per capire se il virus è attivo
nella fase di pseudolatenza, Ho
ha perturbato la sua attività
somministrando a 20 pazienti un
inibitore della proteasi

Virus al tempo t

p

Cellule virali prodotte nell’unità di tempo

c

Tasso di eliminazione (azione sistema immunitario,
morte ,etc.)


Slide 28

La variazione nel tempo di cellule virali può essere descritto dalla
equazione di bilancio:
dV

 P  cV (t )

dt

Soluzione generale

V (t ) 

P
c

 V 0 exp(  ct )

Equazione differenziale
del I ordine

V 0 valore inizialeV ( t 0 )

Per t = 0, cioè nella fase di pseudo-latenza (equilibrio) si ha:
dV

 0

dt

e quindi

P  cV

V0 

P
c


Slide 29

P  0

La proteasi è stata bloccata

non ci sono nuove cellule
prodotte

Il modello è più semplice:

dV

 cV (t )

dt

V ( t )  V 0 exp(  ct )


Slide 30

Dunque la variazione di cellule virali è stata modellizzata
dall’equazione

V (t ) 

P

exp(  ct )

c

Occorre calcolare c


Slide 31

Procedimento di fitting
per identificare il parametro c

V ( t )  V 0 exp(  ct )
ln( V ( t ))  ln( V 0 exp(  ct ))  ln( V 0 )  ln(exp(  ct ))

 ln( V 0 )  ct

y

b

y  b  ct
I parametri

c e b

Sono identificati con un procedimento
di regressione lineare


Slide 32

Diminuizione della concentrazione di cellule virali in 2 pazienti
trattati con inibitore della proteasi
7

7

10

10
paziente 1
curva fitting

paziente 2
curva fitting

6

6

10

concentrazione HIV

concentrazione HIV

10

5

10

4

10

3

4

10

3

10

10

2

10
-10

5

10

2

0

10
giorni

20

30

10
-10

0

10
giorni

20

30


Slide 33

Per ogni paziente si ottiene
una valutazione diversa dei
parametri c e b
Ho trovò:

Si esegue una media

c  0 . 33  0 . 06

La conoscenza di c permette di approssimare P:
V0 

P

P  cV 0

c

V 0  10  10
6

7

P  0 . 33 * (10  10 )
6

7

( dal fitting)

Il virus non è affatto quiescente !
Questa scoperta ha cambiato la comprensione dei meccanismi di
infezione dell’AIDS dando avvio a nuove terapie.


Slide 34

MODELLI DINAMICI DISCRETI LINEARI

Sistema dinamico:
Sistema discreto:
Sistema lineare:

Sistema che evolve nel tempo
L’intervallo temporale è
discretizzato
la legge che determina
l’evoluzione è lineare


Slide 35

DISCRETIZZAZIONE
TEMPORALE
t0

t1

ti

y0

y1

yi

T  tN

yN

è una funzione che misura la quantità
che varia nel tempo
sono i valori in corrispondenza ai tempi


Slide 36

EVOLUZIONE
LINEARE
sono definiti per ricorrenza

y n 1  f ( y n )
f è una funzione lineare
f ( y)  a  y  b


Slide 37

MODELLO DI MALTHUS
PROBLEMA
studiare come varia nel tempo
una popolazione di batteri
immersa in un liquido di cui si
nutrono


Slide 38

IPOTESI DEL MODELLO
1. Nascita di nuovi batteri
2. Morte di alcuni batteri
3. Il numero di nati è proporzionale al
numero di batteri presenti
4. Il numero di morti è proporzionale al
numero di batteri presenti


Slide 39

MODELLO
y n 1  y n   y n   y n




coefficiente di natalità
coefficiente di
mortalità
y n 1  (1     ) y n
y n 1  (1  r ) y n
tasso di crescita


Slide 40

Il modello è lineare
y n 1  (1  r ) y n



y

n 1

y

n

f ( y)   y


Slide 41

Come si calcola l’abbondanza della
popolazione al tempo t ?
Iteriamo l’equazione:

  y0
2

  ( y0 )   y0
2

yn   y0
n

3


Slide 42

Se interviene anche un’immigrazione …

y n 1   y n  b
y1  y0  b

y2  y1  b   (y0  b)  b)  2 y0  b  b
yn   y0  b  b   b  ...   b
n

2

n

  y0  b(1      ...   )
n

2

y n 1   y 0 
n

n

1 

n

1 

b


Slide 43

3 SITUAZIONI POSSIBILI

 1

 
•
•

la popolazione è in declino
I morti superano i nati


Slide 44

EVOLUZIONE DI UNA POPOLAZIONE DI
BATTERI IN DECLINO


Slide 45

Con immigrazione:
3

2.5

Yn = 0.8 * Yn-1 + 0.2

popolazione

2

1.5

1

0.5

0

0

2

4

6

8

10
tempo

12

14

16

18

b
Si stabilizza al valore

1 

20


Slide 46

 1

 

EVOLUZIONE DI UNA POPOLAZIONE DI
BATTERI IN CRESCITA


Slide 47

 1

 

y n  y n 1

Lo stato della popolazione è STAZIONARIO


Slide 48

SVILUPPO DI UN ALGORITMO
A N
N U

DISCRETIZZARE IL MODELLO

A M
L E

CON LA MIGLIOR PRECISIONE
POSSIBILE

Problema continuo
Problema discreto

I R
S I
*

I C

A