Pertl Syndrome - LKH Deutschlandsberg

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ISUOG EDUCATION 2008

Fetale Syndrome
Barbara Pertl
LKH Deutschlandsberg, Univ.Frauenklinik Graz


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Syndrome
• Griechisch: “Zusammenlaufen”
• Gruppe klinischer und pathologischanatomischer Merkmale, die ätiologisch
zusammenhängen; die Anwesenheit eines
Merkmals macht das Vorhandensein der
anderen Merkmale wahrscheinlich
• Eine Herausforderung für Ultraschaller,
wenn fetale Fehlbildungen gefunden
werden


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Syndrome in der Pränataldiagnostik
• A. “Soft” Marker und Trisomie 21
• B. Erhöhte Nackentransparenz mit normalem
Karyotyp
• Noonan Syndrom

• C. Fehlbildungenssyndrome
• Herzfehler und Microdeletion 22
• Omphalozele und Beckwith-Wiedemann
• Klumpfüßchen und AMC

• D. Syndrome mit intrauteriner
Wachstumsrestriktion





Triploidy
4pSeckel Syndrom
Silver Russel


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A. ‘Soft’ Marker für Trisomie 21


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Likelihood ratio of fetal soft markers
for prediction of trisomy 21
Nicolaides UOG 21:313, 2003, Cicero UOG 21:325, 2003

Absent/hypoplastic nasal bone*

132.1

OR
Isolatiert
74.4

Nuchal fold
Short humerus
Echogenic bowel
Short femur
Mild hydroneprosis
Cardiac echogenic focus

53,0
23,7
21,2
7,9
6,7
6,4

9,8
4,1
3,0
1,6
1,0
1,1

Marker

OR
Gesamt

* Kaukasier, Risiko geringer bei Afro-caribbean


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Likelihood ratio der Soft Marker für
Trisomie 21
Nicolaides UOG 21:313, 2003

Absent/hypoplastic nasal bone*

132.1

Isolated
finding
74.4

Nuchal fold
Short humerus
Echogenic bowel
Short femur
Mild hydronephrosis
Cardiac echogenic focus

53,0
23,7
21,2
7,9
6,7
6,4

9,8
4,1
3,0
1,6
1,0
1,1

Marker

Overall

* Kaukasier, Risiko geringer bei Afro-caribbean


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‘Signifikante’ Soft Marker für
Aneuploidien
Fehlendes
Nasenbein
Erhöhte
Nackentransparenz

Echogener
Darm


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Signifikante Soft Marker
• Nasenbein: fehlend oder hypoplastisch
(<2,5mm)
Bromley 2002

• Nuchal fold: >5mm, Querschnitt
(Cerebellum), insgesamt selten
Gray 1994, Borell 1996, Locatelli 2000, Bahado-Singh,1999

• Echogener Darm: Aneuploidie, IUGR,
Blutung, CF, Virusinfektion
Al-Kouatly 2001, Bromley 1994, Berlin 1999

• Kurzer Humerus (Femur)
Smith-Bindman 2001, Nyberg 2001, Bromley 2002


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Nicht-signifikante Marker
• Echogener Fokus: isoliert kein
erhöhtes Risiko
Rochon 2004, Coco 2004. Anderson 2003, Filly 2004

• Milde Hydronephrose: isoliert kein
erhöhtes Risiko
Vintzileos AM 1995, Snidjers 1995, Nyberg 2001, Smith-Bindman 2001

• Plexuszysten: LR 1,5 für Tris18 (Chitty 1998)
als Indikation für Organscreening (Comstock
2004, Gupta 1995)


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Das Problem mit den “Soft Markern”
• Detektionsrate wahrscheinlich <70%, hohe
falsch positive Rate
• Detektion im Rahmen des
Organscreenings (20. – 22.SSW) ist
problematisch, da dies nahe am Limit für
den Schwangerschaftsabbruch liegt
• Kein Zertifizierungsprozess
• ? Search for or ignore
• ? Kombinierte Risikoberechnung für Erstund Zweittrimesterscreening


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Kombiniertes Erst- und
Zweittrimesterscreening


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Ersttrimester und Zweittrimester
• Integrated: NT, PAPP-A, Quadruple
• Serum integrated: PAPP-A, Quadruple
• Contingent sequential:
• Pos: invasiver Test
• Neg: kein weiterer Test
• Intermediate: Zweittrimesterscreening

• Stepwise sequential:
• Pos: invasiver Test
• Neg: Zweittrimesterscreening (inklusive
Ersttrimester)


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Genetic sonogram
Krantz UOG 29:666-70; 2007

• Genetisches Sonogram statt
Quadruple Test im 2. Trimester
• Contingent sequential (Intermediärgruppe):
Detektionsrate 94% versus FPR von
5,4% (6,2% für Quadruple Test)
• Stepwise sequential (alle 2.Trimesterscreen):
Detektionsrate 93% versus FPR von
4,9% (5,3% für Quadruple Test)


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B. Erhöhte Nackentransparenz
(NT) mit normalem Karyotyp


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NT and pregnancy outcome
Souka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005
NT

Aneuploidien

Ab/IFT

Fehlbildungen

<95° p

0.2 %

1.3%

1.6%

Alive &
well
97%

95 – 99 p

3,7%

1,3%

2,5%

93%

3,5-4,4 mm

21,1%

2,7%

10,0%

70%

4,5-5,4 mm

33,3%

3,4%

18,5%

50%

5,5-6,4 mm

50,5%

10,1%

24,2%

30%

> 6,5 mm

64,5%

19,0%

46,2%

15%


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2,5 mm

3,5 mm

6,5 mm

5%

1%

0,1 %

Fehlbildungen
2,5%

Fehlbildungen
10 %

Fehlbildungen
46 %


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Erhöhte
Nackentransparenz
Erhöhtes Risiko
für Aneuplopidien
Karyotypisierung
Erhöhtes Risiko
für Fehlbildungen
Organscreening +
fetale
Echokardiographie


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Erhöhte NT und Fehlbildungen
Souka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005

• 97 verschiedene Fehlbildungen sind
publiziert
• Herzfehler: Cut-off 99th Perzentile = 3,5mm,
3% bei NT 3,5-4,4; 30% bei NT >6,5mm)

• Zwerchfellhernien (NT ca 40%)
• Omphalozele (NT ca 40% bei normalen
Chromosomen)
• Skelettdysplasien


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Erhöhte NT and andere Anomalien
Souka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005









50 verschiedene Syndrome
Noonan
Smith-Lemli-Opitz
Angeborene Stoffwechselstörungen
Arthrogryposis
Spinal muscular atrophy
Adrenal hyperplasia


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Noonan Syndrom:
Eine der häufigsten Erkrankungen mit erhöhter NT und
normalen Chromosomen
Souka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005

• Kleinwuchs
• Pterygium colli
• Hypertelorismus,
Epikanthus
• Herzfehler
• Intellektuelle
Entwicklungsverzöger
ung 1/3 der Fälle


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Ersttrimester
Erhöhte NT

Zweittrimester
Hydrothorax

Kardiomyopathy


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Typische Gesichtszüge (Ptosis, Epikanthus,
geschrägte Lidachsen, ausgeprägtes Philtrum, Microgenie
Levaillant JM et al: Prenat Diagn. 2006 Apr;26(4):340-4.


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Wann soll man an das Noonan
Syndrom* denken?
• Erhöhte NT und normale Chromosomen im ersten
Trimester
• Erhöhte NT, Hydrothorax, Herzfehler
(Pulmonalstenose, Kardiomyopathie), typische
Gesichtszüge im zweiten Trimester
• Prognose ist variable, hängt vor allem von
begleitenden Fehlbildungen ab, normale
Intelligenz in zwei Drittel der Fälle
• Molekulare Diagnose ist zeitaufwendig, teuer und
in nur 50% der Fälle informativ (Genlokus auf
12q)
**Souka AP et al: Am J Obstet Gynecol. 2005 Apr;192(4):1005-21; Benacerraf BR et
al: J Ultrasound Med. 1989 Feb;8(2):59-63;Levaillant JM et al: Prenat Diagn. 2006
Apr;26(4):340-4.


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C. Fetale Fehlbildungen und Syndrome
88.5%
bestätigt

3.3 %
falsch positiv
8.2%
Multiple Fehlbildungen

183 scheinbar isolierte
Fehlbildungen
Segata et al, ISUOG 2006

2.7%
Veränderung
der Prognose


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C. Syndrome mit korrigierbaren
Fehlbildungen

Fehlbildung

Syndrom

Konotrunkale
Anomalien

Deletion 22q11.2

Omphalozele

Beckwith-Wiedemann

Klumpfüßchen

Arthrogryposis


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Deletion 22q11.2 (DiGeorge and
velocardiofacial syndrome, CATCH 22)

• Dysmorphiezeichen mild
• Längliches Gesicht,
Hypertelorismus, kleiner
Unterkiefer, Retrognathie und
Gaumenspalte






Thymushypoplasia
Hypoparathyreoidismus
Herzfehler
Psychosen


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CHD assoziiert mit del 22q11.2

Fallot

Truncus
arteriosus com

Unterbrochener
Aortenbogen


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Thymushypoplasie
Sternum
Normaler Thymus

Große Gefäße

Sternum

Große Gefäße


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Wann sollte man an del 22q11.2*
denken?
• Konotrunkale Anomalien






Fallot Tetralogie
Truncus arteriosus communis
Unterbrochener Aortenbogen
Rechtseitiger Aortenbogen mit intrakardialen Anomalien
? Isolierter rechtseitiger Aortenbogen

• Fehlende Darstellung des Thymus erhöht die
Wahrscheinlichkeit
• FISH-Methode für die Routinediagnostik
• ? Prognose (abhängig von den Herzfehlern,
Immundefekt, kann auch mit Psychosen
assoziiert sein)
*Chaoui et al: Ultrasound Obstet Gynecol. 2002 Dec;20(6):546-52


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Omphalozele
Assoziierte Anomalien
•Fehlbildungen (CHD)
•Aneuplopidien

•Beckwith-Wiedemann


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Beckwith Wiedemann Syndrom
OMIM # 130650
Omphalozele (80%)
Makroglossie (97%)
Makrosomie (in der Spätschwangerschaft
oder nach der Geburt) (88%), Viszeromegalie
Neonatale Hypoglykämie
Assoziation mit malignen Erkrankungen
(Wilms Tumor, Hepatoblastom)
Manchmal väterliche UPD Chromosom 11
(Patienten haben 2 aktive IGF-2 Gene)


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Pränatale Diagnose des BeckwithWiedemann Syndroms
• 2 Hauptkriterien*
• Omphalozele
• Makroglossie
• Makrosomie

• 1 Haupt- plus 2 Nebenkriterien*
• Nephromegalie/renale Dysgenesie
• Aneuploidy/abnormal loci
(Duplikationen/Deletionen 11p,11p15-Disomie)
• Polyhydramnion

• Mesenchymale Dysplasie der Plazenta (in
50% der Fälle)**
*Williams DH et al: Prenat Diagn. 2005 Oct;25(10):879-84
**Jauniaux E et al: Placenta. 1997 Nov;18(8):701-6.


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Beckwith-Wiedemann Syndrom
Omphalozele mit Darm

Makroglossie > 28 SSW


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Makroglossie (> 28 wks)
Placental Dysplasie


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Das Dilemma eines lebenden Embryos mit einer
molaren Plazenta

Partielle
Mole

Normale
Schwangerschaft
+ komplette Mole

Mesenchymale
Dysplasie
Beckwith Wiedemann in 50%
Jauniaux E et al: Placenta. 1997
Nov;18(8):701-6.


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19% aller Fälle mit isolierten
Klumpfüßchen beim Organscreening
haben komplexe Fehlbildungen im
letzten SS-drittel*
Klumpfüßchen

Arthrogryposis multiplex congenita

*Bakalis S et al: Ultrasound Obstet Gynecol. 2002 Sep;20(3):226-9


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D. Wachtumsrestriktion
Outcome von194 Feten mit scheinbar
isolierter intrauteriner
Wachstumsrestriktion
5 (2.5%)
assoziierte
Fehlbildungen


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Syndrome assoziiert mit scheinbarer
isolierter Wachstumsrestriktion







Autosomale Trisomien
Triploidie
Wolff-Hirschhorn Syndrom (4p-)
Seckel Syndrom
Silver Russel Syndrom


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Entstehung von Triploidien
• Dispermie (ca 70%)
• Diandrie (diploides Spermium)
• Digynie (diploides Ovum)


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Triploidie (Digynie)

Ausgeprägtes Missverhältnis
zwischen KU/AU


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Wolf-Hirschhorn
• 4p- Syndrom (partielle
Monosomie)
• Schwere IUGR
• Geistige Retardierung
• Typisches Gesicht
• Lippen-und
Gaumenspalten
• Kolobom
• VSD


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‘greek helmet’

Hypertelorismus

Pränasales Ödem Trianguläre Nase


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Seckel-Syndrom
Ausgeprägte IUGR, Microcephalus, mittelschwere –

Ausgeprägte geistige Retardierung


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Silver-Russel syndrome
• Schwere IUGR ab der
Frühschwangerschaft
• Schmales dreieckiges
Gesicht
• Kognitive Leistungen
kaum eingeschränkt
• Schwieriges Trink- und
Essverhalten
• Mütterliches UPD
Chromosom 7 in 10%


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Wann sollte man an ein Syndrom bei
einem Feten mit Wachstumsrestriktion
denken?
• Assoziierte Fehlbildungen/auffälliges Gesicht
• Sehr früher Beginn
• Inkonsistente geburtshilfliche Anamnese
und/oder inkonsistenter Doppler
• IUGR nach normaler Schwangerschaft mit dem
gleichen Vater
• Schwere IUGR mit normalem Doppler der A umb
und/oder Aa uterinae


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Doppler der Aa uterinae and
A umbilicalis Doppler bei T 21
A uterina

A umbilicalis


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Fetale Syndrome
• Große Anzahl an Syndromen
• Erhöhte Nackentransparenz
• 2% der Kinder mit „isolierten“ Fehlbildungen/IUGR
haben assoziierte Fehlbildungen
• In einigen Fällen kann durch detaillierten Ultraschall
und genetischer Beratung eine Diagnose gestellt
werden
• Bei bestimmten Ultraschallbefunden spezielle
Zusatzuntersuchungen erforderlich:
• Konotrunkale Anomalien  del chromosome 22
• IUGR + LK-Gaumenspalten  4 p• Schwere IUGR mit inkonsistenten
Zusatzbefunden  ? Karyotyp, 4 p-, mUPD chr 7


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The changing scenario of
prenatal diagnosis
• In the 80s, the challenge for prenatal
diagnosis was to get fetal material to
send to the lab
• In the year 2000 the real challenge is to
find out what to do with that material
Mark Evans