ASSALIX und die Paradigmen in der Pharmakotherapie

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Transcript ASSALIX und die Paradigmen in der Pharmakotherapie

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Davos, 18. Juni 2003

Der Einsatz von NSAR

bei Patienten mit chronischen
Schmerzen
unter medizinisch-ethischen
Aspekten
Rationale für pflanzliche Arzneimittel
zur Schmerzbehandlung


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Schmerzbehandlung - notwendig !

• In Deutschland leiden mehrere Millionen Menschen
an chronischen Schmerzen
• ... Grossteil an Schmerzen des
Bewegungsapparates
• Erkrankungen des Bewegungsapparates in
Deutschland unter den "Top Ten" als Grund für
Arbeits- und Erwerbsunfähigkeit


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Schmerzbehandlung mit NSAR - effektiv!
• Standardtherapie bei degenerativen Erkrankungen
und Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises
• Antiphlogistisches / analgetisches Wirkprinzip
• In Deutschland ca. 13 Mio. Patienten mit NSAR
behandelt


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Schmerzbehandlung mit NSAR - sicher ?

• Ca. 41.000 Menschen weltweit / Jahr
Behandlung im Krankenhaus wegen Nebenwirkungen von NSAR*
• Ca. 30% aller Krankenhauseinweisungen wegen
Magengeschwüren durch Einnahme von ASS und
Ibuprofen*

*Gut 1987, 28 (5):527-532


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Schmerzbehandlung mit NSAR - sicher?

• Ca. 6.000 Menschen / Jahr weltweit:
tödliche Komplikationen, die direkt auf NSAR
zurückzuführen sind*
• Schätzungen (konservativ)

– USA: 16.500 / Jahr**
– Großbritannien: 2.600 / Jahr***
– Deutschland: 2.000 / Jahr****
*Arch Intern Med 1996; 156 (14),: 257-263
**Am J Med 1998; 105 (1B): 31S-38S
***Aliment Pharmacol Ther 1997; 11 (2): 283-291
****Akt Rheumatol 1999; 24: 127-134


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Risiko-Statistik

Tote durch
• Flugzeugabstürze weltweit: ca. 500 / Jahr*
• Asthma in Deutschland 1995: 5.546 **

• Haushaltsunfälle in Deutschland 1995: 6728**
• Verkehrsunfälle in Deutschland 2002: 6832***
*Aero International 3/2003
**Gesundheitsbericht für Deutschland 1995
***Stat. Bundesamt 2/2003


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Wirkstoffsuche im 19. Jh.
1805:
Die Jagd nach der "Quinta essentia“ hatte ihren
ersten großen Erfolg: Sertürner isoliert Morphin
1820-1887:
Emetin, Strychnin, Chinin, Solanin, Gentianin,
Lupulin, Atropin, Caffeine, Nicotine, Curarine,
Codein, Salicin, Salicylsäure, Theobromin,
Papaverin, Cocain, Ephedrin ...


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Historische Meilensteine
• Kolbe läßt sich 1877 die synthetische Herstellung von
Salizylsäure (DRP 426) patentieren. Patentgeschützte
Nutzung als Konservierungsmittel
• Salizylsäure wird in der Medizin als Alternative zu
Carbolsäure (Thiersch, 1875) in der Wundbehandlung
eingesetzt
• Der Preis der synthetischen Salizylsäure liegt bei 1/10 im
Vergleich zur "natürlichen" Salizylsäure (Gaultheria, Spirea)
• Einführung von Aspirin® durch Bayer (1899) als Präparat
gegen Rheumatische Beschwerden


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Entwicklung des therapeutischen
Umfelds NSAR
Weidenrinde,
Salizin, Einführung
Salizylsäure
ASPIRIN®

1800

1900

Weitere Entwicklungen:
Basistherapeutika,
Glucocorticoide,
COX-2NSAR (SMARDs)
Hemmer

1960

1990

DCARDs

2000

2002


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Pharmakologie Weidenrindenextrakt
Antiinflammatorische Wirkung
Carrageenin induziertes Ödem: Volumen-Reduktion des Rattenpfoten Ödems
nach ASS (Azetylsalizylsäure) und Weidenrinden (ES) Extrakt
90%
80%
70%
60%
50%

Kontrollgruppe (Aqua dest.)
ASS 100 mg/kg
ASS 300 mg/kg
ASS 600 mg/kg
ES 60 mg/kg
ES 100 mg/kg
ES 120 mg/kg

79%

76%

56%

58%

40%
30%

30%

24%

20%
10%
0%

0%

Hemmung (%)
Fact 2002


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Pharmakologie Weidenrindenextrakt
Analgetischer Effekt

Zeit der "nociceptive Reaktion" [sec]

80

Hot Plate Test (50ºC),
entsprechend Woolfe
und MacDonald,
modifiziert durch Al
Rashod, mit Mäusen

70
60
50

0 und 30 Minuten nach
Applikation

40

30
20

T0

10

T 30

0

C

ASA 100

ASA 300

ASA 600

ES 60

ES 100

ES 120


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Toxikologie Weidenrindenextrakt
Effekt auf die Magenschleimhaut
Num m er
d e r T ie re

K o n tro lle

AS A 100

AS A 300

AS A 600

m g /k g

m g /k g

m g /k g

ES 60
m g /k g

ES 100

ES 120

m g /k g

m g /k g

1.

0

1

1

2

0

0

0

2.

0

1

1

2

0

0

0

3.

0

1

1

2

0

0

0

4.

0

2

2

2

0

0

0

5.

0

2

2

2

0

0

0

6.

0

1

1

2

0

0

0

7.

0

1

1

2

0

0

0

8.

0

1

2

2

0

0

0

9.

0

1

1

2

0

0

0

10.

0

0

2

2

0

0

0

Bonnycastle Skala:
0 - keine Lesionen
1 - oberflächliche petechiale Hautblutungen
2 - tiefe petechiale Hautblutungen & einige
Geschwüre

3 - petechiale Hautblutgen & Geschwüre
4 - Perforation


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Zusammenfassung
Pharmakologie / Toxikologie

Weidenrinden-Extrakt
– ist antiphlogistisch wirksam
– wirkt analgetisch

– hat keine akute toxische Wirkung auf
den Magen


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Klinische Wirksamkeitsstudien

THE AMERICAN JOURNAL of MEDICINE
Vol. 109, No. 1, 1 July 2000

Treatment of Low Back Pain Exacerbations with Willow Bark Extract:
A Randomized Double-Blind Study
PURPOSE: Herbal medicines are widely used for the treatment of pain, although there is not much information on their
effectiveness. This study was designed to evaluate the effectiveness of willow (Sallx) bark extract, which is widely used in Europe,
for the treatment of low back pain.
SUBJECTS AND METHODS: We enrolled 210 patients with an exacerbation of chronic low back pain who reported current pain
of 5 or more (out of 10) on a visual analog scale. They were randomly assigned to receive an oral willow bark extract with either
120 mg (low dose) or 240 mg (high dose) of salicin, or placebo, with tramadol as the sole rescue medication, in a 4-week blinded
trial. The principal outcome measure was the proportion of patients who were pain-free without tramadol for at least 5 days during
the final week of the study.
RESULTS: The treatment and placebo groups were similar at baseline in 114 of 120 clinical features. A total of 191 patients
completed the study. The numbers of pain-free patients in the last week of treatment were 27 (39%) of 65 in the group
receiving high-dose extract, 15 (21%) of 67 in the group receiving low-dose extract, and 4 (6%) of 59 in the placebo group
(P <0.001). The response in the high-dose group was evident after only 1 week of treatment. Significantly more patients in the
placebo group required tramadol (P <0.001) during each week of the study. One patient suffered a severe allergic reaction,
perhaps to the extract.
CONCLUSION: Willow bark extract may be a useful and safe treatment for low back pain.


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Klinische Wirksamkeitsstudien
[%]
36,5 (%)

40,0
35,0
30,0
25,0
20,0

18,8 (%)

17,9 (%)

15,0
10,0
5,0
0,0

N=112
ASSALIX / 120

N=115
ASSALIX / 240

N=224
Standard NSAR

Schmerzfreie Patienten

Phytomedicine 2001


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Klinische Wirksamkeitsstudien
Treatment of low back pain with a herbal or synthetic anti-rheumatic:
A randomized controlled study. Willow bark extract for low back pain
S. Chrubasik1,2, O. Künzel2, A. Model2, C, Conradt3 and A. Black4
1Herbal

Medicines Research and Education Centre, University of Sydney, Sydney, NSW 2006, Australia, 2Department of Forensic Medicine, University of Freiburg,
Albertstrasse 9, 79104 Freiburg, 3Department of Medical Biometry, Im Neuenheimer Feld 305, University of Heidelberg, 69120 Heidelberg, Germany and 4Department
of Anaesthesia, University of Bristol, Bristol Royal Infirmary, Bristol BS2 8HW, UK

Objective: To compare the effects of a proprietary extract of willow bark (Assalix) and a selective inhibitor (rofecoxib) of the
enzyme cyclo-oxygenase-2 (COX-2).
Method: An open, randomized, post-rnarketing study was carried out in an out-patients clinic on two groups of patients aged 18
to 80 yr presenting over a 6-month period with acute exacerbations of low back pain. Using computer-generated random list, 114
patients were allocated to receive a daily dose of herbal extract containing 240 mg of salicin [PAID {phyto-anti-inflammatory
drug) group] and 114 were allocated to receive 12.5 mg of the synthetic COX-2 inhibitor rofecoxib [NSAED (non-steroidal antiinflammatory drug) group]. The doses were chosen according to existing recommendations. All patients were free to use
whatever additional conventional treatments were thought necessary. The outcome measures were a modified Arhus Index, its
pain component and the Total Pain Index.
Results: Groups were well matched. After 4 weeks of Treatment, the Arhus index had improved by about 20%, its pain
component by about 30% and the Total Pain Index by about 35%. The number of pain-free patients (visual analogue scale score
<2) was about 20 in each group. About 60% of the patients in each group responded well to the treatment (as judged by an
improvement of 30% in the Total Pain Index relative to its baseline). The improvement was also reflected reasonably well in the
physicians' and patients' judgements of the cffectiveness of treatment, which were largely concordant. Few patients of either
group resorted to the additional conventional treatment options. The incidence of adverse events was similar in the two groups.
Treatment with rofecoxib was about 40% more expensive than that with Assalix.
Conclusion: There was no significant difference in effectiveness between the two treatments at the doses chosen.
Treatment with Assalix was less expensive.
Rheumatology 2001 ;40:1388-1393


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Klinische Wirksamkeitsstudien
[%]
40

35
35

30

34

32

Assalix® 2x2
(entspr 240 mg
Salizin/Tag)

30
25

21

VIOXX 1x1
(12,5 mg
Rofecoxib)

22

20
15
10
5

0

Schmerzkomponente
des ARI

ARI Gesamtscore

Rückenschmerz
Index

Rheumatology 2001


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Globale Beurteilung der Wirksamkeit von Assalix®
im Vergleich zur analgetischen Vortherapie
durch den Arzt
[%]
60
50
37%
n=1289

40

37,5%
n=1309

30
20

12,4%
n=432

9,3%
n=325

10

0,5%
n=19

0
Viel
besser

Besser

Gleich gut

Schlechter

Viel
schlechter

3,3%
n=114

Keine
Angaben


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Häufigkeit dyspeptischer NW
• Klassische NSAR
– Sehr häufig (10 - 20%)

• Selektive COX-2-Hemmer
– Häufig (1 - 10%)

• Weidenrindenextrakt (Assalix®)
– Selten (< 1%)


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Notwendige Schmerztherapie - ethisch
• 95 Prozent aller NSAR in Deutschland sind
herkömmliche NSAR mit unbefriedigender Risiko-/
Nutzen-Bilanz

• Iatrogene Schädigung durch "Verzicht" auf bessere
Alternativen entspricht nicht dem "Nihil Nocere"
• Kosten von mehr als € 50 mio für magenprotektive
Begleitmedikation und ca. € 65 mio für die stationäre
Behandlung von NSAR-Komplikationen sind
spätestens in Zeiten der offensichtlichen finanziellen
Knappheit unethisch.


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Konservative Lehrmeinungen
Feststellung in der Ausgabe der DAZ vom 21.11.02:

„... Der Hauptwirkstoff der Weidenrinde ist das Salicin,
das Prodrug der Salicylsäure. Doch liegen die erreichbaren Konzentrationen bei üblichen Dosierungen weit
unter den vergleichbaren Konzentrationen nach
Einnahme von ASS-Präparaten. Daher hält L.(...)
Zweifel an einer ausreichenden Wirksamkeit der
Weidenrinde für angebracht.“


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Paradigmen der Pharmakotherapie


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Zusammenfassung
• Weidenrindenextrakte zeichnen sich durch ein gutes Wirkungs- /
Nebenwirkungsprofil aus
• Die klinische Wirkung ist vergleichbar mit der von COX2Hemmern, allerdings verzögertem Wirkbeginn

• Auch andere pflanzliche Arzneimittel haben vergleichbar gute
Wirkung in der Indikation "chronische Rückenschmerzen"
• Unter ethisch-medizinischen Aspekten stellen diese pflanzlichen
Arzneimittel eine ernstzunehmende Alternative dar (für das
Individuum und die Gemeinschaft)