Genética Médica – Tema 1 Patrones de herencia Griffiths et al. (2000) Klug y Cummings (1999) Tamarin (1996) Solari AJ (1999) Inma Martín Burriel Curso 2009-10 Genética Médica.
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Genética Médica – Tema 1
Patrones de herencia
Griffiths et al. (2000)
Klug y Cummings (1999)
Tamarin (1996)
Solari AJ (1999)
Inma Martín Burriel
Curso 2009-10
Genética Médica. Tema 1
Herencia
Slide 2
Genética Médica
• Introducción: herencia mendeliana, variaciones
y tipos de herencia
• Herencia Mendeliana:
– Enfermedades monogénicas:
• Enf. Autosómica dominante
• Enf. Autosómica recesiva
• Herencia ligada al sexo
• Enfermedades poligénicas: heterogeneidad
génica
• Interacción génica
• Fenocopias
Slide 3
Herencia Mendeliana
1ª Ley o Principio de la uniformidad
2ª Ley o Principio de segregación
3ª ley o Principio de transmisión independiente
Existen factores mendelianos que son hereditarios
Cada adulto tiene dos alternativas
Estos se separan en los gametos (segregación)
En cada gameto existe sólo un factor
La unión de gametos para formar un individuo se
produce al azar
Alelo 1
Alelo 2
Base molecular
X
Slide 4
Herencia Mendeliana
Segregación
independiente
Base celular
Slide 5
Tipos de Herencia en Medicina
Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente
Factor genético
1. Enfermedades (o rasgos) monogénicas:
• Con herencia mendeliana más o menos regular
• Hemofilia, acondroplasia, etc.
2. Enfermedades de herencia multifactorial:
1. Poligénicas
2. Monogénicas con importante componente ambiental
3. Enfermedades de origen cromosómico (cromosomopatías)
1. Se detectan al microscopio
2. Se originan en la meiosis
3. No heredables o herencia irregular
4. Afectan a muchos genes cuadro grave, muchos letales
Slide 6
Herencia Mendeliana
Fenotipo
Genotipo
Estudio de pedigrí o análisis de genealogías
Slide 7
Enfermedades monogénicas
• Cada persona porta 7 alelos recesivos
responsables del desarrollo de
enfermedades en heterocigosis
• Más de 1000 enfermedades tienen esta
base
• Muy infrecuentes (1/80 a 1/1.000.000)
• 1% recién nacidos
• Herencia: autosómica dominante,
recesiva, ligada a cromosomas sexuales
Slide 8
Herencia autosómica dominante
Aa
Aa
aa
aa
aa
aa
Aa
aa
Aa
- Generalmente individuos heterocigotos
- La proteína alterada no es enzimática
- Penetrancia y expresividad variable
- Ambos sexos afectados por
igual
-Los pacientes tienen un
progenitor afectado
- Nº afectados en genealogías
grandes 50%
- Raramente saltan una
generación
- Excepción: mutaciones de novo
- Hijos sanos nietos sanos
-Muchas enfermedades, pocos
pacientes
Slide 9
Herencia autosómica dominante
• Mecanismos de dominancia:
– Ganancia de función:
• incrementa la actividad de una función existente
• El producto mutado tiene una función nueva
– Haploinsuficiencia: con un único alelo normal
no hay suficiente expresión del gen para
mantener la normalidad
– Pérdida de función del producto proteico
(frecuente en enfermedades recesivas, raro
en dominantes)
Slide 10
Herencia autosómica recesiva
Aa
Aa
AA
AA
AA
Aa
Aa
aa
Aa
Aa
aa
- La proteína alterada generalmente es
enzimática
- Penetrancia y expresividad completa
- Ambos sexos afectados por
igual
-Generalmente los padres son
clínicamente normales
(portadores)
- El enfermo es homocigoto para
el alelo mutado
- Padres portadores 25% de
probabilidad de tener un hijo con
la enfermedad
- 2 Padres enfermos 100%
hijos afectados
- Frecuencia del alelo mutante
baja resultado de uniones
consanguíneas
-Expresión temprana
Slide 11
Herencia ligada a cromosomas
sexuales
Proporciones fenotípicas
distintas según el sexo de la
descendencia
Proporciones distintas en
cruzamientos recíprocos
La mayoría son recesivas
Excepción, raquitismo
hipofosfatémico: dominante,
hombres y mujeres
afectados
Excepción: genes de regiones pseudoautosómicas
Slide 12
Herencia ligada al sexo
Enfermedades recesivas
ligadas al X:
-Los hombres padecen la
enfermedad, raramente
las mujeres (formas más
leves)
- Las mujeres pueden ser
portadoras
- Los enfermos tienen la
madre portadora (salvo
mutaciones de novo)
Genes and disease:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/
Inma Martín Burriel
Curso 2008-09
Genética Médica. Tema 1
Herencia
Slide 13
Penetrancia
Proporción de individuos en una población que presentan un genotipo
causante de enfermedad y que expresa el fenotipo patológico
A: 100% individuos
B: 50% de individuos
Penetrancia
Incompleta
P<100%
CAUSAS: G.modificadores, G. Supresores epistasias, ambiente.
Slide 14
Expresividad
Grado de expresión del fenotipo:
-Total: expresa todos los fenotipos asociados al alelo
mutado
-Parcial: expresa alguno de los fenotipos
A: Expresión del 100%
C: Falta de expresión
B: Expresión intermedia
CAUSAS: AMBIENTE. PROBLEMAS DE DETECTAR GENÉTICAMENTE
Slide 15
La polidactilia se manifiesta en grados distintos
Slide 16
Ejemplos de enfermedades con
distintos patrones de herencia
Slide 17
Corea de Huntington:
- Manifestación a los 35-50 años
- Perturbación emocional
- Movimientos involuntarios de miembros, agitación
- Demencia total
- Enfermedad degenerativa de núcleos basales del encéfalo
Slide 18
Corea de Huntington:
- Expansión de tripletes CAG (Q: glutamina) del gen HD (Huntingtina)
en la región 4p16.3.
- Tasa de mutación de novo extremadamente rara.
- Mutación dinámica: En la replicación del DNA no se produce una
copia exacta de la región poliQ.
Nº repet
Clasificación
E.H.
<27
Normal
No
27-35
Intermedio
No
36-39
Penetrancia I
+/-
>39
Penetrancia T
Si
Slide 19
Corea de Huntington:
50
Anticipación
45
45
Aparición: avance progresivo (menor edad y mayor severidad)
en generaciones por la elongación de la región poliQ.
Elongación de tripletes:
- Línea germinal masculina
- Probablemente en meiosis paterna
- Gran variación en la longitud en los espermatozoides
Slide 20
Corea de Huntington:
Mecanismo de dominancia
Huntingtina:
- Proteína citoplásmica
- Expresión en músculo, linfocitos, gónadas, etc.
- Expresión importante en cerebro (neuronas)
- Función (?): estructural, tráfico axonal, acción
protectora
Huntingtina* (región poliglutamínica):
- Agregados citoplasmáticos
-Dominancia:
- Ganancia de función (tóxica)
- Competición con huntingtina normal
- ¿Pérdida de función protectora?
Slide 21
Corea de Huntington:
Diagnóstico molecular Análisis del DNA
Slide 22
Otras enfermedades poliglutamínicas
http://www.hhmi.org/biointeractive/neuroscience/polyglutamine_disease.html
Slide 23
Neurofibromatosis
Slide 24
Neurofibromatosis
- Enfermedad mendeliana (Autosómica dominante) muy común: 1/3000
nacidos vivos
- Se producen tumores del tejido nervioso
- Función anormal de los melanocitos
- Penetrancia casi total a los 5 años
- ½ casos debidos a mutación de novo
- Signos:
- Nódulos de Lisch del iris
Expresividad variable
- Manchas café au lait
- Neurofibromas múltiples
- Anomalías esqueléticas
- Tumores del nervio óptico
http://www.snof.org/maladies/recklinghausen.html
Illustration originale de Von Recklinghausen en 1882
Slide 25
Neurofibromatosis
Slide 26
Neurofibromatosis
Mutación en el gen NF1 (Neurofibromina) en región 17q11.2
335kb: 79 exones
Alta tasa de mutación
Contiene 3 genes no
relacionados
Mutaciones: deleciones,
inserciones, sustituciones,
mutaciones de empalme
Heterogeneidad alélica complejidad en el diagnóstico con
técnicas moleculares
Slide 27
Neurofibromatosis
Mecanismo de dominancia
Neurofibromina:
- Proteína con una región con
actividad GTPasa (Guanosina
trifosfatasa) que se une al protooncogen Ras inactivándolo.
Neurofibromina mutada:
-Productos génicos truncados no
funcionales
Dominancia:
Insuficiencia funcional del
producto haploide
Slide 28
Fibrosis quística
Slide 29
Fibrosis quística (mucoviscidosis)
Herencia autosómica recesiva
La enfermedad genética más
común entre europeos: 1/32
portadores
Afecta a glándulas exocrinas y
sudoríparas de todo el cuerpo
Causa: defecto del transporte del
Cl- en las membranas de los
epitelios glandulares (g.
sudoríparas y exocrinas
muerte 10-20 años. Con nuevos
tratamientos 40-50 años.
Slide 30
Fibrosis quística (mucoviscidosis)
• Acción pleiotrópica: provoca
manifestaciones en distintos
órganos que aparentan estar
desvinculadas entre si
• Signos clínicos heterogéneos:
– enzimas pancreáticas
disminuidas ,malabsorción
poco crecimiento, desnutrición
y anemia
– secreción del epitelio
anormalmente viscosa
enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC)
– manifestaciones digestivas,
– aplasia del conducto deferente
y esterilidad.
Slide 31
Fibrosis quística (mucoviscidosis)
Variabilidad clínica debida a la variabilidad de mutaciones
Heterogeneidad alélica
Gen CFTR (regulador transmembranoso (de la conductancia) de la fibrosis
quística) 7q21 Proteína compleja que forma un canal de Cl
Mutaciones:
- Clase I: impiden la inserción del
péptido a la membrana
- Clase II: la proteína se inserta
pero no es funcional
- Clase III: Canal de cloro con
algún grado de deficiencia
funcional, alteraciones menores
Recesividad: la proteína anormal no
interfiere con la función normal
Slide 32
Acondroplasia
Don Sebastián de Morra
Slide 33
Acondroplasia
Forma más típica de enanismo en humanos
La acondroplasia homocigota es fatal en el
primer o segundo año
97% dos mutaciones en el exón 10 del receptor
3 del factor de crecimiento de fibroblastos
(FGFR3): G1138A y G1138C
Penetrancia completa
El alelo anormal puede surgir de novo:
Padres >35 años
Espermatogénesis
Slide 34
Distrofia muscular Duchenne-Becker
Slide 35
Distrofia muscular Duchenne-Becker
- Herencia ligada al X recesiva
- 1/3000 varones
- Duchenne: 3-4 años de edad,
- Cuadro clínico:
Hipotonía debilidad en músculos
pelvianos y glúteos debilidad
músculos de hombros
pseudohipertrofia de pantorrillas
10 años: silla de ruedas
afección músculo cardiaco
muerte (10-20 años)
- Mujeres portadoras: síntomas más
suaves.
- Becker: 20-30 años
- Menos severa.
Slide 36
Distrofia muscular Duchenne-Becker
-Mutaciones del gen de la distrofina:
- Duchenne: falta de distrofina o disminuida y
alterada
- 2/3 herencia X
- 1/3 mutaciones esporádicas
- Becker: formas disfuncionales
Slide 37
Slide 38
Hemofilia
- Ligada al X recesiva
-Cuadro clínico:
-Hemorragias grandes, hematomas
internos, fibrosis y deformaciones
de las articulaciones,
-Hemofilia A: defecto del factor VIII
(Xq28)
- 1/10.000 varones
- 1/100.000.000 mujeres
- Gen 186kb, 26 exones
- Mutaciones puntuales CpG
- Inserciones de L1 (algunos casos)
- 30% mutación espontánea
- Hemofilia B: defecto del factor IX
(Xq26)
-1/40.000 varones
- 20% mutación espontánea
Slide 39
Slide 40
Daltonismo
Enfermedad ligadas al X
- Pigmento de Conos sensibles al Rojo
(PCR) y al verde (PCV):
- Xq28
- 98% homología
- 15 aa de diferencia
- Exón diferencial: 5 (277 y 285 aa)
- Hombres con visión normal (1 a 4 PCR,
1 a 7 PCV)
- Daltonismo:
- Protanopes (rojo) 1% varones
- Deuteranopes (verde) 5%
- Alteraciones moleculares:
-Mal apareamiento en la meiosis
pérdida de un gen
Más frecuente:
5’
3’
Menos frecuente:
5’
3’
5’
- Mujeres heterocigotas: retina en parches.
Por la multiplicidad de genes y cruzamientos
intragénicos Fenotipo heterocigoto menor
del esperado
3’
Slide 41
Sordera
Slide 42
Enfermedades poligénicas
Heterogeneidad genética
Un mismo cuadro clínico puede tener causas genéticas
diferentes
El tipo de herencia para estos cuadros clínicos es variable
Dificultad en el diagnóstico genético basado en el fenotipo
Dificultad en estudios poblacionales de identificación de
portadores
Existe heterogeneidad de locus pero éste es uniforme en una
familia, con transmisión mendeliana
Slide 43
Caracteres heterogéneos
Sordera:
- 50 genes involucrados
Dominante
Recesiva
Ligada al X
Slide 44
Heterogeneidad genética
Retinitis pigmentaria:
- Causada por varios genes diferentes
- Disminución progresiva de la visión nocturna con
degeneración de bastones y conos con aparición de
pigmento
Tipo de herencia
Autosómica dominante: más benigna (60-70 años)
relacionada con mutaciones en
el gen de la
Rodopsina (4 genes +?)
Autosómico recesivo: más común. Dos loci
relacionados (gen de la
fosfodiesterasa)
Ligado al X: más grave. Dos loci relacionados
Slide 45
Heterogeneidad genética y alélica
Xeroderma pigmentoso:
- Mutaciones en los siete genes con función
complementaria en el mecanismo de reparación
del ADN por excisión-resíntesis (principal
mecanismo de reparación de aductos del ADN y
lesiones causadas por rayos UV
- Anormalidades estructurales cromosómicas
- Patrón hereditario autosómico recesivo
- Expresión clínica variable. 9 subtipos clínicos
con formas cutáneas y neurológicas. Frecuentes
neoplasias
Slide 46
Genética Médica
• Introducción: herencia mendeliana, variaciones
y tipos de herencia
• Herencia Mendeliana:
– Enfermedades monogénicas:
• Enf. Autosómica dominante
• Enf. Autosómica recesiva
• Herencia ligada al sexo
• Enfermedades poligénicas: heterogeneidad
génica
• Interacción génica
• Fenocopias
Slide 47
Interacción Génica
• Intra-génicas: entre alelos de un mismo gen
– Dominancia
– Recesividad
– Dominancia parcial
• Inter-génica: entre alelos de genes diferentes
– Epistasias: ocultamiento de la expresión de un
gen por la actividad de otro gen perteneciente
a la misma ruta metabólica, con actividad
previa.
A
B
C
D
E
El gen epistático
enmascara la expresión de los alelos del
gen hipostático
sustituyéndolo por su propio fenotipo
Slide 48
Interacción Génica
Transmisión independiente: AaBb x AaBb
gametos
AB
Ab
aB
ab
AB
AABB
AABb
AaBB
AaBb
Ab
AABb
AAbb
AaBb
Aabb
aB
AaBB
AaBb
aaBB
aaBb
ab
AaBb
Aabb
aaBb
aabb
A/B/
9
A/bb
3
aaB/
3
aabb
1
Proporciones esperadas resultado de un
cruce de dihíbridos independientes
Slide 49
Interacción Génica
Epistasia simple recesiva
gametos
AB
Ab
aB
ab
AB
AABB
AABb
AaBB
AaBb
Ab
AABb
AAbb
AaBb
Aabb
aB
AaBB
AaBb
aaBB
aaBb
ab
AaBb
Aabb
aaBb
aabb
A/B/
9
A/bb
3
aa//
4
Slide 50
Interacción Génica
Epistasia simple recesiva
Grupos sanguíneos: Fenotipo Bombay
Genotipo hh
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Genética Médica
• Introducción: herencia mendeliana, variaciones
y tipos de herencia
• Herencia Mendeliana:
– Enfermedades monogénicas:
• Enf. Autosómica dominante
• Enf. Autosómica recesiva
– Enfermedades poligénicas: heterogeneidad
génica
• Interacción génica
• Herencia ligada al sexo
• Fenocopias
Slide 52
Fenocopias
Raquitismo hipofosfatémico:
- Mutación del gen HYP (hypophosphatemia) Xp22
- Gen HYP = gen PEX (Phosphate Endopeptidase
chromosome X)
- Insuficiencia de las células de túbulos renales de
reabsorber el ion fosfato
- Bajo nivel de fosfato defectos de calcificación
Slide 53
Fenocopias
Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente
Fenocopia: Cambio fenotípico inducido por factores ambientales,
que remeda los efectos fenotípicos de una mutación
Raquitismo nutricional:
Falta de Vit D
Calcitriol
Riñón
Ca++
ProVit D + Prot sérica
Hígado
Ca++
Plasma
Ca++
Precursor
Vit D
Intestino
Ca++
Huesos
Ca++
Fosfato
Genética Médica – Tema 1
Patrones de herencia
Griffiths et al. (2000)
Klug y Cummings (1999)
Tamarin (1996)
Solari AJ (1999)
Inma Martín Burriel
Curso 2009-10
Genética Médica. Tema 1
Herencia
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Genética Médica
• Introducción: herencia mendeliana, variaciones
y tipos de herencia
• Herencia Mendeliana:
– Enfermedades monogénicas:
• Enf. Autosómica dominante
• Enf. Autosómica recesiva
• Herencia ligada al sexo
• Enfermedades poligénicas: heterogeneidad
génica
• Interacción génica
• Fenocopias
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Herencia Mendeliana
1ª Ley o Principio de la uniformidad
2ª Ley o Principio de segregación
3ª ley o Principio de transmisión independiente
Existen factores mendelianos que son hereditarios
Cada adulto tiene dos alternativas
Estos se separan en los gametos (segregación)
En cada gameto existe sólo un factor
La unión de gametos para formar un individuo se
produce al azar
Alelo 1
Alelo 2
Base molecular
X
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Herencia Mendeliana
Segregación
independiente
Base celular
Slide 5
Tipos de Herencia en Medicina
Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente
Factor genético
1. Enfermedades (o rasgos) monogénicas:
• Con herencia mendeliana más o menos regular
• Hemofilia, acondroplasia, etc.
2. Enfermedades de herencia multifactorial:
1. Poligénicas
2. Monogénicas con importante componente ambiental
3. Enfermedades de origen cromosómico (cromosomopatías)
1. Se detectan al microscopio
2. Se originan en la meiosis
3. No heredables o herencia irregular
4. Afectan a muchos genes cuadro grave, muchos letales
Slide 6
Herencia Mendeliana
Fenotipo
Genotipo
Estudio de pedigrí o análisis de genealogías
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Enfermedades monogénicas
• Cada persona porta 7 alelos recesivos
responsables del desarrollo de
enfermedades en heterocigosis
• Más de 1000 enfermedades tienen esta
base
• Muy infrecuentes (1/80 a 1/1.000.000)
• 1% recién nacidos
• Herencia: autosómica dominante,
recesiva, ligada a cromosomas sexuales
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Herencia autosómica dominante
Aa
Aa
aa
aa
aa
aa
Aa
aa
Aa
- Generalmente individuos heterocigotos
- La proteína alterada no es enzimática
- Penetrancia y expresividad variable
- Ambos sexos afectados por
igual
-Los pacientes tienen un
progenitor afectado
- Nº afectados en genealogías
grandes 50%
- Raramente saltan una
generación
- Excepción: mutaciones de novo
- Hijos sanos nietos sanos
-Muchas enfermedades, pocos
pacientes
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Herencia autosómica dominante
• Mecanismos de dominancia:
– Ganancia de función:
• incrementa la actividad de una función existente
• El producto mutado tiene una función nueva
– Haploinsuficiencia: con un único alelo normal
no hay suficiente expresión del gen para
mantener la normalidad
– Pérdida de función del producto proteico
(frecuente en enfermedades recesivas, raro
en dominantes)
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Herencia autosómica recesiva
Aa
Aa
AA
AA
AA
Aa
Aa
aa
Aa
Aa
aa
- La proteína alterada generalmente es
enzimática
- Penetrancia y expresividad completa
- Ambos sexos afectados por
igual
-Generalmente los padres son
clínicamente normales
(portadores)
- El enfermo es homocigoto para
el alelo mutado
- Padres portadores 25% de
probabilidad de tener un hijo con
la enfermedad
- 2 Padres enfermos 100%
hijos afectados
- Frecuencia del alelo mutante
baja resultado de uniones
consanguíneas
-Expresión temprana
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Herencia ligada a cromosomas
sexuales
Proporciones fenotípicas
distintas según el sexo de la
descendencia
Proporciones distintas en
cruzamientos recíprocos
La mayoría son recesivas
Excepción, raquitismo
hipofosfatémico: dominante,
hombres y mujeres
afectados
Excepción: genes de regiones pseudoautosómicas
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Herencia ligada al sexo
Enfermedades recesivas
ligadas al X:
-Los hombres padecen la
enfermedad, raramente
las mujeres (formas más
leves)
- Las mujeres pueden ser
portadoras
- Los enfermos tienen la
madre portadora (salvo
mutaciones de novo)
Genes and disease:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/
Inma Martín Burriel
Curso 2008-09
Genética Médica. Tema 1
Herencia
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Penetrancia
Proporción de individuos en una población que presentan un genotipo
causante de enfermedad y que expresa el fenotipo patológico
A: 100% individuos
B: 50% de individuos
Penetrancia
Incompleta
P<100%
CAUSAS: G.modificadores, G. Supresores epistasias, ambiente.
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Expresividad
Grado de expresión del fenotipo:
-Total: expresa todos los fenotipos asociados al alelo
mutado
-Parcial: expresa alguno de los fenotipos
A: Expresión del 100%
C: Falta de expresión
B: Expresión intermedia
CAUSAS: AMBIENTE. PROBLEMAS DE DETECTAR GENÉTICAMENTE
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La polidactilia se manifiesta en grados distintos
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Ejemplos de enfermedades con
distintos patrones de herencia
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Corea de Huntington:
- Manifestación a los 35-50 años
- Perturbación emocional
- Movimientos involuntarios de miembros, agitación
- Demencia total
- Enfermedad degenerativa de núcleos basales del encéfalo
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Corea de Huntington:
- Expansión de tripletes CAG (Q: glutamina) del gen HD (Huntingtina)
en la región 4p16.3.
- Tasa de mutación de novo extremadamente rara.
- Mutación dinámica: En la replicación del DNA no se produce una
copia exacta de la región poliQ.
Nº repet
Clasificación
E.H.
<27
Normal
No
27-35
Intermedio
No
36-39
Penetrancia I
+/-
>39
Penetrancia T
Si
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Corea de Huntington:
50
Anticipación
45
45
Aparición: avance progresivo (menor edad y mayor severidad)
en generaciones por la elongación de la región poliQ.
Elongación de tripletes:
- Línea germinal masculina
- Probablemente en meiosis paterna
- Gran variación en la longitud en los espermatozoides
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Corea de Huntington:
Mecanismo de dominancia
Huntingtina:
- Proteína citoplásmica
- Expresión en músculo, linfocitos, gónadas, etc.
- Expresión importante en cerebro (neuronas)
- Función (?): estructural, tráfico axonal, acción
protectora
Huntingtina* (región poliglutamínica):
- Agregados citoplasmáticos
-Dominancia:
- Ganancia de función (tóxica)
- Competición con huntingtina normal
- ¿Pérdida de función protectora?
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Corea de Huntington:
Diagnóstico molecular Análisis del DNA
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Otras enfermedades poliglutamínicas
http://www.hhmi.org/biointeractive/neuroscience/polyglutamine_disease.html
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Neurofibromatosis
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Neurofibromatosis
- Enfermedad mendeliana (Autosómica dominante) muy común: 1/3000
nacidos vivos
- Se producen tumores del tejido nervioso
- Función anormal de los melanocitos
- Penetrancia casi total a los 5 años
- ½ casos debidos a mutación de novo
- Signos:
- Nódulos de Lisch del iris
Expresividad variable
- Manchas café au lait
- Neurofibromas múltiples
- Anomalías esqueléticas
- Tumores del nervio óptico
http://www.snof.org/maladies/recklinghausen.html
Illustration originale de Von Recklinghausen en 1882
Slide 25
Neurofibromatosis
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Neurofibromatosis
Mutación en el gen NF1 (Neurofibromina) en región 17q11.2
335kb: 79 exones
Alta tasa de mutación
Contiene 3 genes no
relacionados
Mutaciones: deleciones,
inserciones, sustituciones,
mutaciones de empalme
Heterogeneidad alélica complejidad en el diagnóstico con
técnicas moleculares
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Neurofibromatosis
Mecanismo de dominancia
Neurofibromina:
- Proteína con una región con
actividad GTPasa (Guanosina
trifosfatasa) que se une al protooncogen Ras inactivándolo.
Neurofibromina mutada:
-Productos génicos truncados no
funcionales
Dominancia:
Insuficiencia funcional del
producto haploide
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Fibrosis quística
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Fibrosis quística (mucoviscidosis)
Herencia autosómica recesiva
La enfermedad genética más
común entre europeos: 1/32
portadores
Afecta a glándulas exocrinas y
sudoríparas de todo el cuerpo
Causa: defecto del transporte del
Cl- en las membranas de los
epitelios glandulares (g.
sudoríparas y exocrinas
muerte 10-20 años. Con nuevos
tratamientos 40-50 años.
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Fibrosis quística (mucoviscidosis)
• Acción pleiotrópica: provoca
manifestaciones en distintos
órganos que aparentan estar
desvinculadas entre si
• Signos clínicos heterogéneos:
– enzimas pancreáticas
disminuidas ,malabsorción
poco crecimiento, desnutrición
y anemia
– secreción del epitelio
anormalmente viscosa
enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC)
– manifestaciones digestivas,
– aplasia del conducto deferente
y esterilidad.
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Fibrosis quística (mucoviscidosis)
Variabilidad clínica debida a la variabilidad de mutaciones
Heterogeneidad alélica
Gen CFTR (regulador transmembranoso (de la conductancia) de la fibrosis
quística) 7q21 Proteína compleja que forma un canal de Cl
Mutaciones:
- Clase I: impiden la inserción del
péptido a la membrana
- Clase II: la proteína se inserta
pero no es funcional
- Clase III: Canal de cloro con
algún grado de deficiencia
funcional, alteraciones menores
Recesividad: la proteína anormal no
interfiere con la función normal
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Acondroplasia
Don Sebastián de Morra
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Acondroplasia
Forma más típica de enanismo en humanos
La acondroplasia homocigota es fatal en el
primer o segundo año
97% dos mutaciones en el exón 10 del receptor
3 del factor de crecimiento de fibroblastos
(FGFR3): G1138A y G1138C
Penetrancia completa
El alelo anormal puede surgir de novo:
Padres >35 años
Espermatogénesis
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Distrofia muscular Duchenne-Becker
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Distrofia muscular Duchenne-Becker
- Herencia ligada al X recesiva
- 1/3000 varones
- Duchenne: 3-4 años de edad,
- Cuadro clínico:
Hipotonía debilidad en músculos
pelvianos y glúteos debilidad
músculos de hombros
pseudohipertrofia de pantorrillas
10 años: silla de ruedas
afección músculo cardiaco
muerte (10-20 años)
- Mujeres portadoras: síntomas más
suaves.
- Becker: 20-30 años
- Menos severa.
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Distrofia muscular Duchenne-Becker
-Mutaciones del gen de la distrofina:
- Duchenne: falta de distrofina o disminuida y
alterada
- 2/3 herencia X
- 1/3 mutaciones esporádicas
- Becker: formas disfuncionales
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Hemofilia
- Ligada al X recesiva
-Cuadro clínico:
-Hemorragias grandes, hematomas
internos, fibrosis y deformaciones
de las articulaciones,
-Hemofilia A: defecto del factor VIII
(Xq28)
- 1/10.000 varones
- 1/100.000.000 mujeres
- Gen 186kb, 26 exones
- Mutaciones puntuales CpG
- Inserciones de L1 (algunos casos)
- 30% mutación espontánea
- Hemofilia B: defecto del factor IX
(Xq26)
-1/40.000 varones
- 20% mutación espontánea
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Daltonismo
Enfermedad ligadas al X
- Pigmento de Conos sensibles al Rojo
(PCR) y al verde (PCV):
- Xq28
- 98% homología
- 15 aa de diferencia
- Exón diferencial: 5 (277 y 285 aa)
- Hombres con visión normal (1 a 4 PCR,
1 a 7 PCV)
- Daltonismo:
- Protanopes (rojo) 1% varones
- Deuteranopes (verde) 5%
- Alteraciones moleculares:
-Mal apareamiento en la meiosis
pérdida de un gen
Más frecuente:
5’
3’
Menos frecuente:
5’
3’
5’
- Mujeres heterocigotas: retina en parches.
Por la multiplicidad de genes y cruzamientos
intragénicos Fenotipo heterocigoto menor
del esperado
3’
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Sordera
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Enfermedades poligénicas
Heterogeneidad genética
Un mismo cuadro clínico puede tener causas genéticas
diferentes
El tipo de herencia para estos cuadros clínicos es variable
Dificultad en el diagnóstico genético basado en el fenotipo
Dificultad en estudios poblacionales de identificación de
portadores
Existe heterogeneidad de locus pero éste es uniforme en una
familia, con transmisión mendeliana
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Caracteres heterogéneos
Sordera:
- 50 genes involucrados
Dominante
Recesiva
Ligada al X
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Heterogeneidad genética
Retinitis pigmentaria:
- Causada por varios genes diferentes
- Disminución progresiva de la visión nocturna con
degeneración de bastones y conos con aparición de
pigmento
Tipo de herencia
Autosómica dominante: más benigna (60-70 años)
relacionada con mutaciones en
el gen de la
Rodopsina (4 genes +?)
Autosómico recesivo: más común. Dos loci
relacionados (gen de la
fosfodiesterasa)
Ligado al X: más grave. Dos loci relacionados
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Heterogeneidad genética y alélica
Xeroderma pigmentoso:
- Mutaciones en los siete genes con función
complementaria en el mecanismo de reparación
del ADN por excisión-resíntesis (principal
mecanismo de reparación de aductos del ADN y
lesiones causadas por rayos UV
- Anormalidades estructurales cromosómicas
- Patrón hereditario autosómico recesivo
- Expresión clínica variable. 9 subtipos clínicos
con formas cutáneas y neurológicas. Frecuentes
neoplasias
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Genética Médica
• Introducción: herencia mendeliana, variaciones
y tipos de herencia
• Herencia Mendeliana:
– Enfermedades monogénicas:
• Enf. Autosómica dominante
• Enf. Autosómica recesiva
• Herencia ligada al sexo
• Enfermedades poligénicas: heterogeneidad
génica
• Interacción génica
• Fenocopias
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Interacción Génica
• Intra-génicas: entre alelos de un mismo gen
– Dominancia
– Recesividad
– Dominancia parcial
• Inter-génica: entre alelos de genes diferentes
– Epistasias: ocultamiento de la expresión de un
gen por la actividad de otro gen perteneciente
a la misma ruta metabólica, con actividad
previa.
A
B
C
D
E
El gen epistático
enmascara la expresión de los alelos del
gen hipostático
sustituyéndolo por su propio fenotipo
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Interacción Génica
Transmisión independiente: AaBb x AaBb
gametos
AB
Ab
aB
ab
AB
AABB
AABb
AaBB
AaBb
Ab
AABb
AAbb
AaBb
Aabb
aB
AaBB
AaBb
aaBB
aaBb
ab
AaBb
Aabb
aaBb
aabb
A/B/
9
A/bb
3
aaB/
3
aabb
1
Proporciones esperadas resultado de un
cruce de dihíbridos independientes
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Interacción Génica
Epistasia simple recesiva
gametos
AB
Ab
aB
ab
AB
AABB
AABb
AaBB
AaBb
Ab
AABb
AAbb
AaBb
Aabb
aB
AaBB
AaBb
aaBB
aaBb
ab
AaBb
Aabb
aaBb
aabb
A/B/
9
A/bb
3
aa//
4
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Interacción Génica
Epistasia simple recesiva
Grupos sanguíneos: Fenotipo Bombay
Genotipo hh
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Genética Médica
• Introducción: herencia mendeliana, variaciones
y tipos de herencia
• Herencia Mendeliana:
– Enfermedades monogénicas:
• Enf. Autosómica dominante
• Enf. Autosómica recesiva
– Enfermedades poligénicas: heterogeneidad
génica
• Interacción génica
• Herencia ligada al sexo
• Fenocopias
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Fenocopias
Raquitismo hipofosfatémico:
- Mutación del gen HYP (hypophosphatemia) Xp22
- Gen HYP = gen PEX (Phosphate Endopeptidase
chromosome X)
- Insuficiencia de las células de túbulos renales de
reabsorber el ion fosfato
- Bajo nivel de fosfato defectos de calcificación
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Fenocopias
Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente
Fenocopia: Cambio fenotípico inducido por factores ambientales,
que remeda los efectos fenotípicos de una mutación
Raquitismo nutricional:
Falta de Vit D
Calcitriol
Riñón
Ca++
ProVit D + Prot sérica
Hígado
Ca++
Plasma
Ca++
Precursor
Vit D
Intestino
Ca++
Huesos
Ca++
Fosfato