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1
Por:
Flores Pelayo Susana
Gómez Rodríguez Abiud Emmanuelle
Abril /2010
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Primeras décadas del S. XX
Otra herencia que explicara aquellos casos
que no seguían los criterios de la herencia
mendeliana
+ de 1 gen
Ambiente
Herencia multifactorial o no
mendeliana
4
Herencia multifactorial
Intervienen varios genes localizados en diferentes locus y diferentes
cromosomas, generalmente de acción débil pero aditiva. A esto hay
que agregar la marcada influencia de los factores externos y
ambientales, para que puedan aparecer las alteraciones.
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Color de piel
PIEL CLARA
PIEL OSCURA
Característica Mendeliana
Autosómica Dominante
No sucede así, existen múltiples variaciones en la
intensidad y el color de la descendencia.
6
Gama de enfermedades: influencia
ambiental y genética
7
Genes
afectados
Factores
externos
ambientales
Alcohol, tabaco, exposición a contaminantes y
químicos, dieta cargada de carnes, y toda clase
de radiaciones ionizantes, ultravioletas, Rayos X
8
Frecuencia de diferentes tipos de enfermedades
genéticas
Tipo
Incidencia al
nacimiento (por
c/1,000)
Prevalencia a los
25 años (por
1,000)
Prevalencia en la
población (por
1,000)
Trastornos
por
mutaciones
genómicas
o
cromosómicas
6
1.8
3.8
Trastornos
por
mutaciones
monogénicas
10
3.6
20
Trastornos
con
herencia
multifactorial
~50
50
~600
9
Características:
1.
El riesgo de que se presente el problema es tanto
mayor en los parientes de los enfermos, cuanto más
rara es la enfermedad en la población general.
2. El riesgo de presentar la enfermedad o la frecuencia
de la misma, aumenta con la severidad de dicha
enfermedad.
3. El riesgo de la enfermedad es mayor en los
descendientes del progenitor del sexo menos afectado.
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4. Su frecuencia o riesgo, aumenta con el número de
afectados dentro de una misma familia.
5.
La consanguinidad y la endogamia favorecen la aparición
de estas enfermedades.
6. Los estudios de marcadores de susceptibilidad intentan
establecer los riesgos para el desarrollo una enfermedad y
hasta predecir su gravedad.
7.
La identificación de factores predisponentes de tipo
ambiental brinda la oportunidad para las acciones
orientadas a la prevención primaria.
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Ejemplo:
Es muy difícil la comprobación de que una entidad
patológica pertenece a la categoría de la Herencia
Multifactorial
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División de los fenotipos complejos de las
enfermedades multifactoriales en dos
categorías principales
Rasgos cualitativos
Agregación familiar de las enfermedades
Rasgos cuantitativos
Concordancia y discordancia
Medida de la agregación familiar
Prevalencia de la enfermedad en los
parientes de una persona afectada
Riesgo relativo
Prevalencia de la enfermedad en la
población general
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Rasgos cualitativos
Concordancia y alelos compartidos entre
parientes
Controles de miembros familiares no
emparentados
Estudios de gemelos
14
Rasgos cuantitativos
Distribución normal
Rango normal
15
16
Herencia compleja
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Enfermedades multifactoriales
• Los defectos del nacimiento, el infarto la miocardio,
el cáncer, las enfermedades mentales, la diabetes y
la enfermedad de Alzheimer.
•
•
•
•
Alta mortalidad.
Vienen de familia
No sigue la pauta mendeliana
Interacción entre factores genético y el ambiente
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Ejemplos de rasgos multifactoriales con
factores genéticos y ambientales
•
•
•
•
•
•
•
Retinitis pigmentarias digénica
Trombosis venosa
Enfermedad de hirschsprung
Diabetes mellitus tipo 1
Enfermedad de Alzheimer
Malformaciones congénitas multifactoriales
Enfermedades mentales
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Retinitis pigmentaria digénica
• Degeneración retiniana “retinitis pigmentosa”
• Dos mutaciones raras de dos genes no relacionados en distancia.
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• Codifican periferina y Rom1 en la membrana de los discos.
• En heterocigotos una proteína defectuosa no pasa nada
• Las dos se desarrolla la enfermedad
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Trombosis venosa
• Trastornos de hipercoagulabilidad.
• relación entre dos genes mas factor ambiental.
• Coágulos arteriales y venosos.
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ejemplo
• Trombosis venosa cerebral idiopática.
• 2 genéticos y uno ambiental o no genético.
A por G
en el
20210
Arginina
por
glutamina
2,5%
blancos
Aumento de
riesgo de 14 a 22
veces
Cambio de
sentido en el
factor V
Región no
traducida 3’
del gen
protrombina
Estrógenos orales
Aumento de
riesgo de 3 a 7
veces
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Enfermedad de hirschsprung
• Anomalía de sistema parasimpático intestinal.
• Falta de células ganglionares de los plexos
submucoso y mientérico del colon.
• Falta de peristaltismo “estreñimiento grave”
• Megacolon proximal a la “Zona” proximal
aganglionar.
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• Se presenta mas en el hombre que en la mujer.
• Mutaciones en RET 10q 11.2 que codifica receptores
de la tirosincinasa que recibe al factor neurotrófico
derivado de líneas celulares gliales
• Genes EDNR (receptor de endotelina B)
• Genes EDN3 (receptor de endotelina 3)
• Desarrollo de colonias ganglionares
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• Es una enfermedad con pautas de herencia muy
complejas en relación de riesgo alta y se puede:
• presentar a lo largo de generaciones
• en concordancia de parentesco (hermanos)
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Diabetes mellitus tipo 1
2 DMNID
88%
• Dos tipos de diabetes
1 DMID
10%
Blancos
menor grado
africanos y
asiáticas
Infancia y adolescencia
Destrucción autoinmune de las
células β del páncreas
•Las diferencias en la edad típica de inicio
•Concordancia de gemelos monocigóticos
•Asociación de con los alelos de CMH
Agregación familiar
pero no los dos tipos
combinados.
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Asociación del CMH en la diabetes tipo 1
• El locus del CMH factor genético importante en
DMID
• 40% gemelos monocigóticos.
• 5% gemelos dicigóticos.
• En 95% de los casos heterocigotos asociados a los
alelos HLA-DR3 o HLA-DR4
Pero no son los únicos son una docena que se sitúan
en un locus llamado DRB1 otro grupo DQB1
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• DQB1 codifica cadena β para la proteína de clase II
DQ.
jolie
Posición
Acido serina
asp
57
Posición
valina
57
resistencia
alanina
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• El 90% de los homocigotos para los alelos DQB1 no
codifican asp.
• Polimorfismos de repetición en tándem en el
promotor de gen insulina.
• Polimorfismos de un nucleótido del gen que regula
la inmunidad CTLA4 y en el gen PTPN22
(fosfatasa)
• 40% genético y 60% ¿?
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Enfermedad de alzheimer
• Afeccion neurodegenerativa fatal.
• Perdida me memoria crónica y progresiva, así como
de otras funciones intelectuales
• Muerte de neuronas corticales
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Factores de riesgo
Y DONDE ESTOY,
SABE, MEJOR ME VOY
A MI CASA; MMMMM
Y SI TENGO CASA ?
• Edad, el género y la historia familiar.
• Dx definitivo es post mortem
• Placas B-amiloides y ovillo neurofribilares
Existen 3 raras formas de la enfermedad
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• Edad de inicio se sitúa entre la tercera y quinta
década, y se desarrolla el Alzheimer a los 65 años
(inicio tardío).
• Tiene agregación familiar, es decir que los parientes
de pacientes de primer grado con enfermedad de
Alzheimer
Tiene el gran riesgo de presentar la patología.
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Factores genéticos
• El alelo de E4 de la apolipoproteina E. (LDL)
• inicio tardío
• interactúa con receptores hepáticos para la
eliminación.
• También es componente de las placas amiloides de
la enfermedad.
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Cromosoma 19
• Gen APOE
Japón
y
E.U.A
Tres alelos e2, e3, y e4.
Mas rápido
e4/e4 y después
e4/e3
e4
Hispana
y
afroame
ricana
Aumenta
cuando
son dos e4
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Malformaciones congénitas
multifactoriales.
• Algunas de las malformaciones congénitas mas
importantes de herencia compleja son los defectos
del tubo neural, labio leporino con o sin paladar
hendido y cardiopatías congénitas
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Defectos del tubo neural
• La anencefalia y la espina bífida son DTN que
ocurren en las mismas familias.
• Es una de las primeras causas de mortalidad de
primera infancia
• Las afectadas en dos terceras parte por anencefalia
son niñas
• en la espina bífida (falta de cierre de los arcos
vertebrales)
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Factores
•
•
•
•
•
•
(conexiones fibrosas entre el
amnios y el feto causadas por
la rotura temprana del
amnios)
Bridas amnióticas
Trastornos cromosómicos.
Defectos monogénicos de expresión pleitrópica
Ciertos teratógenos.
Deficiencia de acido fólico materno.
Valores elevados de Homocisteína en las madres.
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Potenciación de la enfermedad
• Variante genética en la enzima 5,10
metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR).
• Enzima menos estable.
• Obstaculiza el reciclado de Tetrahidrofolato e
interfiere con la metilación de la homocisteina a
metionina.
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Labio leporino y paladar hendido
• una de las Mal formaciones congénitas mas
frecuentes.
• 1,7 por 1000 japos
• 1,0 por 1000 blancos
• 0,4 por 1000 afroamoericanos.
60 a 80% son varones
• El LL(P) se origina por un fallo de la fusión del
proceso frontal con el proceso maxilar alrededor del
35 de gestación..
40
IRF6
Sindrómico o no Sindrómico
Sindrome
de Van
der
Woude
• El Sindrómico es por trastorno mendeliano o
trastorno cromosómico (trisomía 13 y 4p), exposición
a rubeola, talidomida o anticonvulsivos).
• Mutaciones en dos genes de factores de
transcripción, TBX1 y MSX1 y en el gen FGFR1
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No Sindrómico
IRF6
• El no Sindrómico se da de manera esporádica y se
observa agregación familiar, el riesgo de recurrencia
aumenta cuantos mas parientes afectados tenga un
individuo en la familia.
• Mayor carga de alelos y mutaciones de estos tres
genes con una frecuencia respectiva de 5%, 2% y 1%
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Cardiopatías congénitas
• Combinación de defectos monogénicos,
cromosómicos y exposición a teratógenos.
• Existen apenas algunas pruebas poblacionales de
un grupo de enfermedades que afectan el flujo.
• Defecto septo ventricular
• Persistencia del conducto arterioso
• Defecto auricular
• Estenosis aortica
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Enfermedades mentales
• Afectas al 4% de la población y va en aumento.
• Las mas graves son la esquizofrenia y el trastorno
bipolar.
• Concordancia en gemelos monocigóticos alta en
ambos casos
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• Nussbaum, R. L. et al. Thompson & Thompson
GENÉTICA EN MEDICINA, 7ª edición. Editorial Elsevier
Masson. Capítulo 8: Genética de las enfermedades
comunes con herencia compleja.
• Acevedo, Marco Antonio. CAMPO DE LA GENÉTICA.
Disponible
en:
http://desastres.usac.edu.gt/apuntes/VOL-2-NUM1/CAPITULO%202CAMPO%20DE%20LA%20GENETICA.pdf
• TALLER IV DE GENÉTICA: LA HERENCIA
MULTIFACTORIAL. Material de lectura. Disponible en:
http://www.fmed.uba.ar/depto/histo1a/genetica04.pdf
45
Gracias….