Microbiologia clinica della Fibrosi Cistica

Giovanni Taccetti - Silvia Campana Centro Regionale Toscano per la Fibrosi Cistica Dipartimento di Pediatria Università di Firenze Firenze, 1 0ttobre 2004

La fibrosi cistica in sintesi ......

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La fibrosi cistica è la più frequente malattia letale ereditaria della razza caucasica

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Incidenza in Italia 1:4447 nuovi nati

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L’entità del coinvolgimento dell’apparato respiratorio è estremamente variabile

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Il 90% della mortalità e della morbilità è da attribuire a infezioni delle vie aeree

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La sopravvivenza è notevolmente migliorata (mediana U.S. Cystic Fibrosis Foundation 31,3 anni)

Le infezioni in bambini con fibrosi cistica Le infezioni in pazienti con fibrosi cistica Registro italiano FC: 3791 pazienti in vita al 31/12/01

59% 41% Adulti (>18) Età evolutiva (< 18)

Caratteristiche delle infezioni respiratorie nella FC

6% 18% 63% germi germi + virus virus indeterminata 13%

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Numero di patogeni limitato Localizzazione esclusiva del germe a livello di bronchi e bronchioli senza episodi di batteriemia clinicamente rilevanti (il paziente FC non è immunodeficiente !)

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Presenza cronica di germi a livello delle vie aeree con ricorrenti esacerbazioni

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Flora patogena che (di solito) si modifica con l’età Progressivo sviluppo di resistenza agli antibiotici

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Possibilità di infezioni crociate

.

US CF Foundation, annual data report 2001

S. aureus… (il nemico storico)

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Patogeno importante nella FC

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In epoca pre-antibiotica era il principale patogeno dei pazienti FC.

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Attualmente esistono antibiotici efficaci verso S. aureus, così l’importanza del germe è diminuita

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Colonizzazione iniziale da

S. aureus

e poi da P. aeruginosa

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Problematica dei ceppi meticillino-resistenti

MRSA in FC

• In USA il 18% degli isolati di S. aureus sono MRSA • Problematiche dei ceppi Nosocomiali di MRSA (multiresistent) e dei ceppi CA-MRSA (acquisiti da comunità) • I CA-MRSA hanno un pattern di resistenza agli antibiotici diversoi e non sono multiresistenti.

Dati del Centro Regionale Toscano FC (77 ceppi MRSA)

N° ceppi testati Sensibile (%) Intermedio (%) Resistente (%) Gentamicina 71 12,6 1,5 85,9 Ciprofloxacin Levofloxacin Cotrimoxazolo Rifampicina Vancomicina Teicoplanina Linezolid 74 60 73 40 44 42 8 22,9 31,6 72,6 85 84,1 83,3 100 8,9 10 4,1 2,5 2,3 68,9 58,3 23,2 12, 15, 14

P. aeruginosa ….. (il nemico attuale)

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Colonizzazione cronica, il germe non è più eradicabile (definizione: isolamento di P. aeruginosa dalle vie aeree per un periodo di tempo di almeno 6 mesi e/o presenza di specifici anticorpi) 20

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Prevalenza colonizzati in aumento

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Progressivo decremento PFR 10

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Aspetto “mucoide” delle colonie (biofilm) 25 50 75 FEV1 [% dell’atteso]

P. aeruginosa, il biofilm e la FC

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P. aeruginosa

forma un biofilm polisaccaridico che consente: protezione dal sistema immune scarsa penetrazione di antibiotici

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sopravvivenza del germe senza riproduzione (l’azione degli antibiotici che interferiscono con la sintesi della parete batterica è limitata)

P.aeruginosa: acquisition, survival and FEV 1 decrease Demko J Clin Epidemiol 1995; 48: 1041-1049

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associated with: chronic decline in pulmonary function

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increased mortality

0 - 0 , 5 - 1 - 1 , 5 - 2 - 2 , 5 - 3 - 3 , 5

M ea n de cl i ne i n FE V1/ ye a r fo r CF pa ti e nt s c omb ine d U S C FF To ro n to Cl ev el an d Th e N e th er la nd s Flo r en ce CF Centre of Florence: lung function decline (FEV 1 ). Mean time of follow-up 4.65 years  SD 1.45

-4 -3,5

S.aureus

-3

(range 2-8 years)

-2,5

36 patients

-2 -1,5

44 patients

ΔFEV1/yr -1 -0,5 0

P. aeruginosa

% 30 25 20 15 10 5 0

P. aeruginosa: pattern di resistenza agli antibiotici (

tutti i ceppi

)

STRAINS (%)

50 30,0 45 25,0 40 35 20,0 30 15,0 25 10,0 20 5,0 15 10 0,0 5 0 1996 1996 1998 1998 2000 2000 2002 2002 Tobramicina Imipenem Ceftazidime Ticarcillina

Ceppi epidemici di P. aeruginosa in FC

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55 bambini Liverpool (Lancet 1996; 348: 639-42)

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22 adulti Manchester (Lancet 2001; 358: 557-58)

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5 pazienti Liverpool (Lancet 2001; 358: 558-60) IMPORTANZA DI UNA SORVEGLIANZA BATTERIOLOGICA

B. cepacia

: (….il nemico più temibile….)

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Fitopatogeno responsabile del processo di putrefazione batterica delle erbe Gigliacee In patologia umana occasionali descrizioni - ampio genoma (4-8 Mb) - mutazioni frequenti - resistenza innata a antibiotici % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 AZ MZ P PI IC T Z A C IPM T A M AN GM ET N NN IP C OF X SXT C

B. cepacia nella FC

Patogeno in grado di determinare 3 quadri:

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Infezione senza sostanziale progressione danno polmonare (40%)

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Significativa progressione del danno polmonare (40%)

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Polmonite necrotizzante - sepsi (20%) Decorso clinico impegnativo in pazienti sottoposti a trapianto polmonare

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Germe altamente trasmissibile in grado di determinare epidemie

B. cepacia complex e genomovars : concetti in espansione

• -->

B. cenocepacia

-->

B. dolosa

-->

B. anthina

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almeno 9 specie geneticamente diverse all’interno del “complex”, se i test biochimici consentono l’identificazione, si attribuisce al genomovar un nome specifico (ad es. genomovar II --> B. multivorans), altrimenti viene usato il termine genomovar seguito da numerazione romana.

Esperienze cliniche e genomovars

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Tutti i genomovars sono stati descritti in pazienti FC

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La maggior parte degli isolati ambientali sono I

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La maggior parte isolati FC sono tipo III e II

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La maggior parte dei ceppi epidemici sono genomovar III

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La maggior parte genomovar III risulta cbl+

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La maggior parte delle” sindromi da cepacia” sono causate da genomovar III

Mortalità e decremento FEV1 in corso di infezione da B.cepacia complex - Esperienza italiana

0 -5 -10 -15 -20 25 20 15 10 5 Mortalità a 5 anni Variazione FEV1 a 2 anni GV II e IIII Altri GV

Terapia della FC

…. dal gene al trapianto….. con tutto quello che c’è nel mezzo…

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Non è ancora disponibile una terapia per risolvere il difetto di base I momenti fondamentali della terapia:

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trattamento digestivo nutrizionale … trattamento della componente respiratoria vie aeree superiori rimozione delle secrezioni bronchiali educazione respiratoria educazione all’attività fisica controllo broncoirritabilità controllo infezioni respiratorie altro (ABPA, pneumotorace, emottisi, ...)

Terapia antibiotica in FC: le (poche!) certezze che abbiamo

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In presenza polmonare di un quadro suggestivo di riacutizzazione , indipendentemente dal tipo di germe colonizzante, è giustificato un ciclo parenterale di terapia antibiotica per 2 settimane. La scelta della terapia dei farmaci dovrebbe essere guidata dall’antibiogramma, utilizzando alti dosaggi per la particolare farmacocinetica del paziente FC.

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Nel caso di colonizzazione cronica da P. aeruginosa : ?

Approccio “danese” (cicli e.v. in elezione) o “nord americano” (cicli e.v. al bisogno). Valutazione costo/efficacia e prevalenza effetti indesiderati!

La terapia aerosolica a mesi alterni (tobramicina) riduce la perdita di funzione respiratoria e limita il numero di riacutizzazioni.

Efficacia del trattamento con azitromicina sul biofilm

….prevenire è meglio che curare...

1. Segregazione dei pazienti Monitoraggio microbiologico con PFGE (clonalità!) 2. Disinfezione dei locali e delle attrezzature 3. Norme elementari di comportamento dei pazienti 4.

Eradicazione in caso di prima colonizzazione da P. aeruginosa N ° 9 8 3 2 1 0 7 6 5 4 3 1992 2 Successi 1993 3 2 1994 5 Insuccessi 6 1 2 3 1995 1996 1997 4 1 9 1998 1999 5 2000 (Lancet 2002; 358: 625-26) 1

P. aeruginosa eradication in Florence

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Since 1992, treated following the successful Danish research, we 57 CF patients at first P. aeruginosa isolation with

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courses of inhaled colistin combined with oral ciprofloxacin.

Based on negative P. aeruginosa throat cultures or sputum samples and immunological surveillance after treatment we achieved eradication of P. aeruginosa in 47 (82%) patients.

10 patients (18%) Eradication Chronic colonization 47 patients (82%)

P. aeruginosa and regular attendance at CF Centre For some CF patients it may not be possible to eradicate P. aeruginosa simply due to the fact that they did not attend the CF Centre frequently enough to start the eradication treatment to prevent the biofilm establishment. Patient 2 Months 72 36 18 Patient 1 Months 120 12 24 Never P.aeruginosa

Without attending Centre Mucoid P. aeruginosa

Terapia della FC: conclusioni

Legge 548 del 23/12/1993 “Disposizioni per la prevenzione e la cura della Fibrosi Cistica” (G.U. n. 305 del 30/12/1993) Paziente Centro FC Terapia FC Pediatra o Medico di famiglia … la FC è uno dei cimenti più difficili con cui la medicina moderna deve confrontarsi... le cure coinvolgono tutto l’arco di vita del paziente mettendo a dura prova la tenuta sua e della famiglia.........

… l’aspetto rilevante della terapia non sono tanto i numerosi farmaci necessari quanto la strategia del loro impiego .... in un continuo equilibrio con gli impegni e i progetti di vita del paziente .....