Двойная антитромбоцитарная терапия при остром коронарном синдроме

Проявления атеросклероза Цереброваскулярные заболевания Ишемическая болезнь сердца Ренальная артериальная гипертензия Мезентериальный ишемический синдром Перемежающаяся хромота

Атеротромбоз – главная причина осложнений атеросклероза

Норма Жировая полоска Фиброзная бляшка Атеро склеротическая бляшка Разрыв бляшки + тромбоз Клинически бессимптомное течение Стабильная стенокардия Перемежающаяся хромота Возраст Нестабильная стенокардия Инфаркт миокарда Ишемический инсульт / ТИА Критическая ишемия нижних конечностей Сердечно сосудистая смерть

Libby P.

Circulation

2001;104:365-372.

Патофизиология атеротромбоза

Adapted from Braunwald E.et al. www.incirculation.net

Стадии формирования тромбоцитарного тромба

1 Адгезия 3 Активированные Gpllb/llla рецепторы Агрегация Фибриноген G Тромбоциты Коллаген + Рla/lla рецепторы Фактор Виллебранда + G Рlb/IX рецепторы Липидное ядро 2 Активация Тромбин АДФ Серотонин T хA2 4 Стабилизация

Adapted from Schafer AI. Antiplatelet therapy.

Am J Med

. 1996;101:199-209.

Стадии формирования тромбоцитарного тромба

Adapted from Blatt D.L., Topol E.J. Nature Reviews Drug Discovery 2003;2:15-28

Тромбоцитарные рецепторы

Тромбоцит Тромбоцит P2Y 1 P2Y 12 TBXA 2 -R EPI-R 5HT 2 A GP Ia GP IIb/IIIa Фосфолипидный слой мембраны

Патофизиология острого коронарного синдрома

Разрыв атеросклеротической бляшки Частичная окклюзия коронарной артерии Тотальная окклюзия коронарной артерии ОКС-NSTE

Antman EM. In: Califf RM, ed. Atlas of Heart Diseases, VIII. Philadelphia, PA: Current Medicine, 1996.

ОКС-STE

Лечение острого коронарного синдрома

Начальная симптоматическая терапия ОКС-STE ОКС-NSTE Антитромбоцитарная, Антикоагулянтная, Антиишемическая терапия Антитромбоцитарная, Антикоагулянтная, Антиишемическая терапия Тромболизис ЧКВ или АКШ Длительная вторичная профилактика ишемических событий

Braunwald E. et al. Available at www.acc.org

Контакт с пациентом

Спектр острых коронарных синдромов Давящие боли за грудиной в покое

Врач скорой помощи

ОКС-NSTE ОКС-STE

Стационар

Braunwald E. et al. Available at www.acc.org

   

Нестабильная стенокардия Не-Q-Инфаркт миокарда Q Инфаркт миокарда

(  положительные кардиальные маркеры)

Парадигма антитромботической терапии ОКС

Антиагреганты Антикоагулянты

Острая коронарная окклюзия

Рецидивирующий или продолжающийся коронарный тромбоз Ограничение вторичной зоны ишемии / некроза

Некроз миокарда

Уменьшение дисфункции левого желудочка

Дисфункция левого желудочка

Тромболизис Первичное ЧКВ Ограничение первичной зоны ишемии / некроза Уменьшение дисфункции левого желудочка Снижение смертности

Смерть

Снижение смертности

Adapted from Braunwald E. Circulation 1989; 79: 441-444.

Антитромбоцитарные средства в Украине

Антиагреганты (Антитромбоцитарные средства) Ингибиторы ЦОГ АСК АСК комбинации

АСПИГРЕЛЬ

Клопидогрель + АСК Тиенопиридины Клопидогрель Тиклопидин Ингибиторы фосфодиэстеразы Дипиридамол Дипиридамол комбинации Ингибиторы GP IIb/IIIa Эптифибатид

Механизм действия Клопидогреля и АСК

Клопидогрель Клопидогрель АДФ-рецептор Р2Y12 GPllb/llla ( рецептор к фибриногену) АСК АСК АДФ АДФ Активация ЦОГ-1 T хA2

Тромбоцит

Jarvis B et al.

Drugs

2000;60:347 –377.

Коллаген Тромбин ТХА2 …

Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2002)

Эффективность антитромбоцитарной терапии Категория пациентов ОИМ Инсульт Предшествующий ИМ Предшествующий Инсульт /ТИА Другие пациенты высокого риска Все пациенты RR (CI 95%) 0.0

0.5

1.0

Антитромбоцитарная терапия лучше

* RRR Снижение относительного риска ишемических сосудистых событий (ССС, ОИМ, Инсульт)

RRR* 30% 11% 25% 22% 26% 22% 1.5

2.0

Контроль лучше

Antithrombotic Trialists Collaboration

. BMJ

2002; 324: 71-86

Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2002)

Эффективность различных доз АСК Количество Доза АСК исследований RRR* 500-1500 мг 160-325 мг 75-150 мг <75 мг Все дозы 34 19 12 3 65 19% 26% 32% 13% 23% RR (CI 95%) 0 0.5

АСК лучше 1.0

1.5

P<0.0001

2.0

АСК хуже

* RRR Снижение относительного риска ишемических сосудистых событий (CCC, ОИМ, Инсульт) у пациентов высокого риска Antithrombotic Trialists Collaboration

. BMJ

2002; 324: 71-86

Экспериментальные доказательства преимущества ДАТ

Кровоток (% снижения) 0 -20% -40% -60% -80% -100% 0 5 Клопидогрель + АСК (10 мг/кг + 10 мг/кг) Клопидогрель (10 мг/кг) АСК (10 мг/кг) Плацебо 10 15 20 25 30 Время (минуты) 35 40 45 50

Herbert J.M. et al

Thrombosis and Hemostasis

1998;80:512 –518

Исследование CURE (1999-2001)

Анализ первичной комбинированной конечной точки эффективности 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0 0 Плацебо + АСК 75-325 мг

11.4%

Клопидогрель 75 мг + АСК 75-325 мг

9.3%

3 6

Месяцы наблюдения

9 12

* ПККТ – Первичная комбинированная конечная точка эффективности: ССС, ОИМ, Инсульт The CURE Investigators.

NEJM

2001;345:494 –502.

RRR 20% p <0.001

Исследование CURE (1999-2001)

Оценка безопасности Тяжелые кровотечения Угрожающие жизни кровотечения Неугрожающие жизни кровотечения Нетяжелые кровотечения Плацебо + АСК (

n = 6303)

Клопидогрель + АСК

(n = 6259)

2.7% 3.7% 1.8% 2.2% 0.9% 1.5% 2.4% 5.1% P 0.001

NS* 0.002

< 0.001

* NS – (not statistically significant) – статистически незначимый результат The CURE Investigators.

NEJM

2001;345:494 –502.

Исследование CURE (1999-2001)

Зависимость между тяжелыми геморрагическими осложнениями и дозой АСК 5% 4% 3% 2% 1% 0% 1.9% 3.0% 2.8% 3.4% 3.7% 4.9% ≤100 мг (n=5320) 101 –199 мг (n=3109) Дозы АСК (75–325 мг) ≥200 мг (n=4110) Плацебо + АСК 75-325 мг Клопидогрель 75 мг + АСК 75-325 мг

Peters RJG et al.

Circulation

2003; 108: 1682  1687.

Исследование CLARITY – TIMI 28 (2003-2004)

Анализ первичной комбинированной конечной точки эффективности 25% RRR 36% p <0.001

21.7

20% 15.0

15% 10% 5% Клопидогрель + АСК (n=1752) Плацебо + АСК (n=1739)

* ПККТ - Первичная комбинированная конечная точка эффективности: Количество случаев окклюзии инфаркт-связанной артерии (TIMI 0/1), ССС или повторного ОИМ до выполнения коронароангиографии Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al. NEJM 2005;352:1179 –1189.

15% 10%

Исследование CLARITY – TIMI 28 (2003-2004)

Анализ вторичной комбинированной конечной точки эффективности Плацебо + АСК

14.1%

RRR 20% p=0.03

Клопидогрель + АСК

11.6%

5% 0% 0 5 10 15 20

Дни с момента рандомизации

25 30

* ВККТ эффективности: ССС, повторный ОИМ, Рецидивирующая ишемия, требующая экстренной реваскуляризации. ВККТ оценивалась через 30 дней после рандомизации Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al. NEJM 2005;352:1179 –1189.

Исследование CLARITY – TIMI 28 (2003-2004)

Оценка безопасности Характеристики (%) Клопидогрель + АСК (n=1733) Плацебо + АСК (n=1719) p Конечные точки безопасности (до выполнения ангиографии) Тяжелые кровотечения 1.3

Легкие кровотечения Геморрагический инсульт 1.0

0.5

Кровотечения на протяжении 30 дней наблюдения Тяжелые кровотечения 1.9

Легкие кровотечения Все кровотечения 1.6

3.4

1.1

0.5

0.7

1.7

0.9

2.7

NS NS NS NS NS NS

NS – (not statistically significant) – статистически незначимый результат Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al. NEJM 2005;352:1179 –1189.

Исследование COMMIT/CCS-2 (1999-2005)

Оценка эффективности

10% 9% 8% 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% 0% 0

Плацебо + АСК 162 мг

10.1%

7 Клопидогрель 75 мг + АСК 162 мг

9.3%

14 21

Дни от момента рандомизации

28 RRR 9% p=0.002

* ПККТ - Первичная комбинированная конечная точка эффективности : ССС, повторный ОИМ, Инсульт Chen Z.M. et al. Presentation, ACC 2005. Available at http://www.commit-ccs2.org

.

Исследование COMMIT/CCS-2 (1999-2005)

Оценка безопасности Виды осложнений (%) Внутричерепные кровоизлияния Фатальные Нефатальные Нецеребральные кровотечения Фатальные Нефатальные Все тяжелые кровотечения Клопидогрель + АСК (n=22958) Плацебо + АСК (n=22891) 0.17

0.07

0.16

0.20

0.58

0.17

0.07

0.54 р NS NS 0.16 NS 0.16 NS NS

NS – (not statistically significant) – статистически незначимый результат Chen Z.M. et al. Presentation, ACC 2005. Available at http://www.commit-ccs2.org

.

Исследование COMMIT/CCS-2 (1999-2005)

Эффективность в зависимости от сроков начала терапии* Характеристики Клопидогрель + АСК (n=22958) Сроки начала терапии (часы) 0



6 7



12 13



24 9.3% 9.7% 8.8% Тромболизис Да Нет Все пациенты 8.8% 9.7% 9.3% Плацебо + АСК (n=22891) 10.9% 10.7% 8.7% 9.9% 10.3% 10.1% RR & 95% CI

* Анализ ПККТ (ССС, повторный ОИМ, Инсульт) в подгруппах в зависимости от сроков начала терапии и проведения тромболизиса

0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6

Клопидогрель + АСК лучше Плацебо + АСК лучше

Chen Z.M. et al. Presentation, ACC 2005. Available at http://www.commit-ccs2.org

.

Исследование CHARISMA (2002-2005)

Анализ первичной комбинированной конечной точки эффективности 8% 6% Плацебо + АСК 75-162 мг

7.3%

4% 2% Клопидогрель 75 мг + АСК 75-162 мг

6.8%

0% 0 6 12 18

Месяцы с момента рандомизации

24 30

* ПККТ - Первичная комбинированная конечная точка эффективности: ССС, ОИМ, Инсульт Bhatt D.L., Fox K.A., Hacke W. et al. NEJM 2006;354:1706-1717

RRR 7.1% р=0.22

Исследование CHARISMA (2002-2005)

Анализ первичной комбинированной точки в подгруппах Подгруппы пациентов Пациенты, перенесшие ИМ, Инсульт или имеющие ЗПА (n=9478) Пациенты с установленным сердечно сосудистым заболеванием (n=12153) Пациенты с множественными факторами риска атеротромбоза (n=3284) Все пациенты (n=15603) АСК 7.9% 6.6% ДАТ RRR 5.5% Р 8.8% 7.3% 17.1% 0.01

6.9% 12.5% 0.046

-20% 0.20 (NS) 7.3% 6.8% 7.1% 0.22 (NS)

NS – (not statistically significant) – статистически незначимый результат Bhatt D.L., Fox K.A., Hacke W. et al. NEJM 2006;354:1706-1717

Исследование CHARISMA (2002-2005)

Оценка безопасности Категории (%) Клопидогрель + АСК (n=7802) Все пациенты Тяжелые кровотечения Умеренные кровотечения Пациенты с установленным ССЗ Тяжелые кровотечения Умеренные кровотечения 1.7

2.1

1.6

2.1

Плацебо + АСК (n=7801) 1.3

1.3

1.4

1.3

RR p 1.25 0.09

1.62 <0.001

1.14

0.39 (NS) 1.63 <0.001

NS – (not statistically significant) – статистически незначимый результат Bhatt D.L., Fox K.A., Hacke W. et al. NEJM 2006;354:1706-1717

I I II II I I II II I I II II

Рекомендации по применению ДАТ при ОКС

Из Руководства ESC 2007 года по ОКС-NSTE АСК рекомендована всем пациентам с ОКС-NSTE при отсутствии противопоказаний в нагрузочной дозе 160-325 мг (без кишечно-растворимой оболочки) и в поддерживающей дозе 75-162 мг один раз в сутки длительное время.

Всем пациентам с ОКС-NSTE рекомендовано немедленно принять Клопидогрель в нагрузочной дозе 300 мг и затем принимать в поддерживающей дозе 75 мг один раз в сутки не менее 1 года при отсутствии геморрагических осложнений.

Всем пациентам с ОКС-NSTE при наличии противопоказаний к АСК, назначается Клопидогрель.

Пациентам с ОКС-NSTE перед проведением ЧКВ нагрузочная доза Клопидогреля 600 мг может быть полезна для более быстрого подавления агрегации тромбоцитов.

У пациентов, которым планируется АКШ, операция должна быть отложена на 5 дней от момента прекращения приема Клопидогреля, если это позволяет клиническая ситуация.

ESC 2007 Guidelines for the Diagnosis and Treatment of non-ST-segment elevation Acute coronary syndromes. EHJ 2007;28;1598-1660.

Рекомендации по применению ДАТ при ОКС

Из Руководства АСС/АНА 2007 года по ОКС-NSTE I I II II I I II II I I II II I I II II Всем пациентам с ОКС-NSTE без проведения ЧКВ принимать АСК в дозе 75-162 мг один раз в сутки неопределенно долго .

Всем пациентам с ОКС-NSTE без проведения ЧКВ принимать Клопидогрель 75 мг один раз в сутки как минимум 1 месяц.

• • •

Пациентам с ОКС-NSTE после ЧКВ принимать АСК 162-325 мг один раз в сутки: не менее 1 месяца при установке металлического стента; не менее 3 месяцев при установке сиролимус-элютинг стента; не менее 6 месяцев при установке паклитаксель-элютинг стента; После этого принимать АСК в дозе 75-162 мг один раз в сутки неопределенно долго. Пациентам с ОКС-NSTE как без проведения ЧКВ, так и при проведении ЧКВ, принимать Клопидогрель 75 мг один раз в сутки идеально в течение 1 года в комбинации с АСК.

ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients with Unstable Angina / Non ST-Elevation Myocardial Infarction.

Circulation

2007;116;803-877.

Рекомендации по применению ДАТ при ОКС

Из Руководства АСС/АНА 2007 года по ОКС-STE I I II II Всем пациентам с ОКС-STE принимать Клопидогрель 75 мг 1 раз в сутки в комбинации с АСК как в случае проведения фибринолитической терапии, так и при ее отсутствии. I I II II Пациентам с ОКС-STE принимать Клопидогрель как минимум 14 суток.

I I II II Пациентам, которым планируется АКШ, отменить Клопидогрель как минимум за 5 суток, а предпочтительнее за 7 суток до операции, кроме случаев, когда необходимость экстренной реваскуляризации превосходит риски возможных геморрагических осложнений.

Пациентам в возрасте до 75 лет принять нагрузочную дозу Клопидогреля 300 мг как в случае проведения фибринолитической терапии, так и при ее отсутствии. Нет данных, чтобы рекомендовать то же пациентам в возрасте старше 75 лет.

Длительная поддерживающая терапия (до 1 года) комбинацией Клопидогреля 75 мг один раз в сутки и АСК целесообразна у больных, перенесших ОКС-STE, как в случае проведения фибринолитической терапии, так и при ее отсутствии.

2007 Focuced Update of the ACC/AHA 2004 for the Management of Patients with ST-Elevation Myocardial Infarction.

Circulation

2008;117;296-329

Схема назначения Аспигреля при ОКС

Начальная симптоматическая терапия ОКС-STE ОКС-NSTE Антикоагулянтная, Антиишемическая терапия АСПИГРЕЛЬ Нагрузочная доза 4 капсулы экстренно!!!

Затем 1 капсула 1 раз в сутки Антикоагулянтная, Антиишемическая терапия Тромболизис ЧКВ или АКШ Длительная вторичная профилактика ишемических событий, в том числе Аспигрель по 1 капсуле 1 раз в сутки не менее 1 года

Аспигрель – мощный антитромботический препарат

Аспигрель – это мощный антитромботический препарат с двойным механизмом антиагрегантного действия для лечения острого коронарного синдрома.

•

Аспигрель уменьшит риск ишемических сосудистых событий (сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда, инсульт) при остром коронарном синдроме.*

•

Аспигрель уменьшит вероятность развития резистентности к АСК и Клопидогрелю.*

•

Аспигрель уменьшит множественнось назначений (полипрагмазию) и повысит вероятность выполнения пациентом рекомендаций врача (комплаенс), особенно при длительной вторичной профилактике атеротромбоза.*

* Информация приведена на основании данных клинических исследований комбинации Клопидогреля и Ацетилсалициловой кислоты, а также допущений, связанных с составом препарата Аспигрель.

Подробную информацию о препарате смотрите в Инструкции для медицинского применения