Transcript III фаза КИ

Современные подходы к
разработке клинических
испытаний
Николаева Валентина Валентиновна
Директор департамента доклинических и
клинических исследований
Государственного экспертного центра МЗ Украины
ЛС: качественное, эффективное,
безопасное, доступное
GMP
Фармацевтическая разработка
производство
GLP
Доклинические испытания
GCP
Клинические испытания (I-III фазы),
биоэквивалентность
РЕГИСТРАЦИЯ
GDP
Досье
Новое показание/
способ применения
Медицинское применение
GPP
Фармаконадзор
Постмаркетинговые
исследования
Разработка новых препаратов
Пути открытия новых препаратов
• ЛП из растительных источников
• ЛП химического происхождения
• ЛП из эндогенных веществ животного происхождения
• Метаболиты существующих препаратов
• «Случайные» открытия
• Эмпирическая химия, объединенная с прикладной
фармакологией
• Рациональное построение молекулы
Разработка новых препаратов
Разработка,
доклинические
исследования
1 - 3 года
Клинические
исследования
2 - 10 лет
Фаза I
Синтез
Проверка
данных
2 мес. - 7 лет
Продажа
препарата
20
Фаза II
Исследования
на животных
Фаза IV
200
Фаза III
2000
Краткосрочные
Долговременные
Заявление на
регистрацию
Регистрация
Фазы клинического испытания
20
I:
Первые КИ на
здоровых
добровольцах
2000
200
II а:
Первые на
пациентах
III:
IV:
Оценка
эффективности
и безопасности
•Стратегия
применения ЛС
•Безопасность
II b:
Базовые
Доказывающие КИ
Подтверждающие
КИ
Доклинические исследования
•Экспериментальная фармакология
•Фармакокинетика
•Фармакодинамика (характер, выраженность и
продолжительность)
•Токсичность ЛС (острая и хроническая, специфическая репродуктивная, мутагенная, тератогенная, канцерогенная,
влияние на иммунитет, эмбриотоксичность, аллергическая)
•Специфическая активность
•Побочные эффекты (частота и степень тяжести)
До изучения нового средства на людях, необходимо
провести химические, фармацевтические исследования,
испытания на животных
Информация о результатах доклинических
исследований нового ЛС
Фармакокинетика
Фармакодинамика
(характер,
выраженность и
продолжительность)
Токсичность ЛС (острая
и хроническая)
Побочные эффекты
(частота и степень
тяжести)
Клинические
исследования
разрешаются
I ФАЗА КИ
Цель: впервые изучить новое ЛС на людях
20-80 здоровых добровольцев, 6 месяцев - 1 год
Изучение однократной дозы:
переносимость,
фармакокинетические
параметры,
фармакодинамические
эффекты
Изучение многократного
введения дозы:
курсовое введение
фиксированной дозы,
эскалация доз
Определяют:
максимально
переносимую дозу,
дозозависимый эффект
дозу для последующего
изучения
Возможность дальнейшей
разработки препарата
Факторы риска, которые необходимо учитывать
при изучении новых ЛС:
тип лекарственного средства (новизна активной субстанции,
структура, биологическая
активность, механизм действия);
способ и скорость введения лекарственного средства;
исследуемая популяция (здоровые добровольцы или пациенты);
выбор первой дозы (использование подхода минимального уровня
предполагаемого биологического эффекта (MABEL));
определение последующих уровней доз (включает оценку
возможных фармакодинамических и побочных эффектов);
четкие критерии исключения из исследования;
место проведения клинических испытаний
(соответствующее оборудование, квалифицированный персонал,
оказание неотложной медицинской помощи, контроль за безопасностью
испытуемых)
Руководство по требованиям к КИ, которые проводятся впервые с участием
человека для лекарственных средств с потенциально высоким риском
(ЕМЕА/СНМР/28367/2007)
ЛС, содержащие моноклональные
антитела
Факторы риска:
биотехнологическое происхождение;
иммуногенность;
побочные реакции.
II фаза КИ
Первые контролируемые исследования
с участием пациентов (200-600
пациентов, длительность до 2 лет)
• Главная цель
• доказательство наличия терапевтического
эффекта
• подбор эффективной дозы
• подбор кратности приема
• Безопасность и переносимость (оценка
безопасности на небольших группах пациентов
с конкретным заболеванием)
Фаза А - пилотное
оценка безопасности на
небольших группах пациентов с
конкретным заболеванием
Фаза Б - базовое
оценка эффективности и
безопасности, оптимального
уровня дозирования
 Сравнительные КИ
Характеристика
КИ ІІ фазы
 Жесткие критерии включения
 Контроль:
- плацебо
- препарат аналогичного действия,
- разные дозы изучаемого ЛС
- стандартное лечение
 Слепые КИ
 Рандомизированные
III фаза КИ
Оценить ЛС в условиях максимально приближенных к
практическому применению (тысячи пациентов, более 3 лет)
 Доказательство эффективности и
безопасности
 Демонстрация терапевтического
преимущества
Определение любых взаимодействий с
препаратами
 Многоцентровые большие исследования у
различных популяций больных
III ФАЗА КИ
тысячи пациентов, 3 года
Оценить ЛС
в условиях
максимально
приближенных к
практическому
применению
Сравнительные  без сравнения
Слепые  открытые КИ
Рандомизация, стратификация
Длительные исследования
Главная задача:
подтвердить эффективность и
безопасность ЛС на большом
контингенте пациентов
 Контингент исследуемых
Характеристика
КИ
ІІІ фазы
- менее жесткие условия
включения в КИ,
- разные группы пациентов
 Оцениваются
- редкие побочные реакции,
- безопасность при длительном
применении,
- взаимодействие лекарств,
- оценка качества жизни,
экономическая оценка методов
лечения (фармакоэкономика)
IV фаза КИ
Получить более подробную информацию о
безопасности и эффективности препарата
• После регистрации препарата
•Дополнительная информация об эффективности
– различные лекарственные формы
– лекарственные взаимодействия /
взаимодействие с пищей
– новые группы пациентов (возраст, раса …)
• Сравнение с другими стандартными курсами лечения
• Обнаружение и определение ранее неизвестных
нежелательных реакций и факторов риска
• Влияние на выживаемость
IV ФАЗА КИ
 Усовершенствование применения ЛП
 Взаимодействие с пищей и другими ЛП
 Сравнение с другими стандартными
схемами лечения
 Применение ЛС в других возрастных
Получить более
подробную
информацию об
эффективности и
безопасности
препарата
группах или категориях пациентов
 Влияние на выживаемость
Технологии проведения КИ
Проспективные
Открытые, слепые (простое, двойное, тройное)
Рандомизированные, стратифицированные
Сравнительные (лечения эквивалентны, не хуже,
лучше), не сравнительные (изучение исходов)
Контроль: плацебо, активный контроль
Технологии проведения КИ
Дизайны
Исследования в одной группе
Исследования в
параллельных группах
Перекрестная модель
Другие методы: факторный,
латинских квадратов, «игра на
лидера», «связанных пар» и
пр.
Исследование в одной группе
Скрининг
Вводный
период
Включение в КИ
Контроль
исходного Лечение
состояния
Открытое
Не сравнительное
Исследование в 2 параллельных группах
Рандомизация
Скрининг
Включение в КИ
Лечение А
Лечение
Рандомизация – процесс
отнесения пациентов в
различные группы
случайным образом
Лечение Б
Открытое, слепое
Сравнительное, не
сравнительное
Плацебо-контроль,
активный контроль
Исследование в 3 параллельных группах
Рандомизация
Скрининг
Лечение А
Лечение Б
Включение в КИ
Лечение
Лечение В
триплечевые
Использование плацебо
Рандомизация
Плацебо
Лечение А
Лечение Б
Включение
в КИ
Контроль
исходного
состояния
скрининг
Плацебо
Плацебо фармацевтический препарат,
не содержащий активных
ингредиентов
Использование плацебо
Рандомизация
Плацебо
Включение
в КИ
Контроль
исходного
состояния
скрининг
Препарат А
+ Плацебо Б
Препарат Б
+ Плацебо А
Техника двойной имитации позволяет соблюсти
процедуры слепого
исследования, если два ЛС
внешне не идентичны
Включение периода наблюдения
Рандомизация
Лечение
Плацебо
Период наблюдения
Включение
в КИ
Контроль
исходного
состояния
скрининг
Исследования доза - эффект
Рандомизация
Плацебо
(доза 0 А)
Плацебо
Доза 1 А
Включение
в КИ
Контроль
исходного
состояния
скрининг
Доза 2 А
Дизайн исследования – факторный
ИЛС (А) используется в комбинированной терапии с ЛС (Б)
Цель КИ: определить наиболее эффективную комбинацию
различных доз 2 ЛС
Задача КИ: оценить эффект различных комбинаций 3 доз
препарата А и 3 доз препарата Б
Плацебо
А1
А2
А3
Б1
Б1А1
Б1А2
Б1А3
Б2
Б2А1
Б2А2
Б2А3
Б3
Б3А1
Б3А2
Б3А3
Различные комбинации
доз препаратов А и Б –
фактор распределения
на группы (внешний
фактор)
Стратификация – расслоение (разделение)
выборки на отдельные группы
рандомизация
Доза 1 А
стратификация
без ИМ
скрининг
с ИМ
Если фактор непосредственно связан
с пациентами и формирует
непересекающиеся группы (пациенты,
перенесшие ИМ и без ИМ в анамнезе)
Доза 1 Б
Доза 2 А
Доза 2 Б
Перекрестный дизайн
Рандомизация
А
А
Б
Б
Отмывочный
период
Для учета вариабельности ответа
на ЛС внутри популяции
пациентов
Референтный препарат
Инновационный препарат (на основе полного
досье: данные химического, биологического,
фармацевтического, фармакологического,
токсикологического и клинического изучения)
Если получить инновационный препарат не
представляется возможным, можно использовать
препарат, лидирующий на рынке по объемам продаж, при
условии его установленной эффективности, безопасности
и качества
В случае, когда вышеперечисленное невозможно,
национальный регуляторный орган может определить
препарат, находящийся на рынке другой страны при
условии его установленной эффективности, безопасности
и качества, и/или который выбран регуляторным органом
другого государства
Этапы исследования
Включение пациента в исследование
Скрининг
- Подготовительный (вводный) период
- Оценка исходного состояния
Отмывочный период
Период лечения
Период последующего наблюдения
Дизайн исследования зависит от фазы клинической
разработки ЛП и задач, стоящих перед конкретным
испытанием
Технологии проведения КИ
Многоцентровые
клинические испытания - клиническое испытание,
проводимое по единому протоколу
более чем в одном
исследовательском центре и,
следовательно, более чем одним
исследователем
GCP
Организация МКИ:
Спонсор – CRO – Исследователь – Центральная
лаборатория
Контроль за безопасностью ЛС
проводиться в течение всего
“жизненного цикла”

Процесс разработки может быть длительным и не всегда
заканчивается после регистрации ЛС

Зарегистрированное ЛС может опять изучаться в КИ и
тогда РSUR и периодический отчет по безопасности при КИ
могут разрабатываться одновременно

Выявленные проблемы безопасности зарегистрированного
ЛС требуют повторной оценки данных КИ, а порой и новых
доклинических и клинических испытаний
Дорогу осилит идущий