La Thalassémie Intermédiaire Raouf Hafsia Service Hématologie Biologique Hôpital Aziza OthmanaTunis

Introduction La thalassémie =anomalie monogènique Thal β ou α … Fréquente : 270 millions de porteurs (80 millions β thal)  Clinique polymorphe An é mie h é molytique de s é v é rit é variable: Asymptomatique,Interm é diaire,S é v è re

OBJECTIFS

Thalassémie intermédiaire ( TI ) Mise au point : Actualités Expérience Tunisienne

Définition de la T I

Groupe hétérogène de thalassémies Mécanisme moléculaire complexe avec des gènotypes multiples Expression phénotypique variable :

La Thalassémie Intermédiaire Asymptomatique Sévère

Rietti-Greppi-Micheli (

1955)

Thalassemia intermedia illustrated: “ too “ too hematologically severe to be called minor but mild to be called major ”

Définition Clinique

     Critéres majeurs : AGE d’apparition Tardif +++ (> 2 ans ) Anémie (Hb = 7 – 10 g/ dl) microcytaire Non transfusion dépendante Splénomégalie constante ± Dysmorphie faciale Classée en 3 Phénotypes ?

TI assez modérée; TI modérée ; TI assez sévère Phadke SR Indian J Pediatr 2003

Phénotype intermédiaire

?

 Mécanismes?

 Pathophysiologie ?

 Interactions génotypes / phénotypes?

Thalassémie intermédiaire

Pathophysiologie ß α α α α α α α α Erythropoièse inefficace Hémolyse périphérique

PATHOPHYSIOLOGIE TI

D Rund , N Eng J Med 2005

Mécanismes des TI

Facteurs modulateurs le Pool α :   Géne B Thal modéré: B + ou silencieux Coexistence d’une α thal  Augmentation de l’Hb F

Génotypes des Thalassémies intermédiaires (1)

1- F HMZ ou HTZ Composite

 B thal atténué : B+/B+ ou B++ / B°…  CoExistence d’une α Thal  Augmentation de l’Hb F :

Génotypes des Thalassémies intermédiaires (2)

Augmentation de l’expression γ  ( Hb F ) déterminants génétiques :  -158 Xmn-1 G γ polymorphisme : PHHF pancellulaire  QTLs controlant F cell en trans du gène B : Xp22; 6q23; 8q11 PHHF hétérocellulaire   Mutat ° /Délét ° région promotrice du gène B SL Thein Hematology 2005

Génotypes des Thalassémies intermédiaires (3)

2- B thal hétérozygote + :  Triplication α ( α α α / α α)  B Thal Dominant :Variant B instable  Somatic délétion 11p15 en trans du géne B thal : Mosaique cellulaire 50%cellules Nles + 50% cellules β thal  25% B

Génotypes des Thalassémies intermédiaires (4)

3 -B Thal et B mutant ( Hb E / B thal) 4 B Thal / PHHF ou Delta /B Thal 5-Autres  : AHSP = αlpha Hb Stabilizing protein Bloque la précipitation des chaines α

Facteurs modulateurs des T I

Mutations dans les Thalassémies Intermédiaires Méditerranéennes ?

Mutations TI % T M % Cd 39 C->T 24 53.5

IVS 1-110 G->A 17 23 IVS 1-6 T->C 31.5 6.3

IVS1-1 G-A 2.7 7.4

IVS2-745 C-G 3.7 3.5

Complications des T I

?

NEngl j MED 2005; 353

Complications fréquentes

Thrombophilie +++  Tahar A (Blood 2004) Après splénectomie 2190 TI 4% 6670 TM 0.9% TVP 40 % Portale AVC 9 % Embolie 12 %  Capellini (haematol 2000) 30% événements thromboemboliques

AMIROL ELDOR BLOOD 2002

Complications cardiaques Etude multicentrique A Thanasios Blood 2001 110 TI

HTAP 59.1% ICG 5.4 % Péricardite 8%

Complications de la TI Hématopoise extramedullaire 20% •Ulceres de jambes 20 - 30 % •Endocrinopathies rares tardives •Ostéoporose •Hypersplénisme tardif

Traitement de La TI

 Fonction du phénotype +++ Transfusions épisodiques tardives indications: Hypersplenisme Hématopoiese extramedullaire Insuffisance cardiaque

Traitement de La TI

Splenectomie efficace :  Indications: Hypersplenisme  Besoins transfusionnels +++

TTT

Nouvelles tendances

1)

Activateurs de l’expression des gènes gamma

(Hb F) Hydroxyurée=10–20mg /kg Augmente l’ Hb (Hb F)de 1 à 2 g/dl Arrêt ou diminue besoins transfusionnels (50%) Mauvais répondeurs = Agés , Hb F < 10 % M Bradai Blood 2003 ; De Paula Eur J Haematol 2003 Dixit Acta hematol 2005; Karimi J Pediatric Hematol Oncol 2005

TTT

Nouvelles tendances

EPO humaine recombinante

Controversée Dose dépendante Chère Chaidos A Acta Haematol 2004 SPPerrine Hematology 2005

Thalassémie Intermédiaire Tunisienne

 Trait β Thalassémique = 2.17 %  β Thal Majeure = 700 cas  β Thal Intermédiaire = 100 cas  Consanguinité = 59 %

37 cas

suivis à HAO

     Age moy 34 ans (6-83 ) Age diagnostic 20 ans (2 –72) Hb = 9 g / dl (7 – 11.7) Splénomégalie modérée 64 % Dysmorphie 50 %

Profil électrophorètique

   B ° Thal HMZ 9 cas B + Thal HTZ 9 cas B + Thal 19 cas

MUTATIONS TUNISIE MEDITERRANEE

         TI TM TI TM Cd 39 (C-T) β ° IVS 1-110G-A β+ 23.5

36.25 24 53.5

7.35 21.25 17 23 IVS 1-2 (T-G) β° IVS 1-6 (T-C) β+ IVS1-1 G-A β ° IVS2- 745C-G β+ Cd 6-A β ° -87 C-G β+ Cd 44(-C)B° 10.29 2.5

7.35 31.5 6.3

5.8 5 4.7 7.4

3.75 3.7 3.5

4.4 3.3 1.2

8.8 2.7 5.88 1.25 0.4

Conclusion

     B thal intermédiaire très hétérogène Le TTT varie en fonction du phénotype Transfusion à minima sinon splénectomie si hypersplénisme Activateurs du gène gamma + Espoir dans la thérapie génique