La Patologia degli Organuli Patologia degli organuli • Patologia della plasmamembrana • Patologia dei mitocondri • Patologia del reticolo endoplasmatico ed apparato del Golgi •

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La Patologia degli Organuli
Patologia degli organuli
• Patologia della plasmamembrana
• Patologia dei mitocondri
• Patologia del reticolo endoplasmatico ed
apparato del Golgi
• Patologia dei lisosomi e perossisomi
• Patologia del citoscheletro
• Patologia del nucleo
Funzioni della plasmamembrana
•
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•
•
•
•
Contatto
Riconoscimento
Adesione
Comunicazione
Scambio
Respirazione
Digestione
Alterazioni acquisite della membrana
cellulare
• Trauma
• Enzimi
• Tossine
Le malattie congenite della plasmamembrana sono
rare
Vescicolazione
Meccanismo della vescicolazione
La vescicolazione è il
sintomo più comune di una
malattia cellulare acuta
Indice di sofferenza
cellulare
La membrana cellulare si
solleva dal citoplasma, come se
si staccasse dall’ancoraggio
del citoscheletro
(es.:falloidina e citocalsina B
veleni del citoscheletro)
L’alterazione del
citoscheletro è talora
messa in relazione con
l’aumento di Ca++ nel
citosol che attiva la
proteolisi non lisosomiale
Scompenso delle pompe di membrana
(Rigonfiamento cellulare acuto)
• Le cellule impiegano + del 30% di
energia per il funzionamento delle
pompe di Na
• Le cellule appaiono più grandi e
trasparenti (degenerazione idropica)
Conseguenze:
• Permeabilità (es. Emazie in sol.
ipotonica)
• Il rigonfiamento cellulare può causare
compressione ed ostacolo del flusso
sanguigno
Mancanza di energia
Rigonfiamento cellulare
Altre cause:
• Aumento della pressione osmotica
interna (meccanismo del sorbitolo)
• Rigidità delle strutture interne
Aumentata permeabilità
Aumentata permeabilità della
plasma-membrana
Digestione delle
membrane
• Fosfolipasi
Conversione dei
fosfolipidi in
detergente
Perforazioni Multiple:
Intera Menbrana come bersaglio
Perforine: NK
Complemento
Defensine: molecole antibatteriche
Tossine Batteriche: Colicine
Alfa emolisina
Il danno tossico della membrana cellulare
Alterazioni chimiche che
modificano la fluidità delle membrane
•
Eccesso di colesterolo  es. formazione di
acantociti
• Alcool:
Intossicazione acuta  effetto fluidificante
aumentata sensibiltà ai farmaci
Intossicazione cronica effetto riducente della
fluidità (dipendenza ai farmaci)
Il danno tossico della membrana
cellulare
Alterazioni chimiche che modificano
la fluidità delle membrane
• Tossine:
tetrodotossina  blocca i canali di Na
batracotossina apre i canali di Na
Alterazioni dei recettori di membrana
o malattie della comunicazione
Esposizione di un recettore
nascosto:
es. cellule endoteliali stimolate
da enzimi leucocitari espongono
l’Fc delle IgG
Capacità di legare complessi
immuni
Glicolipide
Iperstimolazione di un
recettore ad opera di
una tossina:
Es. tossina colerica
Na ed
H2O
Alterazioni dei recettori di membrana
• Stimolazione di un recettore da parte di un
anticorpo-anti-recettore:
Es. Ipertiroidismo del Morbo di Graves
la tiroide viene stimolata oltre
che dall'ormone da un anticorpo
Alterazioni dei recettori di membrana
• Blocco di un recettore da
parte di un anticorpo antirecettore:
Es. blocco dell’acetilcolina
nella myasthenia gravis
Alterazioni congenite dei recettori di
membrana
• Assenza di un recettore:
es Ipercolesterolemia
familiare
• Insufficiente numero di
recettori:
es Diabete di II tipo
Malattie dell’orletto a spazzola
Alterazioni che interessano
soprattutto epiteli intestinali
e tubuli prossimali del rene:
• Cistinuria  difetto del
riassorbimento intestinale e
renale di cistina
• Ipofosfatemia  difettoso
riassorbimento di fosfato:
Osso scarsamente calcificato
• Deficienza di lattasi
nell’intestino 
intolleranza al lattosio
Distrofia muscolare
• Difetto di membrana generalizzato:
Per assenza di distrofina che
normalmente serve a rafforzare
il plasmalemma ancorando elementi
del citoscheletro alla membrana di superficie
Fibre muscolari con mancanza di plasmamembrana
Patologie dei mitocondri
Anomalie funzionali:
Ereditarietà mitocondriale
effetti sistemici o riguardanti
muscolo e
tessuto nervoso
• Miopatie mitocondriali o
encefalo-miopatie
mitocondriali  difetto di
accoppiamento delle
ossidazioni alla fosforilazione
(mitoc. a posteggio)
• Febbre mitocondriale o
malattia di Luft 
disaccoppiamento dell
fosforilazione ossidativa
I mitocondri producono calore
invece che energia
Mitocondri ed invecchiamento
I mitocondri sono la maggiore fonte di ATP con il
tempo diventano inefficienti:
•DNA mitocondriale  privo di Istoni che lo
proteggono dal danno dei radicali liberi
•Il DNA possiede poche sequenze non
codificanti: perciò le mutazioni colpiscono i geni
•Manca un sistema di riparazione
•Le speci
reattive dell’ossigeno colpiscono
facilmente il DNA perché gli enzimi della
fosforilazione ossidativa sono sulla membrana
• Le proteine codificate partecipano alla
produzione di energia
Mitocondri e metabolismo lipidico
Nei mitocondri avviene la beta ossidazione degli
acidi grassi
• Steatosi epatica
• Cirrosi
• Tossicità da aspirina (sindrome di Reye) e
morte improvvisa nei bambini
Miopatie mitocondriali
Patologie dei mitocondri
Anomalie strutturali:
Mitocondri in eccesso
• Mitocondriomi : tumore di Warthin ed
Oncocitoma (ghiandole salivari)
• Alterazioni ultrastrutturali:
- rigonfiamento mitocondriale: i mitocondri
producono calore anziché energia
- conformazioni anomale  agenti tossici (alcool)
• Depositi di Calcio: osteoblasti
Patologia del reticolo endoplasmatico e
dell’apparato di Golgi
Patologia dei Ribosomi:
Agenti tossici inducono:
- Dispersione dei polisomi
in ribosomi isolati
- Distacco dei ribosomi
dalle cisterne
- Aggregazioni in grossi
cristalli (in condizioni
che bloccano la sintesi
proteica; es. apoptosi)
Patologia del reticolo endoplasmatico e
dell’apparato di Golgi
Patologia dei Ribosomi:
• Malattie da accumulo del RE:
• ritenzione di liquidi e di proteine
RE e controllo di qualità sulla secrezione proteica
trattenendo molecole incomplete o mal ripiegate e
complessandole con hsp
•
Malattie da accumulo: proteine congenitamente difettose
formano aggregati a causa della loro scarsa solubilità: si
formano masse che distendono le cisterne”costipazione
cellulare”.
Corpi di Russel: granuli proteici nelle plasmacellule
per iperstimolazione (ammassi di IgG)
Patologia del reticolo endoplasmatico e
dell’apparato di Golgi
Patologia dei Ribosomi:
• Malattia di alfa-1 antitripsina
• Alfa-1 antitripsina sintetizzata dal fegato
• Questo enzima inibisce enzimi simili alla tripsina ed
elastasi
I granulociti si disgregano nei capillari polmonari,
riversando all’esterno pericolosi enzimi (es. Elastasi)
che devono essere neutralizzati dall’ alfa-1
antitripsina
• Distruzione della trama alveolare Enfisema
Alterazione del RE Collegate alla
Detossificazione
• Il RE è equipaggiato di P450
• Citocromo P 450  inattiva substrati tossici
• L’ossidasi P 450 può produrre radicali liberi
• Nel fegato gli enzimi P450 sono specializzati
per il metabolismo di substrati liposolubili
esogeni “xenobiotici”
• Nel processo di svelenamento si liberano
radicali altamente tossici
Alterazione del reticolo
endoplasmatico collegate alla
detossificazione
L’iperstimolazione con farmaci o agenti
tossici liposolubili causa:
• Ipertrofia del RE
• Autodistruzione del RE
Effetti
• Forti fumatori necessitano di dosi più alte di
alcuni farmaci (teofillina, beta-bloccanti)
perchè il RE epatico (iperplastico) li distrugge
più rapidamente
• Tolleranza ai barbiturici nei soggetti insonni
Patologia dell’apparato del Golgi
• Selezionare
• Smistare
• Se l’etichettatura
(glicosilazione) per
alterazione degli
enzimi etichettanti
non funziona le
proteine si
accumulano nei
lisosomi
MALATTIA A
CELLULE I
Patologia dei lisosomi e dei
perossisomi
Lysosome
Lisosomi
• Il grosso della digestione intracellulare
si svolge nei lisosomi ad opera di almeno
60 enzimi
• Sono coinvolti nella gran parte delle
malattie
• Sono colpiti da più di 50 malattie
Lysosome
Origine
• Lisosomi primari che gemmano dall’apparato
del Golgi
• Si fondono con altre vescicole e riversano il
loro contenuto ricco di enzimi
Lisosoma secondario
• I lisosomi rappresentano una delle principali
sedi di riciclaggio dei fosfolipidi
• Lisosomi terziari o corpi residui
Come i lisosomi contribuiscono alla
patologia cellulare
• Liberazione massiva di enzimi nella
cellula stessa
• Liberazione massiva di enzimi nel
compartimento extracellulare
• Incapacità dei lisososmi di fondersi con i
fagosomi
• Incapacità dei lisososmi di digerire
Liberazione massiva di enzimi nella
cellula stessa
Malattie da cristalli: Ingestione di cristalli
• Gotta
• Silicosi
• Pseudogotta
• Artrite provocata da cristalli di
pirofosfato di calcio
Liberazione massiva di enzimi nel
compartimento extracellulare
• Infiammazione  leucociti
• Shock danno cellulare generalizzato
Incapacità dei lisososmi di fondersi con i
fagosomi
• Strategia di sopravvivenza di alcuni parassiti
mediante produzione di fattori di virulenza:
es. M. Tubercolosis produce solfatidi
Oppure scelta di una zona di membrana priva di
segnali necessari per la fusione con i lisosomi
(es. Toxoplasma)
Incapacità dei lisososmi di digerire
• I lisosomi sono normali ma vengono in
contatto con qualcosa che non possono
digerire (corpi residui)
• I lisosomi sono congenitamente anomali
per mancanza di un enzima
• Lisosomi sono diventati anormali per
assunzione di molecole
I lisosomi congenitamente anomali
Malattie da accumulo
Ereditarietà autososmica recessiva
Deficit enzimatico:
• Assenza totale
• Può essere presente ma inattivo
• Può essere sintetizzato ma non raggiunge i lisosomi
• Può essere instabile a pH acido
• Può mancare una proteina attivante
• Difetto nel trasporto
• Acquisito: bloccato da inibitore (farmaco)
lisosomi congenitamente anomali
Malattie da accumulo
Classificazione in base ai substrati:
• Glicogeno
• Glicoproteine
• Mucopolisaccaridi
• Sfingolipidi
• Lipidi
• Mucolipidi
Manifestazioni
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•
•
Mancato sviluppo
Segni neurologici
Spleno ed epato-megalia
Facies caratteristica (es. gargoilismo nella
malattia di Hurler)
Ritardo mentale
Cecità
Sordità
Disfunzioni cardiache e muscolari
Opacità corneale
Organi più colpiti
• Il sovraccarico di substrato maggiore avviene
dove è più attivo il metabolismo del substrato
stesso:
es. Malattia di von Gierke epatomegalia
(assenza di G6PDHsovraccarico di
glicogeno)
• Il sovraccarico avviene nelle cellule di Kupffer
per incapacità di digestione dopo fagocitosi
es. Malattia di Gaucher
Segni di disfunzione
• SNC: accumulo nei corpi cellulari dei neuroni
blocco dello sviluppo della mielina negli assoni
• Atrofia da compressione
• Danno enzimatico in seguito a liberazione di
enzimi durante la fagocitosi
• Iperattività lisosomiale
• Inibizione di Protein Kinasi C (Sfinglolipidosi)
Malattia di Gaucher
• Patogenesi accumulo di glucocerebrosidi da
leucociti invecchiati, emazie e sistema nervoso
per alterazione della b-glucocerobrosidasi
• Tipo I (forma adulta)
• Spleno ed epato-megalia
• Anemia
• Trombocitopenia
• Erosione della corticale interna delle ossa
lunghe
Malattia di Gaucher
• Tipo II (forma infantile o forma neuropatica
acuta)
• Arresto dello sviluppo
• Difficoltà di alimentazione
• Sintomi neuromuscolari
• Spleno ed epato-megalia
• Strabismo
• Retroflessione persistente della testa
• Morte per infezioni polmonari a circa 2 anni di
età
Malattie lisosomiali iatrogene
• Farmaci lisosomotropi: si combinano con i fosfolipidi e
li rendono resistenti alla demolizione
• antidepressivi; vasodilatatori; antistaminici;
antibiotici; antiblastici
• Clorochina  innalza il pH ed inattiva gli enzimi
•
•
•
•
Sintomi:
Debolezza muscolare
Tremori
Opacizzazione della cornea
Lysosome
peroxisome
Perossisomi
15 tipi di enzimi
• Ossidasi e catalasi
• Beta-ossidazione ac grassi a lunga catena
(C24-C26)
• Sintesi di plasmalogeni (fosfolipidi presenti
nella mielina e nel PDGF)
Rare malattie congenite
• Sindrome di Zellwenger
“patologia della traslocazione”
Patologia del citoscheletro
• Il citoscheletro è una complessa rete proteica
di filamenti e tubuli interconnessi che si
estende nel citosol, dal nucleo alla faccia
interna della membrana plasmatica
• E’ una matrice proteica che fornisce struttura
architettonica alle cellule
• Conferisce un elevato livello di organizzazione
interna alla cellula e permette alle cellule di
assumere e mantenere una forma complessa
Il citoscheletro è coinvolto in:
• organizzazione spaziale del citoplasma
• movimenti intracellulari degli organelli
• segregazione dei cromosomi durante la divisione
cellulare “citochinesi”
• movimento delle cellule sul substrato
• contrazione muscolare
• E’ caratteristico delle sole cellule eucariotiche
• Il citoscheletro è anche strettamente
associato con i processi di segnalazione e di
adesione cellulare
• Tre tipi di strutture filamentose:
• Filamenti sottili: Microfilamenti di actina
• Filamenti intermedi: con capacità motorie
• Microtubuli
che non funzionano da sole, ma associate a
proteine accessorie, essenziali per
l’assemblaggio delle strutture
citoscheletriche e per il loro funzionamento.
I microfilamenti sono polimeri della proteina actina:
servono alla struttura della cellula ed al movimento.
Patologia dei filamenti sottili
Patologia delle cellule muscolari:
• Rigor mortis  le estremità della miosina si
saldano ai filamenti di actina in assenza di
ATP
• (infarto del miocardio, in assenza di
circolazione sanguigna)
• Alterazioni indotte da farmaci e tossine:
• Falloidina
• Citocalsina B  impedisce la polimerizzazione
dei filamenti
Possono causare ittero
I filamenti intermedi in ogni tipo cellulare sono
formati da polimeri di proteine diverse, ma
tutte simili per dimensioni e struttura.
•
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•
•
•
Filamenti di citocheratina  cellule epiteliali
Filamenti di vimentina  cellule connettivali
Neurofilamenti nei neuroni
Filamenti di desmina cellule muscolari
Filamemnti gliali astrociti.
I filamenti intermedi (IF) hanno un ruolo fondamentale
strutturale, di sostegno della tensione cellulare. I filamenti
intermedi sono le strutture più stabili e meno solubili del
citoscheletro
La tipizzazione dei filamenti intermedi è utile nella diagnosi
dei tumori, in quanto le cellule tumorali mantengono i
filamenti intermedi caratteristici del tessuto di origine,
indipendentemente dalla localizzazione del tumore nel
corpo
Patologia dei filamenti intermedi
Filamenti di citocheratina:
• Corpi di Mallory masserelle ialine di filamenti di
citocheratina
• negli epatociti degli alcolisti
• Nell’obesità
• Bypass digiunale
• Ittero
• Affezioni biliari
• Epitelio polmonare (asbestosi)
• Tumori epatici e polmonari
Ialina di Crooke  cellule basofile dell’ipofisi
(Sindrome di Cushing)
Patologia dei filamenti intermedi
Neurofilamenti: si trovano nell’assone hanno
funzione di sostegno
• Farmaci e sostanze tossiche  neuropatie
I microtubuli sono strutture instabili, sono composti
dalla proteina tubulina
Formano un reticolo in tutto il
citoplasma ed un intreccio a
canestro intorno al nucleo (la
lamina nucleare)
Funzioni:
• Conferiscono rigidità e polarità
alla cellula
• Funzionano da ciglia molecolari
• Spingono microvescicole,
granuli secretori e organuli
• Scheletro di ciglia e flagelli
Patologia dei microtubuli
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Farmaci anti-microtubuli:
Antiblastici: Alcalodi della vinca
Griseofulvina
Colchicina
Si legano alla tubulina impedendone
l’assemblaggio, inibiscono la mitosi
Patologia delle ciglia
Sindrome delle ciglia immobili:
• Spermatozoi immobili
Sindrome di Kartagener
• Bronchiectasie
• Sinusiti cronica
• Situs viscerum inversus (cuore a destra
fegato a sinistra)
Patologia del nucleo
Alterazioni di dimensioni e forma
Inclusioni nucleari:
Lipidi
Glicogeno
Proteine
Cristalli
Inclusioni da piombo  cellule epatiche ed
epitelio dei tubuli contorti del rene