La Patologia degli Organuli Patologia degli organuli • Patologia della plasmamembrana • Patologia dei mitocondri • Patologia del reticolo endoplasmatico ed apparato del Golgi •
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La Patologia degli Organuli
Patologia degli organuli
• Patologia della plasmamembrana
• Patologia dei mitocondri
• Patologia del reticolo endoplasmatico ed
apparato del Golgi
• Patologia dei lisosomi e perossisomi
• Patologia del citoscheletro
• Patologia del nucleo
Funzioni della plasmamembrana
•
•
•
•
•
•
•
Contatto
Riconoscimento
Adesione
Comunicazione
Scambio
Respirazione
Digestione
Alterazioni acquisite della membrana
cellulare
• Trauma
• Enzimi
• Tossine
Le malattie congenite della plasmamembrana sono
rare
Vescicolazione
Meccanismo della vescicolazione
La vescicolazione è il
sintomo più comune di una
malattia cellulare acuta
Indice di sofferenza
cellulare
La membrana cellulare si
solleva dal citoplasma, come se
si staccasse dall’ancoraggio
del citoscheletro
(es.:falloidina e citocalsina B
veleni del citoscheletro)
L’alterazione del
citoscheletro è talora
messa in relazione con
l’aumento di Ca++ nel
citosol che attiva la
proteolisi non lisosomiale
Scompenso delle pompe di membrana
(Rigonfiamento cellulare acuto)
• Le cellule impiegano + del 30% di
energia per il funzionamento delle
pompe di Na
• Le cellule appaiono più grandi e
trasparenti (degenerazione idropica)
Conseguenze:
• Permeabilità (es. Emazie in sol.
ipotonica)
• Il rigonfiamento cellulare può causare
compressione ed ostacolo del flusso
sanguigno
Mancanza di energia
Rigonfiamento cellulare
Altre cause:
• Aumento della pressione osmotica
interna (meccanismo del sorbitolo)
• Rigidità delle strutture interne
Aumentata permeabilità
Aumentata permeabilità della
plasma-membrana
Digestione delle
membrane
• Fosfolipasi
Conversione dei
fosfolipidi in
detergente
Perforazioni Multiple:
Intera Menbrana come bersaglio
Perforine: NK
Complemento
Defensine: molecole antibatteriche
Tossine Batteriche: Colicine
Alfa emolisina
Il danno tossico della membrana cellulare
Alterazioni chimiche che
modificano la fluidità delle membrane
•
Eccesso di colesterolo es. formazione di
acantociti
• Alcool:
Intossicazione acuta effetto fluidificante
aumentata sensibiltà ai farmaci
Intossicazione cronica effetto riducente della
fluidità (dipendenza ai farmaci)
Il danno tossico della membrana
cellulare
Alterazioni chimiche che modificano
la fluidità delle membrane
• Tossine:
tetrodotossina blocca i canali di Na
batracotossina apre i canali di Na
Alterazioni dei recettori di membrana
o malattie della comunicazione
Esposizione di un recettore
nascosto:
es. cellule endoteliali stimolate
da enzimi leucocitari espongono
l’Fc delle IgG
Capacità di legare complessi
immuni
Glicolipide
Iperstimolazione di un
recettore ad opera di
una tossina:
Es. tossina colerica
Na ed
H2O
Alterazioni dei recettori di membrana
• Stimolazione di un recettore da parte di un
anticorpo-anti-recettore:
Es. Ipertiroidismo del Morbo di Graves
la tiroide viene stimolata oltre
che dall'ormone da un anticorpo
Alterazioni dei recettori di membrana
• Blocco di un recettore da
parte di un anticorpo antirecettore:
Es. blocco dell’acetilcolina
nella myasthenia gravis
Alterazioni congenite dei recettori di
membrana
• Assenza di un recettore:
es Ipercolesterolemia
familiare
• Insufficiente numero di
recettori:
es Diabete di II tipo
Malattie dell’orletto a spazzola
Alterazioni che interessano
soprattutto epiteli intestinali
e tubuli prossimali del rene:
• Cistinuria difetto del
riassorbimento intestinale e
renale di cistina
• Ipofosfatemia difettoso
riassorbimento di fosfato:
Osso scarsamente calcificato
• Deficienza di lattasi
nell’intestino
intolleranza al lattosio
Distrofia muscolare
• Difetto di membrana generalizzato:
Per assenza di distrofina che
normalmente serve a rafforzare
il plasmalemma ancorando elementi
del citoscheletro alla membrana di superficie
Fibre muscolari con mancanza di plasmamembrana
Patologie dei mitocondri
Anomalie funzionali:
Ereditarietà mitocondriale
effetti sistemici o riguardanti
muscolo e
tessuto nervoso
• Miopatie mitocondriali o
encefalo-miopatie
mitocondriali difetto di
accoppiamento delle
ossidazioni alla fosforilazione
(mitoc. a posteggio)
• Febbre mitocondriale o
malattia di Luft
disaccoppiamento dell
fosforilazione ossidativa
I mitocondri producono calore
invece che energia
Mitocondri ed invecchiamento
I mitocondri sono la maggiore fonte di ATP con il
tempo diventano inefficienti:
•DNA mitocondriale privo di Istoni che lo
proteggono dal danno dei radicali liberi
•Il DNA possiede poche sequenze non
codificanti: perciò le mutazioni colpiscono i geni
•Manca un sistema di riparazione
•Le speci
reattive dell’ossigeno colpiscono
facilmente il DNA perché gli enzimi della
fosforilazione ossidativa sono sulla membrana
• Le proteine codificate partecipano alla
produzione di energia
Mitocondri e metabolismo lipidico
Nei mitocondri avviene la beta ossidazione degli
acidi grassi
• Steatosi epatica
• Cirrosi
• Tossicità da aspirina (sindrome di Reye) e
morte improvvisa nei bambini
Miopatie mitocondriali
Patologie dei mitocondri
Anomalie strutturali:
Mitocondri in eccesso
• Mitocondriomi : tumore di Warthin ed
Oncocitoma (ghiandole salivari)
• Alterazioni ultrastrutturali:
- rigonfiamento mitocondriale: i mitocondri
producono calore anziché energia
- conformazioni anomale agenti tossici (alcool)
• Depositi di Calcio: osteoblasti
Patologia del reticolo endoplasmatico e
dell’apparato di Golgi
Patologia dei Ribosomi:
Agenti tossici inducono:
- Dispersione dei polisomi
in ribosomi isolati
- Distacco dei ribosomi
dalle cisterne
- Aggregazioni in grossi
cristalli (in condizioni
che bloccano la sintesi
proteica; es. apoptosi)
Patologia del reticolo endoplasmatico e
dell’apparato di Golgi
Patologia dei Ribosomi:
• Malattie da accumulo del RE:
• ritenzione di liquidi e di proteine
RE e controllo di qualità sulla secrezione proteica
trattenendo molecole incomplete o mal ripiegate e
complessandole con hsp
•
Malattie da accumulo: proteine congenitamente difettose
formano aggregati a causa della loro scarsa solubilità: si
formano masse che distendono le cisterne”costipazione
cellulare”.
Corpi di Russel: granuli proteici nelle plasmacellule
per iperstimolazione (ammassi di IgG)
Patologia del reticolo endoplasmatico e
dell’apparato di Golgi
Patologia dei Ribosomi:
• Malattia di alfa-1 antitripsina
• Alfa-1 antitripsina sintetizzata dal fegato
• Questo enzima inibisce enzimi simili alla tripsina ed
elastasi
I granulociti si disgregano nei capillari polmonari,
riversando all’esterno pericolosi enzimi (es. Elastasi)
che devono essere neutralizzati dall’ alfa-1
antitripsina
• Distruzione della trama alveolare Enfisema
Alterazione del RE Collegate alla
Detossificazione
• Il RE è equipaggiato di P450
• Citocromo P 450 inattiva substrati tossici
• L’ossidasi P 450 può produrre radicali liberi
• Nel fegato gli enzimi P450 sono specializzati
per il metabolismo di substrati liposolubili
esogeni “xenobiotici”
• Nel processo di svelenamento si liberano
radicali altamente tossici
Alterazione del reticolo
endoplasmatico collegate alla
detossificazione
L’iperstimolazione con farmaci o agenti
tossici liposolubili causa:
• Ipertrofia del RE
• Autodistruzione del RE
Effetti
• Forti fumatori necessitano di dosi più alte di
alcuni farmaci (teofillina, beta-bloccanti)
perchè il RE epatico (iperplastico) li distrugge
più rapidamente
• Tolleranza ai barbiturici nei soggetti insonni
Patologia dell’apparato del Golgi
• Selezionare
• Smistare
• Se l’etichettatura
(glicosilazione) per
alterazione degli
enzimi etichettanti
non funziona le
proteine si
accumulano nei
lisosomi
MALATTIA A
CELLULE I
Patologia dei lisosomi e dei
perossisomi
Lysosome
Lisosomi
• Il grosso della digestione intracellulare
si svolge nei lisosomi ad opera di almeno
60 enzimi
• Sono coinvolti nella gran parte delle
malattie
• Sono colpiti da più di 50 malattie
Lysosome
Origine
• Lisosomi primari che gemmano dall’apparato
del Golgi
• Si fondono con altre vescicole e riversano il
loro contenuto ricco di enzimi
Lisosoma secondario
• I lisosomi rappresentano una delle principali
sedi di riciclaggio dei fosfolipidi
• Lisosomi terziari o corpi residui
Come i lisosomi contribuiscono alla
patologia cellulare
• Liberazione massiva di enzimi nella
cellula stessa
• Liberazione massiva di enzimi nel
compartimento extracellulare
• Incapacità dei lisososmi di fondersi con i
fagosomi
• Incapacità dei lisososmi di digerire
Liberazione massiva di enzimi nella
cellula stessa
Malattie da cristalli: Ingestione di cristalli
• Gotta
• Silicosi
• Pseudogotta
• Artrite provocata da cristalli di
pirofosfato di calcio
Liberazione massiva di enzimi nel
compartimento extracellulare
• Infiammazione leucociti
• Shock danno cellulare generalizzato
Incapacità dei lisososmi di fondersi con i
fagosomi
• Strategia di sopravvivenza di alcuni parassiti
mediante produzione di fattori di virulenza:
es. M. Tubercolosis produce solfatidi
Oppure scelta di una zona di membrana priva di
segnali necessari per la fusione con i lisosomi
(es. Toxoplasma)
Incapacità dei lisososmi di digerire
• I lisosomi sono normali ma vengono in
contatto con qualcosa che non possono
digerire (corpi residui)
• I lisosomi sono congenitamente anomali
per mancanza di un enzima
• Lisosomi sono diventati anormali per
assunzione di molecole
I lisosomi congenitamente anomali
Malattie da accumulo
Ereditarietà autososmica recessiva
Deficit enzimatico:
• Assenza totale
• Può essere presente ma inattivo
• Può essere sintetizzato ma non raggiunge i lisosomi
• Può essere instabile a pH acido
• Può mancare una proteina attivante
• Difetto nel trasporto
• Acquisito: bloccato da inibitore (farmaco)
lisosomi congenitamente anomali
Malattie da accumulo
Classificazione in base ai substrati:
• Glicogeno
• Glicoproteine
• Mucopolisaccaridi
• Sfingolipidi
• Lipidi
• Mucolipidi
Manifestazioni
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Mancato sviluppo
Segni neurologici
Spleno ed epato-megalia
Facies caratteristica (es. gargoilismo nella
malattia di Hurler)
Ritardo mentale
Cecità
Sordità
Disfunzioni cardiache e muscolari
Opacità corneale
Organi più colpiti
• Il sovraccarico di substrato maggiore avviene
dove è più attivo il metabolismo del substrato
stesso:
es. Malattia di von Gierke epatomegalia
(assenza di G6PDHsovraccarico di
glicogeno)
• Il sovraccarico avviene nelle cellule di Kupffer
per incapacità di digestione dopo fagocitosi
es. Malattia di Gaucher
Segni di disfunzione
• SNC: accumulo nei corpi cellulari dei neuroni
blocco dello sviluppo della mielina negli assoni
• Atrofia da compressione
• Danno enzimatico in seguito a liberazione di
enzimi durante la fagocitosi
• Iperattività lisosomiale
• Inibizione di Protein Kinasi C (Sfinglolipidosi)
Malattia di Gaucher
• Patogenesi accumulo di glucocerebrosidi da
leucociti invecchiati, emazie e sistema nervoso
per alterazione della b-glucocerobrosidasi
• Tipo I (forma adulta)
• Spleno ed epato-megalia
• Anemia
• Trombocitopenia
• Erosione della corticale interna delle ossa
lunghe
Malattia di Gaucher
• Tipo II (forma infantile o forma neuropatica
acuta)
• Arresto dello sviluppo
• Difficoltà di alimentazione
• Sintomi neuromuscolari
• Spleno ed epato-megalia
• Strabismo
• Retroflessione persistente della testa
• Morte per infezioni polmonari a circa 2 anni di
età
Malattie lisosomiali iatrogene
• Farmaci lisosomotropi: si combinano con i fosfolipidi e
li rendono resistenti alla demolizione
• antidepressivi; vasodilatatori; antistaminici;
antibiotici; antiblastici
• Clorochina innalza il pH ed inattiva gli enzimi
•
•
•
•
Sintomi:
Debolezza muscolare
Tremori
Opacizzazione della cornea
Lysosome
peroxisome
Perossisomi
15 tipi di enzimi
• Ossidasi e catalasi
• Beta-ossidazione ac grassi a lunga catena
(C24-C26)
• Sintesi di plasmalogeni (fosfolipidi presenti
nella mielina e nel PDGF)
Rare malattie congenite
• Sindrome di Zellwenger
“patologia della traslocazione”
Patologia del citoscheletro
• Il citoscheletro è una complessa rete proteica
di filamenti e tubuli interconnessi che si
estende nel citosol, dal nucleo alla faccia
interna della membrana plasmatica
• E’ una matrice proteica che fornisce struttura
architettonica alle cellule
• Conferisce un elevato livello di organizzazione
interna alla cellula e permette alle cellule di
assumere e mantenere una forma complessa
Il citoscheletro è coinvolto in:
• organizzazione spaziale del citoplasma
• movimenti intracellulari degli organelli
• segregazione dei cromosomi durante la divisione
cellulare “citochinesi”
• movimento delle cellule sul substrato
• contrazione muscolare
• E’ caratteristico delle sole cellule eucariotiche
• Il citoscheletro è anche strettamente
associato con i processi di segnalazione e di
adesione cellulare
• Tre tipi di strutture filamentose:
• Filamenti sottili: Microfilamenti di actina
• Filamenti intermedi: con capacità motorie
• Microtubuli
che non funzionano da sole, ma associate a
proteine accessorie, essenziali per
l’assemblaggio delle strutture
citoscheletriche e per il loro funzionamento.
I microfilamenti sono polimeri della proteina actina:
servono alla struttura della cellula ed al movimento.
Patologia dei filamenti sottili
Patologia delle cellule muscolari:
• Rigor mortis le estremità della miosina si
saldano ai filamenti di actina in assenza di
ATP
• (infarto del miocardio, in assenza di
circolazione sanguigna)
• Alterazioni indotte da farmaci e tossine:
• Falloidina
• Citocalsina B impedisce la polimerizzazione
dei filamenti
Possono causare ittero
I filamenti intermedi in ogni tipo cellulare sono
formati da polimeri di proteine diverse, ma
tutte simili per dimensioni e struttura.
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•
Filamenti di citocheratina cellule epiteliali
Filamenti di vimentina cellule connettivali
Neurofilamenti nei neuroni
Filamenti di desmina cellule muscolari
Filamemnti gliali astrociti.
I filamenti intermedi (IF) hanno un ruolo fondamentale
strutturale, di sostegno della tensione cellulare. I filamenti
intermedi sono le strutture più stabili e meno solubili del
citoscheletro
La tipizzazione dei filamenti intermedi è utile nella diagnosi
dei tumori, in quanto le cellule tumorali mantengono i
filamenti intermedi caratteristici del tessuto di origine,
indipendentemente dalla localizzazione del tumore nel
corpo
Patologia dei filamenti intermedi
Filamenti di citocheratina:
• Corpi di Mallory masserelle ialine di filamenti di
citocheratina
• negli epatociti degli alcolisti
• Nell’obesità
• Bypass digiunale
• Ittero
• Affezioni biliari
• Epitelio polmonare (asbestosi)
• Tumori epatici e polmonari
Ialina di Crooke cellule basofile dell’ipofisi
(Sindrome di Cushing)
Patologia dei filamenti intermedi
Neurofilamenti: si trovano nell’assone hanno
funzione di sostegno
• Farmaci e sostanze tossiche neuropatie
I microtubuli sono strutture instabili, sono composti
dalla proteina tubulina
Formano un reticolo in tutto il
citoplasma ed un intreccio a
canestro intorno al nucleo (la
lamina nucleare)
Funzioni:
• Conferiscono rigidità e polarità
alla cellula
• Funzionano da ciglia molecolari
• Spingono microvescicole,
granuli secretori e organuli
• Scheletro di ciglia e flagelli
Patologia dei microtubuli
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Farmaci anti-microtubuli:
Antiblastici: Alcalodi della vinca
Griseofulvina
Colchicina
Si legano alla tubulina impedendone
l’assemblaggio, inibiscono la mitosi
Patologia delle ciglia
Sindrome delle ciglia immobili:
• Spermatozoi immobili
Sindrome di Kartagener
• Bronchiectasie
• Sinusiti cronica
• Situs viscerum inversus (cuore a destra
fegato a sinistra)
Patologia del nucleo
Alterazioni di dimensioni e forma
Inclusioni nucleari:
Lipidi
Glicogeno
Proteine
Cristalli
Inclusioni da piombo cellule epatiche ed
epitelio dei tubuli contorti del rene