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Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


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Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


Slide 3

Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


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Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


Slide 5

Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


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Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


Slide 7

Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


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Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


Slide 9

Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


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Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


Slide 11

Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


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Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


Slide 13

Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


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Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


Slide 15

Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


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Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


Slide 17

Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


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Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


Slide 19

Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


Slide 20

Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


Slide 21

Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


Slide 22

Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


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Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


Slide 24

Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


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Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


Slide 26

Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


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Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


Slide 28

Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


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Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


Slide 30

Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


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Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


Slide 32

Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


Slide 33

Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


Slide 34

Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


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Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


Slide 36

Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


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Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


Slide 38

Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


Slide 39

Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


Slide 40

Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


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Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


Slide 42

Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


Slide 43

Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


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Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


Slide 45

Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


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Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori


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Infiammazione Cronica

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

RISOLUZIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
ACUTA

LESIONE
mediatori

INFIAMMAZIONE
CRONICA

Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni

GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione

FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica

• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica

INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI

FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente

Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio

FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche

• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione

FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione

Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti

• Formazione di tessuto di granulazione

il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)

Tessuto di granulazione
Danno

Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali

LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti

Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi

IL-4

MCP-1

Linfocita

MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO

IL-8, MCP-1

membrana basale

Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.

• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.

l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).

• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .

FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•

Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta

FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio

FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico

Malattia

Batteri

TBC, lebbra, sifilide

Miceti

Criptococcosi

Protozoi

Leishmaniosi

Metazoi

Schistosomiasi

FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)

• Causa sconosciuta
Sarcoidosi

Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili

FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–

Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi

–

CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani

–

Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento

FLOGOSI CRONICA

Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica

Linfocita

Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.

IL-1, TNF
Macrofago
attivato

Linfocita
attivato

Altri
mediatori
dell’infiammazione

Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T

Macrofago

Altri
mediatori
dell’infiammazione

FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a

• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ

• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF

Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto

FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento

FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•

LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ

Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti

Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi

Linfocita T attivato

Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici

Monocita/
macrofago

Macrofago attivato

FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12

• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ

Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare

I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio

Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi

Eliminazione dei macrofagi

Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica

ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI

Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine

PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:

• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati

MASTOCITI/
BASOFILI

Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE

EOSINOFILI

Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina

Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)

• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)

Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )

Infiammazione cronica delle superfici
sierose

Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione

Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi

Attivazione
Cascata
fibrinolitica

Attivazione
Cascata
coagulativa

XIIa
C3a
C4a
C5a

Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento

Fatt.
di
Hageman

Tessuto Morente

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Mediatori chimici

Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti

Immunità cellulo-mediata

Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3

Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)

Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide

Gomma Sifilitica

• Artrite reumatoide

Nodulo reumatoide

Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica

L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.

I macrofagi iniziano la risposta imunitaria

La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori