Transcript Optimisation des traitements de la rectocolite hémorragique légère à modérée en 2013 Observation  Monsieur M, 48 ans, marié, 3 enfants, chef d’entreprise (PME qui fabrique.

Optimisation des traitements
de la rectocolite hémorragique
légère à modérée en 2013
Observation

Monsieur M, 48 ans, marié, 3 enfants, chef d’entreprise
(PME qui fabrique et exporte des machines à bois),
fumeur et hypertendu, aux antécédents familiaux
d’infarctus chez le père à l’âge de 45 ans

2008 : apparition de rectorragies et d’impériosités
fécales, d’aggravation progressive depuis 2 mois (4
selles / j)



2
Bilan biologique : NFS, CRP normaux et coprocultures négatives
Iléocoloscopie : rectite d’un seul tenant, remontant jusqu’à
la charnière recto-sigmoïdienne, avec muqueuse granitée,
micro-érosive, saignant au moindre contact de l’endoscope
(score endoscopique Mayo 2)
Biopsies multiples : inflammation muqueuse avec diminution
de la muco-sécrétion, cryptite avec rares micro-abcès
Discussion thérapeutique

Un diagnostic de rectocolite hémorragique (RCH)
de forme distale,
en poussée légère, est posé

Que proposez-vous comme traitement de 1ère
intention au malade ?





3
Amino-salicylés sous forme de lavements
Amino-salicylés sous forme de suppositoires
Corticoïdes locaux (mousse)
Amino-salicylés oraux
Association d’amino-salicylés oraux et locaux
Discussion thérapeutique

Un diagnostic de rectocolite hémorragique (RCH)
de forme distale, en poussée légère, est posé

Que proposez-vous comme traitement de 1ère
intention au malade ?





4
Amino-salicylés sous forme de lavements
Amino-salicylés sous forme de suppositoires
Corticoïdes locaux (mousse)
Amino-salicylés oraux
Association d’amino-salicylés oraux et locaux
Efficacité des amino-salicylés locaux
Comparaison des 5-ASA entre eux :
Tolérance : suppos 1g/j > suppos 500mg
2X/j, lavement 5-ASA
Lavement 5-ASA 1g/j ≈ 4-ASA 2g/j
Pas de différence d’efficacité entre les
amino-salicylés topiques
Méta-analyse :
Les dérivés salicylés topiques sont efficaces pour induire
une rémission clinique, une amélioration endoscopique et histologique
au cours de la RCH distale
5
Marshall , et al. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9:293-30
Efficacité des amino-salicylés locaux
Comparaison des 5-ASA locaux
aux corticoïdes locaux :
Sept essais analysés
RCH gauche ou rectite en poussée
légère à modérée
5-ASA rectal > corticoïde rectal pour
la rémission (entre J14 et J28)
5-ASA rectal ≈ corticoïde rectal pour
la réponse partielle (sauf histologique)
Méta-analyse :
Les dérivés salicylés en topiques sont plus efficaces que les
corticoïdes locaux pour induire une rémission clinique, endoscopique
et une amélioration histologique au cours de la RCH distale
6
Marshall, et al. Gut 1997;40: 775-781
Efficacité des amino-salicylés locaux
Comparaison des 5-ASA locaux et
oraux (rectites) :
Score d’activité
Etude randomisée, en simple aveugle
N=58 rectites en poussée
5-ASA oral 800 mg 3X/j.
5-ASA suppos. 400 mg 3X/j.
Inclusion
Sem 2
Sem 4
Les dérivés salicylés en suppositoires sont plus efficaces
que les amino-salicylés oraux pour induire
une rémission clinique au cours des rectites en poussée
7
Gionchetti , et al. Dis Colon Rectum 1998; 41 : 93
Recommandations ECCO (oct 2012)
En cas de rectite.
Quel traitement d’attaque ?
Amino-salicylés en suppositoire de 1g
8
Observation

Les suppositoires de mésalazine 1g/j, 1 mois, sont
efficaces


Une nouvelle poussée légère survient 3 mois plus
tard, traitée à nouveau par suppositoires de 5-ASA,
prescrits par le Médecin traitant

9
Les symptômes disparaissent complètement en 10 jours
Cependant, l’effet des 5-ASA locaux, cette fois-ci, est plus tardif (4 semaines) et
incomplet, car persistent 3 selles impérieuses quotidiennes, post-prandiales
Discussion thérapeutique

Le malade vous consulte à nouveau. Que lui proposezvous comme traitement de 2ème intention pour cette
rectite en poussée légère ?





10
Amino-salicylés sous forme de lavements
Corticoïdes locaux (mousse)
Association d’amino-salicylés locaux et de corticoïdes locaux
Amino-salicylés oraux
Association d’amino-salicylés oraux et locaux
Discussion thérapeutique

Le malade vous consulte à nouveau. Que lui proposezvous comme traitement de 2ème intention pour cette
rectite en poussée légère ?





11
Amino-salicylés sous forme de lavements
Corticoïdes locaux (mousse)
Association d’amino-salicylés locaux et de corticoïdes locaux
Amino-salicylés oraux
Association d’amino-salicylés oraux et locaux
Supériorité du traitement combiné par
amino-salicylés locaux et oraux
Sujets sans rectorragies (%)
100
90
80
70
*
Oral
Rectal
Combiné
*
Comparaison 5-ASA oral vs 5ASA rectal vs traitement
combiné en cas de poussée
de RCH distale
*
60
50
40
30
20
10
0
Sem. 1
Sem. 2
Sem. 3
Sem. 4
La combinaison de dérivés salicylés topiques et oraux
est l’option la plus efficace pour induire une rémission clinique, au
cours de la RCH distale
12
Safdi, et al. Am J Gastroenterol 1997; 92: 1867-71
Efficacité de l’association d’un
corticoïde local à un amino-salicylé topique
Beclomethasone dipropionate (3 mg) vs 5-ASA (2 g)
vs la combinaison des 2 (3 mg/2 g) en topiques locaux
La combinaison de dérivés salicylés topiques et de corticoïdes locaux est
plus efficace que chacun pris séparément, au cours de la RCH distale
13
Mulder, et al. Eur J Gastroenterol 1996;8:549-53
Recommandations ECCO (oct 2012)
En cas de rectite.
Quel traitement d’attaque
de deuxième ligne ?
Combinaison d’amino-salicylés
en suppositoire et per os
Combinaison d’un corticoïde local
et d’un amino-salicylé topique
14
Observation

Vous proposez au malade un traitement par 5-ASA
per os 4g/j en plus des suppositoires de Mésalazine
1g/j, poursuivis encore 1 mois

Le malade vous interroge, très anxieux :


15
J’ai un voyage professionnel en Allemagne dans 3 semaines à ne pas rater : c’est très
important pour l’avenir de mon entreprise !
La posologie que vous me prescrivez sera-t-elle suffisante pour faire disparaitre
rapidement tous mes symptômes ?
Discussion thérapeutique

Vous proposez au malade un traitement par 5-ASA
per os 4g/j en plus des suppositoires de Mésalazine
1g/j, poursuivis encore 1 mois

Le malade vous interroge, très anxieux :


16
J’ai un voyage professionnel en Allemagne dans 3 semaines à ne pas rater : c’est très
important pour l’avenir de mon entreprise !
La posologie que vous me prescrivez sera-t-elle suffisante pour faire disparaitre
rapidement tous mes symptômes ? OUI
Effet-dose des amino-salicylés
Comparaison de différentes
doses de 5-ASA en topiques
locaux
Les dérivés salicylés en topiques locaux à la posologie minimale de
1g/j sont efficaces pour induire une rémission clinique
17
Cohen, et al. Am J Gastroenterol 2000; 95:1263
Effet-dose des amino-salicylés
Mésalazine per os.
Posologie minimale efficace 2g/j.
Mésalazine per os
Résultats à 3-6 sem
RCH légère à modérée
Pas d’effet-dose
40
% rémission
30
20
10
0
0
1 g/j
2 g/j
4 g/j
Mésalazine per os
Résultats à 6 sem
RCH modérée
Effet-dose
Hanauer, et al. Am J Gastroenterol 1993
Hanauer, et al. Am J Gastroenterol 2007;21:827-34
18
Les dérivés salicylés oraux à la posologie minimale de 2g/j sont efficaces
pour induire une rémission clinique, avec un effet-dose dans les formes modérées
Les amino-salicylés per os
en une seule prise quotidienne
Mésalazine 1 prise
NS
Mésalazine 2 prises
NS
Différence: 12,7 %
IC 95% : –2,7; 28,2; P = 0,11
Différence : 10,3 %
IC 95% : –3,4; 24,1; P = 0,14
206 RCH en poussée
5-ASA oral associé à un
lavement 5-ASA 1g, 8
semaines
Randomisation monoprise
versus double prise
Test de non infériorité.
Critère principal : % de
patients
en rémission : UC-DAI  1
à 8 semaines
Tolérance et acceptabilité
similaires
Une prise quotidienne de mésalazine orale a une efficacité similaire
à une prise fractionnée dans le traitement de la RCH en poussée.
Flourié. Presented at Digestive Disease Week®, May 19-22, 2012
Observation

Les suppositoires de mésalazine 1g/j combinés à la
mésalazine orale 4g/j pendant 1 mois ont induit une
rémission complète en 2 semaines


Le malade, qui a présenté 2 poussées de rectocolite
espacées d’un intervalle de 3 mois seulement,
s’inquiète sur les risques de rechute précoce


20
Le voyage professionnel en Allemagne est un succès. De nouvelles commandes vont être
signées
Quel est le risque de rechute ? Un traitement de fond est-il nécessaire ?
Quel traitement de fond proposer en cas de RCH distale ? A quelle posologie ? Une
monoprise est-elle possible ?
Le risque de rechute
après une poussée de RCH

Risque de rechute élevé en l’absence de traitement
d’entretien :



Facteurs de risques de rechute précoce :





21
à 6 mois, 29-43 %
à 12 mois, 38-76 %
Mauvaise observance au traitement d’entretien
Fréquence des poussées antérieures
Âge jeune
Manifestations extradigestives
Persistance d’un infiltrat inflammatoire sur biopsies coliques
Suserlande , et al. Gastroenterology 2007; 132:516-26
Riley, et al. Gut 2007; 1990; 31:179-83
Efficacité des dérivés salicylés locaux
pour diminuer le risque de rechute
Méta-analyse : 5 essais, 5 ASA rectal / placebo ou 5 ASA oral
OR de maintien de rémission à 1 an vs placebo = 16,2 [4,71-55,92]
Les dérivés salicylés locaux sont efficaces pour diminuer
le risque de rechute de RCH distale
22
Marshall , et al. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 293-300
Recommandations ECCO (oct 2012)
En cas de rectite légère à modérée.
Quel traitement d’entretien ?
Amino-salicylés locaux à la demande
(rectite légère avec rechutes peu fréquentes)
Amino-salicylés locaux au long cours
en 1ère intention (si bien supportés)
Amino-salicylés per os
(en cas d’intolérance aux salicylés locaux
en traitement prolongé)
Combinaison des 5-ASA per os et locaux
en 2ème intention (en cas d’échec des suppos
seuls)
23
Efficacité des dérivés salicylés oraux
pour diminuer le risque de rechute
Méta-analyse : 5-ASA vs placebo
Durée 6 à 12 mois
Posologie > 0,8g/j
OR pour l’échec du traitement d’entretien
0,47 (0,36-0,62) vs placebo
Pas d’effet dose-réponse
Les dérivés salicylés oraux sont efficaces pour diminuer le risque
de rechute de RCH
24
Sutherland, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006
La monoprise de 5-ASA
en traitement d’entretien
362 RCH en rémission
Entretien par 5-ASA oral 2g/j.
Randomisation monoprise vs. double
prise
Test de supériorité
Maintien en rémission clinique et endoscopique (UC-DAI<2) à 1 an
Tolérance et acceptabilité similaires
Les dérivés salicylés oraux en monoprise sont au moins aussi efficaces
(voir supérieurs) qu’en multiprise pour diminuer le risque de rechute
Dignass- Clinical Gastroenterology and Hepatology 2009;7:762-769
Recommandations ECCO (oct 2012)
Modalités d’administration et posologie
des amino-salicylés en traitement
d’entretien :
5-ASA oraux à la dose minimale de 1,2g/j
5-ASA oraux en une prise quotidienne aussi
efficaces qu’en multiprise
Aminosalicylés locaux à la posologie minimale
de 3g/semaine en 3 prises
26
Observation

Le malade préfère aux suppositoires de 5-ASA
(3g/semaine) une monoprise orale quotidienne de 2g
de 5-ASA


Une surveillance biannuelle de la fonction rénale avec recherche de protéinurie et d'hématurie
est réalisée
L’évolution de la RCH est favorable avec une
rémission prolongée

Quels sont les risques de toxicité rénale des amino-salicylés ?




27
1 sur 10
1 sur 100
1 sur 500
1 sur 1000
Observation

Le malade préfère aux suppositoires de 5-ASA
(3g/semaine) une monoprise orale quotidienne de 2g
de 5-ASA


Une surveillance biannuelle de la fonction rénale avec recherche de protéinurie et d'hématurie
est réalisée
L’évolution de la RCH est favorable avec une
rémission prolongée

Quels sont les risques de toxicité rénale des amino-salicylés ?

1 sur 10
1 sur 100

1 sur 500

1 sur 1000

28
La toxicité rénale des amino-salicylés

Risque faible estimé à < 1/500 patients




Indépendant de la dose utilisée
Indépendant du type de 5-ASA (effet-classe)
Indépendant de la voie d’administration
Délai d’apparition : 3 mois-4 ans

Caractéristiques : néphrite interstitielle ou tubulo-interstitielle aigue ou, plus
souvent, chronique; syndrome néphrotique (avec lésions glomérulaires
minimes); hématurie microscopique

Evolution : Généralement, amélioration ou guérison quelques jours (ou
semaines) après l’arrêt. Quelques cas d’évolution vers une insuffisance rénale
chronique
Etude d’adhésion aux Recommandations de surveillance de la fonction rénale
sous amino-salicylés des Gastroentérologues libéraux (CREGG) :
- 249 Gastroentérologues ont répondu de façon anonyme au questionnaire
- 80% déclarent surveiller la créatininémie/6mois
- 61% réalisent une analyse d’urines (protéinurie - hématurie/6mois)
- 59% éliminent toujours une insuffisance rénale avant de débuter les amino-salicylés
29
Zallot, et al. J of Crohn’s and Colitis 2012
Observation

Le malade, qui est en rémission prolongée depuis 18
mois sous 5-ASA 2g/j, est hospitalisé en urgence pour
angor instable, dans un contexte de surmenage, de
tabac, d’HTA et d’hérédité d’infarctus


Deux mois plus tard, Monsieur M., qui a arrêté
complètement le tabac suite à son accident coronarien,
se plaint à nouveau de troubles digestifs


30
La coronarographie révèle une atteinte tritronculaire, stentée en urgence
Rapidement, les diarrhées deviennent assez fréquentes (5/j) et sanglantes (1 fois/2)
Le bilan biologique objective une discrète anémie (hémoglobinémie à 11,8 g/l) avec un léger
syndrome inflammatoire (CRP à 12). La coproculture avec recherche de toxine Clostridium
difficile est négative
Observation

Vous proposez la réalisation rapide d’une
iléocoloscopie en ambulatoire



Vous concluez à une poussée modérée de RCH avec
évolution d’une simple rectite en une colite gauche

31
L’examen objective une extension de la rectocolite à tout le colon gauche. L’atteinte est d’un
seul tenant, et ne dépasse pas l’empreinte splénique. La muqueuse est oedématiée et
purpurique, microérosive, avec quelques ulcérations superficielles; l’endoscope laisse un léger
saignement par plaque à son passage (score endoscopique Mayo 2). Il n’y a pas de plaque
nécrotique
Les biopsies révèlent une cryptite avec quelques abcès cryptiques. Il n’y a pas de signe de
colite ischémique
Quel est le risque d’extension proximale des rectites ?
Le risque d’extension proximale
des rectites
100%
80%
24
Pancolite
45
RC gauche
60%
RC rectoSig
40%
20%
60
28
0%
diagnostic
cumulé
n=273 rectites
Environ un tiers des rectites
s’étendent au cours du suivi
32
Meucci, et al. Am J Gastroenterol 2000;95:469-
Discussion thérapeutique

Pour traiter cette colite gauche en poussée
modérée, que proposez-vous comme
traitement de 1ère intention au malade ?





33
Association d’amino-salicylés oraux et locaux sous forme de suppositoires
Association d’amino-salicylés oraux et locaux sous forme de lavements
Association d’amino-salicylés oraux et locaux et de corticoïdes locaux
Corticothérapie orale
Anti-TNFalpha
Discussion thérapeutique

Pour traiter cette colite gauche en poussée
modérée, que proposez-vous comme
traitement de 1ère intention au malade ?





34
Association d’amino-salicylés oraux et locaux sous forme de suppositoires
Association d’amino-salicylés oraux et locaux sous forme de lavements
Association d’amino-salicylés oraux et locaux et de corticoïdes locaux
Corticothérapie orale
Anti-TNFalpha
Recommandations ECCO (oct 2012)
En cas de colite gauche.
Quel traitement d’attaque ?
Amino-salicylés en lavements de 1g
en association avec les amini-salicylés
per os >2g
35
Observation

Vous prescrivez la mésalazine orale (4g/j)
combinée à la mésalazine en lavements (1g/j)



Quel traitement de 2nde ligne proposez-vous au
malade ?





36
Après 4 semaines de traitement, le malade vous consulte en urgence car il
n’observe aucune efficacité (5-6 selles/j, parfois sanglantes, avec coliques);
cependant, l’état général reste bon. Vous décidez d’associer au traitement en
cours des lavements de corticoïdes.
2 semaines plus tard, le malade est toujours symptomatique, avec aggravation
légère du bilan biologique (hémoglobinémie à 11 g/dl, CRP à 20).
Poursuite de l’association d’amino-salicylés oraux et locaux et de corticoïdes
locaux
Corticothérapie orale
Azathioprine
Anti-TNFalpha
Azathioprine en association avec les anti-TNFalpha
Observation

Vous prescrivez la mésalazine orale (4g/j)
combinée à la mésalazine en lavements (1g/j)



Quel traitement de 2nde ligne proposez-vous au
malade ?





37
Après 4 semaines de traitement, le malade vous consulte en urgence car il
n’observe aucune efficacité (5-6 selles/j, parfois sanglantes, avec coliques);
cependant, l’état général reste bon. Vous décidez d’associer au traitement en
cours des lavements de corticoïdes.
2 semaines plus tard, le malade est toujours symptomatique, avec aggravation
légère du bilan biologique (hémoglobinémie 11 g/dl, CRP 20).
Poursuite de l’association d’amino-salicylés oraux et locaux et de corticoïdes
locaux
Corticothérapie orale
Azathioprine
Anti-TNFalpha
Azathioprine en association avec les anti-TNFalpha
Recommandations ECCO (oct
2012)
En cas de colite gauche
résistante aux amino-salicylés.
Quel traitement d’attaque
de deuxième ligne ?
Corticothérapie systémique.
38
Observation

L’effet de cette corticothérapie orale (prednisolone 40mg/j) est
rapidement favorable, avec une rémission clinique complète
obtenue en 10 jours



L’évolution est favorable sous azathioprine : la rémission se
prolonge et la corticothérapie peut être stoppée sans rechute au
2ème mois.


43
Cependant, s’installe rapidement une cortico-dépendance aux alentours de 15 mg.
La corticothérapie à cette posologie est néanmoins bien supportée, en particulier au plan
métabolique chez ce malade hypertendu en surpoids
Pendant toute la durée du traitement par corticoïdes et azathioprine, vous aviez choisi de
poursuivre les 5-ASA oraux à la posologie de 2g/j.
Savez-vous quel effets les 5-ASA peuvent exercer sur le
métabolisme des thiopurines et quelles peuvent être les
conséquences en terme de tolérance et d’efficacité ?
Effets des 5-ASA sur le métabolisme
des thiopurines
(T1 : sans 5-ASA, T2 : 2g de 5-ASA, 4 semaines T3 : 4g de 5-ASA, 4 semaines T4 : après 4 semaines d’arrêt du 5-ASA)
Les dérivés salicylés interfèrent avec le métabolisme des thiopurines
en augmentant les taux de 6-TGN sans conséquences clinico-biologique et
sans changer la surveillance (NFS)
44
De Boer, et al. Am J Gastroenterol 2007;102:1-7
Quand et comment juger de l’efficacité
de l’azathioprine?

Comment ?
Sevrage en corticoides
 Cicatrisation muqueuse

Quand et comment juger de l’efficacité
de l’azathioprine?

Quand ?
Sevrage en corticoides: à 3 mois
 Cicatrisation muqueuse: à 6 mois

En cas d’échec…

Methotrexate: données à venir fin 2013 (essai
METEOR du GETAID). MTX vs placebo dans
la RCH corticodépendante.
Efficacité de l'infliximab à long terme
dans la recto-colite hémorragique
Physician Global Assesment (PGA)
Pourcentage patients
100
80
60
76 %
92 %
97 %
40
20
0
Semaine 0
Semaine 56
Semaine 104
Extension
PGA = 0
•
PGA = 1
Conclusion : le bénéfice de l'infliximab dans la RCH se maintient à 2 ans
AGA 2007 – Reinisch W et al. Gastroenterology 2007;130(Suppl.2)A147
ULTRA 1 : Rémission clinique à S8
Critère principal
p = 0,031
N = 130
ADA 160/80 vs placebo
N = 130
N = 130
Analyse en NRI (Non-Responder Imputation) : les patients sortis de l'étude quelle qu'en soit la raison et
les patients avec données manquantes ou incomplètes sont comptabilisés dans les «non-répondeurs».
Rémission clinique : Score Mayo ≤ 2, sans sous-score individuel > 1
*Posologie non validée par l'AMM
49
Indication non remboursable à cette date. Demande d'admission à l'étude.
Reinisch W et al. Gut 2011;60:780-787
ULTRA 2 : Rémission clinique à S8 et à S52
Co-critères principaux
p = 0,019
p = 0,004
Rémission clinique
25,0%
n = 248
n = 248
20,0%
15,0%
10,0%
n = 246
17,3%
16,5%
n = 246
9,3%
8,5%
5,0%
Placebo
0,0%
Semaine 8
Semaine 52
ADA 160/80/40 mg
Analyse en NRI (Non-Responder Imputation) : les patients sortis de l'étude quelle qu'en soit la raison et les patients avec
données manquantes ou incomplètes sont comptabilisés dans les «non-répondeurs».
Rémission clinique : Score Mayo ≤ 2, sans sous-score individuel > 1
50
Indication non remboursable à cette date. Demande d'admission à l'étude.
Sandborn W et al. Gastroenterology 2012;142:257–265
ULTRA 2 : Rémission clinique à S8 et à S52
en fonction du traitement antérieur par anti-TNF
Co-critères principaux / statut antérieur anti-TNF
Rémission clinique
25,0%
p = 0,559
p = 0,039
p = 0,017
p = 0,029
n = 150
n = 150
20,0%
22,0%
21,3%
n = 145
15,0%
n = 98
n = 145
n = 98
10,0%
5,0%
n = 101
Placebo
10,2%
9,2%
11,0%
12,4%
Semaine 8
Semaine 52
ADA 160/80/40 mg
n = 101
6,9%
3,0%
0,0%
Semaine 8
Semaine 52
Anti-TNF antérieur
Naïf anti-TNF
Analyse en NRI (Non-Responder Imputation) : les patients sortis de l'étude quelle qu'en soit la raison et les patients avec données
manquantes ou incomplètes sont comptabilisés dans les «non-répondeurs».
Rémission clinique : Score Mayo ≤ 2, sans sous-score individuel > 1
Indication non remboursable à cette date. Demande d'admission à l'étude.
51
Sandborn W et al. Gastroenterology 2012;142:257–265
Fin…