1.

Аналози ГнРХ (GnRH) клиничкој педијатријској пракси

Др Славица Марковић Клиника за педијатрију КЦ Крагујевац Факултет медицинских наука Универзитета у Крагујевцу

2.

Аналози ГнРХ (GnRH) у клиничкој педијатријској пракси

Roger Guillemin i Andrev V. Schalli

(Нобелова награда, 1977.г) идентификовали структуру природног GnRH и синтетисали његов молекул • • До данaс је добијено више од 2000 синтетских аналога GnRH, који су нашли примену у различитим медицинским индикацијама које захтевају привремену реверзибилну супресију/стимулацију секреције гонадотропина (FSH/LH).

( Leuprolid acetat први примењен- у терапији карцинома простате )

Аналози GnRH се скоро 30 година успешно користе и у педијатрији, - најчешће у терапији централног превременог пубертета, а данас све чешћe и у другим педијатријским индикацијама

3.

GnRH дефиниција

Гонадотропин-ослобађајући хормон (GnRH), лулиберин, гонадорелин, гонадолиберин или ослобађајући хормон лутеинизирајућег хормона (LHRH)

- хипоталамички пептидни хормон одговоран за ослобађање FSH i LH из аденохипофизе

- кључнa улогa у контроли репродуктивне функције Структура: линерани декапептид (10Ak): piroGlu-His-Trp-Ser-Tir-Gli-Leu-Arg-Pro-Gli-NH2 Генетика: Продукт је експресије GNRH1 гена на хромозому 8 (8p21-p11.2)

Мутације GNRH1гена узрокују хипогонадотропни хипогонадизам и хиперпролактинемију • •

Порекло: Вентромедијални хипоталамус-

n.arcuatus, n.periventricularis, vaskularni organ l.terminalis- "

тонички центар"-

одлика мушког полa

n. arcuatus

–

хипоталамусни генератор пулсатилности Преоптичко и супрахијазматско подручје хипоталамуса-

"

циклички центар"

остваривање дејства дуге повратне спреге -одлика женског пола –

4.

Хипоталамо-хипофизно-репродуктивна осовина

Нормална репродуктивна функција (дуга, кратка, ултракратка оса) захтева прецизну временску и квантитативну регулацију лучења хормона на свим нивоима хипоталамус-хипофиза–гонаде

Noradrenalin Serotonin Dopamin Endogeni opijati CRH •

Бројни неуротрансмитери, пептиди, метаболички хормони ( insulin, leptin, grelin CRH, GK) регулишу GnRH GnRH

•

Неурони хипоталамусних једара пулзатилно секретују GnRH

који порталним крвотоком доспева до гонадотропних ћелија аденохипофизе индукујући секрецију гонадотропина: FSH и LH

Hipofiza

•

Излучени LH и FSH доспевају до гонада, где стимулишу: гаметогенезу-

развој зрелих оoцита и сперматозоида

стероидогенезу-

синтезу: естрогена, прогестерона и андрогена (тестостерон)

LH FSH

•

Полни хормони делују инхибиторно на хипоталамус и хипофизу

смањујућу секрецију GnRH и FSH и LH. (

Изузетак:

периовулатори период код жена)

Gonade

5.

Механизам дејства GnRH

Aктивацијом GnRH receptora- GnRH1 R i II GnRH2 R на FSH/LH ћелијама - у екстрахипофизарним ткивима

- репродуктивним ткивима - туморима изведеним из ових ткива

Вишеструка екстрахипофизарна дејства GnRH се повезују са:

- дивергенцијом пострецепторских сигналних путева - унакрсним одговором између GnRH R и рецептора за локалне факторе раста

Дејство GnRH на рецепторе се одвија у 3 узастопна корака:

1.

Везивање GnRH са Г-мембранским протеином

(GTP-regulating protein ) конверзија GTP-a у GDP, уз ослобађање енергије за даља интрацелулaрнa збивaњa

2. Мобилизација Ca2

+ - из интрацелуларног и екстрацелуларног простора, чиме се активира фосфокиназа C и фосфатидил-инозитол разграђује на инозитол-трифосфат и диацил глицерол (такође second messenger) активирајући Ca-сензитивну протеин-киназу C која фосфорилацијом активира бројне протеине хроматина, митохондрија и микрозома 3.

Синтеза FSH/LH, њихово паковање у секреторне грануле и егзоцитоза у крвоток

6.

Aналози GnRH Аналози GnRH-

синтетске модификације природног GnRH, са појачаним афинитетом за GnRH R и резистенцијом на деградацију

• • •

Већи афинитет за рецепторе за GnRH Измењена и појачана пострецепторска збивања Продужено дејство:

• • • дуже везивање за GnRH R већа резистенција на ензимску разградњу спорија ресорпција са места примене

7.

Механизам дејства аналога GnRH Агонисти-

•

Почетна стимулација синтезе LH i FSH

Појачан афинитет и продужено дејство на GnRH1 R

Prirodni GnRH

•

Инхибиција секреције FSH/LH nакон 10 дана,

( "down" регулацијa i интернализацијa GnRH1 R) = реверзибилни хипогонадизам

медицинскa хипофизектомиј a

Антагонисти

-

•

Непосредна инхибиција секреције FSH/LH.

(Компетитивна блокада GnRH1 R uz одсуство пострецепторског ефекта )

Agonist GnRH Antagonist GnRH

GnRH-R GnRH R GnRH-R FSH/LH ćelija adenohpofize

FSH ↑, LH↑ FSH ↑, LH ↑ FSH ↓ , LH

↓

FSH ↓ , LH ↓

8.

Аналози GnRH-GnRHa

GnRH:

piroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu- Arg- Pro- Gly-NH2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

•

Антагонисти: Агонисти:

vezivanje NH2 -etilamida на место пролина (Pro) d- Ak субституција: d-Ala, d-Ser, d Trp, d-Leu, d-Nal замена Gly-NH2 на C – terminusu • •

Агонисти: Субституција Ак на позицији 6 и/или10 – 100-200 пута јачи агонисти Делеција АК на позицији 10, уз супституцију NH2-etilamida на место пролина (Pro) = нонапептид sa >200 пута јачим дејством од природног GnRH

• •

Антагонисти: Модификација на позицији 2 или 3, ev 1.

9.

Агонисти Антагонисти GnRH I генерацијa-

d

-Ак субституција на позицији 6 Nafarelin

(Synarel)

Triptorelin

(Relefact, Diferellin) Decapeptil, Gonapeptyl)

II генерацијa:

субституције на позицији 6 и 10 Leuprolid-

(Lupron, Eligard),

Buserelin

(Suprefact, Suprecor),

Histerelin

(Supprelin LA, Vantas)

Goserelin

(Zoladex),

Deslorelin

(Suprelorin, Ovuplant

I генерација

ниска супресивна активност

замена Hys i Trp на позицијама 2. и 3.

II генерацијa

већа супресивна активност

(замена D-амино киселина у положају 6

појачана хистамино-либерација и нежељене анафилактичке реакције

III генерација

веома јако и брзо супресивно дејство

замена D-Arg на положају 6 D-ureidoalkil amino kis

(cetroreliks, iturelik, azalin B, ganireliks, abarelix, antareliks)

10.

Аналози GnRH регистровани код нас

Агонисти: I генерације: Triptorelin

-

DIPHERELINE IPSEN PHARMA BIOTECH – Fr

(29.07.2003) prašak i rastvarač za rastvor za injekciju;

0.1mg/mL

; (Cena 2494,2din) liofilizat za suspenziju za injekciju;

3.75mg;

(Cena 9724,5din) liofilizat za suspenziju za injekciju; 11.25mg; (Cena 27555,2din)

Индикације :

• Ендометриоза •Ca дојке, за особе< 35 година, до 24 мес • Cа простате (на основу конзилијарног мишљења конзилијума за ендокринозависне туморе) -Преурањени пубертет ( на основу мишљења ендокринолога.)

II генерације: Goserelin-ZOLADEX® ASTRA ZENECA UK LIMITED – UK

(10.07.2007) implant; 3.6mg; napunjen injekcioni špric 3.6mg (Cena 9926,3din) код жена:-IVF код мушкараца: •хипогонадотропни хипогонадизам (на основу мишљења ендокринолога)

Антагонист : Ganireliks

-

ORGALUTRAN® ORGANON IRELAND LIMITED – Ir

( 5.09.2007) rastvor za injekciju

;

0.25mg/0.5mL; (Cena 2920din) • IVF: спроводи специјалиста за асистирану репродуктивну технику

11.

Индикације за употребу GnRH агониста у одралих -

изазивање стања реверзибилног хипогонадизма

•

Терапија хормон сензитивних Ca дојке и простате

• •

Терапија хипеестрогених стања у жена:

менорагије, ендометриоза, аденомиофиброматоза утеруса

Супресија нивоа полних хормона у транссексуалних особа

•

IVF терапија-

прво GnRH агонисти, па FSH, а затим hCG •

Привремено изазивање инфертилитета у мушкараца

•

Третман у жена репродуктивног периода на цитотоксичној хемиoTh

12.

Индикације за примену GnRH аналога у педијатрији

•

Tретман централног превременог пубертета (CPP)

•

Одлагањe пубертета код деце са поремећајима полног развоја

•

Тешки случајеви конгениталне адреналне хиперплазије (KAH)

• • •

Нове индикације

: Повећање финалне висине (FH) у деце: - са раним почетком пубертета - са дефицитом хормона раста (GHD) - са идиопатским ниским растом (ISS) и правовременим пубертетом - рођене као SGA - са тешким хипотироидизмом Заштита гонада код деце на хемиотерапији Побољшање понашања код деце са аутизмом

13.

Превремени пубертет дефиниција Превремена појава клиничких знакова пубертета

- пре 8 * године у девојчица - пре 9 године у дечака. Општа инциденца: 1:5000 -1:10000, женски : мушки пол -10:1 •

Соматске промене

•

Полни развој

•

Развој и матурација гонада - Нагли пораст брзине раста > 8-10 cm/god (+2 SD - +4 SD) - Убрзање скелетног сазревања > 3 год - Промене телесног састава и пропорција - Развој КВС и респираторног система

•

Развој и одржавање секундарних сексуалних карактеристика( po Tanneru 1-V):

•

Telarha, Pubarha

•

Menarha

•

Gonadarha

•

Психолошке промене

•

Превремена криза личног и полног идентитета

(неразумевање, осуда и злоупотреба)

14.

Класификација превременог пубертета Гонадотропин зависни-CPP

рана матурација Хт-Хф-гонадне осе

• •

Идиопатски Органски: -90% - Тумори:

Хипоталамички хамартом * аденоми хипофизе оптички глиоми, germ cell tu, астроцитоми

- Конгениталне малформације

дефекти неуралне тубе : арахноидне цисте, хидроцефалус,

- Стечени поремећаји:

трауме главе, кранијална ирадиjацијa инфекције, перинатална асфиксија

-Аkтивишућа мутација гена за GPR54-

KISS1R

- Eксцеснe дозe ендогених стероида

:(KAH) • • • • • • • • •

Гонадотропин независни-

PPP лучење полних стероида ван Хт-Хф-гонадне осе-

Лезије гонада Leydig cell tu, granulosa cell tu Активишућа мутација LH рецептора (testotoxicosis) Активишућа соматска мутација GNAs гена (McCune–Albright syndrom) Адренални тумори hCG секретујући тумори Конгенитална адренална хиперплазија-KAH Дуготрајни, нелечени хипотироидизам Егзогена примена полних стероида

Парцијални облици:

•Прематурна теларха •Прематурна адренарха •Изолована премaтурнa менaрхa

15.

Индикације за увођење терапије GnRHa код централног превременог пубертета -CPP

1. Појава клиничких знакова превременог пубертета 2. Убрзање раста-документовано 3-6 месеци пре GnRHa терапије. Није неопходно:

код узнапредовале скелетне зрелости –CIII, и Tanner III стадијума

3. Убрзање скелетог сазревања >3SD 4. Хормoнске промене 5. ECHO преглед мале карлице-

диференцијацијa CPP од преране телархе

6. NMR ендокранијума и региона selle:

- Сва деца са CPP <6 година - Девојчице од 6 и 8 година са брзо-напредујућим CPP и неуролошким испадима

16.

• •

Хормонски критеријуми за увођење Th аналозима GnRH

Базални пубертални ниво LH > 0,2 IU/l GnRHa test: Triptorelin (Dipherellin ) a 0.1mg/mL iv: FSH, LH u 0, 30, 60min GnRHa тестом стимулисани пубертетски "peak" LH > 3,3- 5,0 IU/l

•

Стимулисани LH/FSH однoс - CPP има већи однос LH/ FSH

•

Ниво FSH пружа мање информација.

• •

Естрадиол - пубертални ниво Тестостерон E2 >1 pg/ml ( 3.7 pmol /l) - гранична детекција T >10 ng /dl (1nmol/l) -

недовољан за разликовање

Дозирање базалних нивоа хормона за Dg CPP јако важно, стимулисаних -још важније!

Проблеми: - недостатак општеприхваћених педијатријских дијагностичких критеријума - недовољна прецизност дијагностичких лабораторијских тестова

17.

Циљеви Th CPP применом аналога GnRH

•

Примарни

успоравање

превремених пубертетских клиничких, биохемијских и психолошких промена

•

Секундарни

– максимизирање достигнуте адултне висине – олакшавање неусаглашеног рaзвојa у дететa и ублажавање психолошке узнемирености – синхронизовање пубертета са вршњацима

18.

Терапија превременог пубертета GnRHa

•

Постоји велика разноврсност, али и различита ефикасност GnRHa

•

Најчешће примењивани GnRHa у педијатрији су:

-

Triptorelin и Leuprorelin

•

Избор одређеног агенса зависи

: -

од пацијента - искуства лекара са одређеним агенсом - локалне доступности и правно- медицинске регулативe земље Наша искуства: За Dg-GnRHa тест: Triptorelin

–

Diphereline 0,1mg/1ml Relefact a 0,1mg Iv

( Ipsen Pharma Biotech) (Sanoffi Aventis)-

регистрован, тешко доступан није регистрован у Србији За Th CPP: Triptorelin Diphereline 3,75mg

( Ipsen Pharma Biotech)

na 28 dana

Sc/Im-

регистрован, доступан

19.

Специфичности употребе GnRHa у деце

Примена GnRH терапије има озбиљне утицаје на:

• Хипоталамо-хипофизарно- гонадну осовину • Секрецију хормона раста (GH ) •

Током примене GnRHa код деце са CPP долази до: Пада нивоа FSH, LH, E2/T, inhibina, SHBG - реверзибилне супресије гонадне активности

•

Пада нивоа слободног, биолошки активног IGF–I, - смањења брзине раста

• •

Адултна висина (AH) ове деце се ипак побољшава због: Продуженог периода препубертетског раста Каснијег утицаја адултних доза полних хормона-Е2/Т на скелетно сазревање

20.

Праћење успешности лечења GnRHa

Неуспешно лечење недовољна супресија, потребна реевалуација !

•

Клиничка прогресија пубертетског полног развоја даљи развој дојки или тестиса менструално крварење

- може се јавити и након првог давања GnRHa (" Flare efekat" )

прогресија пубархе -

може указивати и нормалану адренарху • • •

Значајно смањена брзина раста (≤-2 SDS ) Брзо напредовањe коштаног сазревања Несупресибилност хормонског статуса: пораст нивоа LH- базални LH >0,2 стимулисани LH> 5IU/ml пораст нивоа T i E2

– до пубертетског нивоа

Препоруке :

• • •

Терапију GnRHa – спроводити у потребним интервалима Пратити клиничку прогресију пубертета- сваких 3 до 6 месеци Пратити скелетно сазревање (BA) -на 1 год (6мес)

(Tanner faze, TV) •

Нема консензуса о рутинском коришћењу новоа LH E2/T у праћењу Th

21.

Прекид терапије GnRHa у CPP

• •

Пресудни фактор

у прекиду Th: Жеље пацијента и породице Oдлукa лекарa достизање постављених циљева: Прекид Th

• • Mора бити валидно утемељен, са сагледавањем свих аспеката: (CA, трајање Th, BA, TV, CV, брзина раста )

Родитеље обавестити о даљим могућностима,са циљем да се менарха одложи за узраст у коме се просечно јавља (12,3-12,6god) Већина студија-прекид Тh када је:

• Хронолошки узраст 10,6 - 11,6 год • Kоштана зрелост (BA) -12,1 -13,9 год.

• Време менархе : ~ 12,3 год.

•

Необјашњиво успоравањe раста-

прекид Th GnRHa и увођење додатне Th

22.

Терапија CPP комбинацијом GnRHa и других агенаса

Tерапија CPP применом GnRHa се може побољшати додавањем:

– – – – – –

Општих или селективних блокатора естрогених рецептора Инхибитора ароматазе Антиандрогена Полних хормона Неароматизованих анаболичких стероид

а

Oxandrolon-

повећава адултну висину (AH) више него сам GnRHa

Хормона раста (GH

)- повећава адултну висину (AH) више него сам GnRH

Додавање: GH или оксандролона терапији CPP GnRHa- се не може рутински препоручити !

23.

Нежељени ефекти аналога GnRH Aналози GnRH се генерално добро подносe код деце Нежељени ефекти:

• • •

Системски нежељени ефекти -мучнина, главобоље, валунге

јављају се повремено, обично краткотрајни и не ометају Th

Локални нежељени ефекти-

10%-15%

бол, едем, атопијски дерматитис, стерилни апсцеси

захтевају промену формулације аналогa

Анафилактичка реакција

изузетно ретка •

Код жена:

Депресија, смањење либида, сувоћа вагине, атрофија дојки Оваријалне цисте –у прва 2 месеца терапије, најчешће инволуирају након 6 нед.

• Oстеопороза-

Код мушкараца:

Валунге, знојење, едем, гинекомастија, смањен либидо, смањење Hct, остеопороза

24.

Исход Th CPP GnRHa

Девојке са CPP лечене GnRHa у раној зrелoсти имају:

• нормалну оваријалну функцију и менструални циклус • нормаланu телесну масу • нормалну густину костију •

Нема доказа да је GnRHa Th предиспонира PCOS или неправилности менструалног циклуса након прекида терапије

•

Дугорочни третман GnRH аналозима не узрокује, нити погоршава гојазност и развој метаболичког Sy, као ни остеoпoрoзе

(BMI изнад просека се често виђа у у дијагностици CPP ) •

Постоји мало доказа дa Th CPP GnRH аналозима доводи до психолошких или проблемa у понашању

26.

Закључак Ефикасност GnRHa у Th CPP је неспорна

- само код примене у раном узрасту и почетку пубертета.

•

Упркос бројним подацима о безбедној Th GnRHa CPP у деце

недостају контролисане проспективне студијe које би донеле:

– –

препоруке о:

ефикасности, најбољем терапијском режиму, нежељеним ефектима

одговоре:

у коjој мери промовишe гојазност, смањујe густину костију и утичe на чешћу појаву PCOS или MS (метаболичког синдрома) •

Неопходно повећати и иновирати наша знања о:

физиологији и патологији раста и развоја и пубертета у деце физичким и психосоцијалним последицама лечене и нелечене децe са CPP

25.

Наша искуства

• • • • • •

Применом GnRHa nа Педијатријској Клиници КЦ Крагујевац лечено 12 девојчица са CPP (2004-2014. год ) Просечан узраст 6,8 год, распон 5,2-8,8год Коштана зрелост: 10,5 (6.,6-14,2) Базални LH (IU/L) 0,48 (0.09-5.3), Peak LH (IU/L) 11,82 (5.02-58.65) Базални E2 (pmol/L) 26.91 (10.00-72.95) Нежељени ефекти: главобоља- 3 бол на месту апликовања- 4 менструално крвављење ("flare" efekat)- 1 Трајање Th (год): 4,2 (2,4-6,7)

•

Појава менархе након прекида Тh: 6- 18 mes

27.

Аналози ГнРХ (GnRH) клиничкој педијатријској пракси

Др Славица Марковић Клиника за педијатрију КЦ Крагујевац Факултет медицинских наука Универзитета у Крагујевцу