1. Аналози ГнРХ (GnRH) клиничкој педијатријској пракси Др Славица Марковић Клиника за педијатрију КЦ Крагујевац Факултет медицинских наука Универзитета у Крагујевцу.
Download ReportTranscript 1. Аналози ГнРХ (GnRH) клиничкој педијатријској пракси Др Славица Марковић Клиника за педијатрију КЦ Крагујевац Факултет медицинских наука Универзитета у Крагујевцу.
1.
Аналози ГнРХ (GnRH) клиничкој педијатријској пракси
Др Славица Марковић Клиника за педијатрију КЦ Крагујевац Факултет медицинских наука Универзитета у Крагујевцу
2.
Аналози ГнРХ (GnRH) у клиничкој педијатријској пракси
Roger Guillemin i Andrev V. Schalli
(Нобелова награда, 1977.г) идентификовали структуру природног GnRH и синтетисали његов молекул • • До данaс је добијено више од 2000 синтетских аналога GnRH, који су нашли примену у различитим медицинским индикацијама које захтевају привремену реверзибилну супресију/стимулацију секреције гонадотропина (FSH/LH).
( Leuprolid acetat први примењен- у терапији карцинома простате )
Аналози GnRH се скоро 30 година успешно користе и у педијатрији, - најчешће у терапији централног превременог пубертета, а данас све чешћe и у другим педијатријским индикацијама
3.
GnRH дефиниција
Гонадотропин-ослобађајући хормон (GnRH), лулиберин, гонадорелин, гонадолиберин или ослобађајући хормон лутеинизирајућег хормона (LHRH)
- хипоталамички пептидни хормон одговоран за ослобађање FSH i LH из аденохипофизе
- кључнa улогa у контроли репродуктивне функције Структура: линерани декапептид (10Ak): piroGlu-His-Trp-Ser-Tir-Gli-Leu-Arg-Pro-Gli-NH2 Генетика: Продукт је експресије GNRH1 гена на хромозому 8 (8p21-p11.2)
Мутације GNRH1гена узрокују хипогонадотропни хипогонадизам и хиперпролактинемију • •
Порекло: Вентромедијални хипоталамус-
n.arcuatus, n.periventricularis, vaskularni organ l.terminalis- "
тонички центар"-
одлика мушког полa
n. arcuatus
–
хипоталамусни генератор пулсатилности Преоптичко и супрахијазматско подручје хипоталамуса-
"
циклички центар"
остваривање дејства дуге повратне спреге -одлика женског пола –
4.
Хипоталамо-хипофизно-репродуктивна осовина
Нормална репродуктивна функција (дуга, кратка, ултракратка оса) захтева прецизну временску и квантитативну регулацију лучења хормона на свим нивоима хипоталамус-хипофиза–гонаде
Noradrenalin Serotonin Dopamin Endogeni opijati CRH •
Бројни неуротрансмитери, пептиди, метаболички хормони ( insulin, leptin, grelin CRH, GK) регулишу GnRH GnRH
•
Неурони хипоталамусних једара пулзатилно секретују GnRH
који порталним крвотоком доспева до гонадотропних ћелија аденохипофизе индукујући секрецију гонадотропина: FSH и LH
Hipofiza
•
Излучени LH и FSH доспевају до гонада, где стимулишу: гаметогенезу-
развој зрелих оoцита и сперматозоида
стероидогенезу-
синтезу: естрогена, прогестерона и андрогена (тестостерон)
LH FSH
•
Полни хормони делују инхибиторно на хипоталамус и хипофизу
смањујућу секрецију GnRH и FSH и LH. (
Изузетак:
периовулатори период код жена)
Gonade
5.
Механизам дејства GnRH
Aктивацијом GnRH receptora- GnRH1 R i II GnRH2 R на FSH/LH ћелијама - у екстрахипофизарним ткивима
- репродуктивним ткивима - туморима изведеним из ових ткива
Вишеструка екстрахипофизарна дејства GnRH се повезују са:
- дивергенцијом пострецепторских сигналних путева - унакрсним одговором између GnRH R и рецептора за локалне факторе раста
Дејство GnRH на рецепторе се одвија у 3 узастопна корака:
1.
Везивање GnRH са Г-мембранским протеином
(GTP-regulating protein ) конверзија GTP-a у GDP, уз ослобађање енергије за даља интрацелулaрнa збивaњa
2. Мобилизација Ca2
+ - из интрацелуларног и екстрацелуларног простора, чиме се активира фосфокиназа C и фосфатидил-инозитол разграђује на инозитол-трифосфат и диацил глицерол (такође second messenger) активирајући Ca-сензитивну протеин-киназу C која фосфорилацијом активира бројне протеине хроматина, митохондрија и микрозома 3.
Синтеза FSH/LH, њихово паковање у секреторне грануле и егзоцитоза у крвоток
6.
Aналози GnRH Аналози GnRH-
синтетске модификације природног GnRH, са појачаним афинитетом за GnRH R и резистенцијом на деградацију
• • •
Већи афинитет за рецепторе за GnRH Измењена и појачана пострецепторска збивања Продужено дејство:
• • • дуже везивање за GnRH R већа резистенција на ензимску разградњу спорија ресорпција са места примене
7.
Механизам дејства аналога GnRH Агонисти-
•
Почетна стимулација синтезе LH i FSH
Појачан афинитет и продужено дејство на GnRH1 R
Prirodni GnRH
•
Инхибиција секреције FSH/LH nакон 10 дана,
( "down" регулацијa i интернализацијa GnRH1 R) = реверзибилни хипогонадизам
медицинскa хипофизектомиј a
Антагонисти
-
•
Непосредна инхибиција секреције FSH/LH.
(Компетитивна блокада GnRH1 R uz одсуство пострецепторског ефекта )
Agonist GnRH Antagonist GnRH
GnRH-R GnRH R GnRH-R FSH/LH ćelija adenohpofize
FSH ↑, LH↑ FSH ↑, LH ↑ FSH ↓ , LH
↓
FSH ↓ , LH ↓
8.
Аналози GnRH-GnRHa
GnRH:
piroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu- Arg- Pro- Gly-NH2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
•
Антагонисти: Агонисти:
vezivanje NH2 -etilamida на место пролина (Pro) d- Ak субституција: d-Ala, d-Ser, d Trp, d-Leu, d-Nal замена Gly-NH2 на C – terminusu • •
Агонисти: Субституција Ак на позицији 6 и/или10 – 100-200 пута јачи агонисти Делеција АК на позицији 10, уз супституцију NH2-etilamida на место пролина (Pro) = нонапептид sa >200 пута јачим дејством од природног GnRH
• •
Антагонисти: Модификација на позицији 2 или 3, ev 1.
9.
Агонисти Антагонисти GnRH I генерацијa-
d
-Ак субституција на позицији 6 Nafarelin
(Synarel)
Triptorelin
(Relefact, Diferellin) Decapeptil, Gonapeptyl)
II генерацијa:
субституције на позицији 6 и 10 Leuprolid-
(Lupron, Eligard),
Buserelin
(Suprefact, Suprecor),
Histerelin
(Supprelin LA, Vantas)
Goserelin
(Zoladex),
Deslorelin
(Suprelorin, Ovuplant
I генерација
ниска супресивна активност
замена Hys i Trp на позицијама 2. и 3.
II генерацијa
већа супресивна активност
(замена D-амино киселина у положају 6
појачана хистамино-либерација и нежељене анафилактичке реакције
III генерација
веома јако и брзо супресивно дејство
замена D-Arg на положају 6 D-ureidoalkil amino kis
(cetroreliks, iturelik, azalin B, ganireliks, abarelix, antareliks)
10.
Аналози GnRH регистровани код нас
Агонисти: I генерације: Triptorelin
-
DIPHERELINE IPSEN PHARMA BIOTECH – Fr
(29.07.2003) prašak i rastvarač za rastvor za injekciju;
0.1mg/mL
; (Cena 2494,2din) liofilizat za suspenziju za injekciju;
3.75mg;
(Cena 9724,5din) liofilizat za suspenziju za injekciju; 11.25mg; (Cena 27555,2din)
Индикације :
• Ендометриоза •Ca дојке, за особе< 35 година, до 24 мес • Cа простате (на основу конзилијарног мишљења конзилијума за ендокринозависне туморе) -Преурањени пубертет ( на основу мишљења ендокринолога.)
II генерације: Goserelin-ZOLADEX® ASTRA ZENECA UK LIMITED – UK
(10.07.2007) implant; 3.6mg; napunjen injekcioni špric 3.6mg (Cena 9926,3din) код жена:-IVF код мушкараца: •хипогонадотропни хипогонадизам (на основу мишљења ендокринолога)
Антагонист : Ganireliks
-
ORGALUTRAN® ORGANON IRELAND LIMITED – Ir
( 5.09.2007) rastvor za injekciju
;
0.25mg/0.5mL; (Cena 2920din) • IVF: спроводи специјалиста за асистирану репродуктивну технику
11.
Индикације за употребу GnRH агониста у одралих -
изазивање стања реверзибилног хипогонадизма
•
Терапија хормон сензитивних Ca дојке и простате
• •
Терапија хипеестрогених стања у жена:
менорагије, ендометриоза, аденомиофиброматоза утеруса
Супресија нивоа полних хормона у транссексуалних особа
•
IVF терапија-
прво GnRH агонисти, па FSH, а затим hCG •
Привремено изазивање инфертилитета у мушкараца
•
Третман у жена репродуктивног периода на цитотоксичној хемиoTh
12.
Индикације за примену GnRH аналога у педијатрији
•
Tретман централног превременог пубертета (CPP)
•
Одлагањe пубертета код деце са поремећајима полног развоја
•
Тешки случајеви конгениталне адреналне хиперплазије (KAH)
• • •
Нове индикације
: Повећање финалне висине (FH) у деце: - са раним почетком пубертета - са дефицитом хормона раста (GHD) - са идиопатским ниским растом (ISS) и правовременим пубертетом - рођене као SGA - са тешким хипотироидизмом Заштита гонада код деце на хемиотерапији Побољшање понашања код деце са аутизмом
13.
Превремени пубертет дефиниција Превремена појава клиничких знакова пубертета
- пре 8 * године у девојчица - пре 9 године у дечака. Општа инциденца: 1:5000 -1:10000, женски : мушки пол -10:1 •
Соматске промене
•
Полни развој
•
Развој и матурација гонада - Нагли пораст брзине раста > 8-10 cm/god (+2 SD - +4 SD) - Убрзање скелетног сазревања > 3 год - Промене телесног састава и пропорција - Развој КВС и респираторног система
•
Развој и одржавање секундарних сексуалних карактеристика( po Tanneru 1-V):
•
Telarha, Pubarha
•
Menarha
•
Gonadarha
•
Психолошке промене
•
Превремена криза личног и полног идентитета
(неразумевање, осуда и злоупотреба)
14.
Класификација превременог пубертета Гонадотропин зависни-CPP
рана матурација Хт-Хф-гонадне осе
• •
Идиопатски Органски: -90% - Тумори:
Хипоталамички хамартом * аденоми хипофизе оптички глиоми, germ cell tu, астроцитоми
- Конгениталне малформације
дефекти неуралне тубе : арахноидне цисте, хидроцефалус,
- Стечени поремећаји:
трауме главе, кранијална ирадиjацијa инфекције, перинатална асфиксија
-Аkтивишућа мутација гена за GPR54-
KISS1R
- Eксцеснe дозe ендогених стероида
:(KAH) • • • • • • • • •
Гонадотропин независни-
PPP лучење полних стероида ван Хт-Хф-гонадне осе-
Лезије гонада Leydig cell tu, granulosa cell tu Активишућа мутација LH рецептора (testotoxicosis) Активишућа соматска мутација GNAs гена (McCune–Albright syndrom) Адренални тумори hCG секретујући тумори Конгенитална адренална хиперплазија-KAH Дуготрајни, нелечени хипотироидизам Егзогена примена полних стероида
Парцијални облици:
•Прематурна теларха •Прематурна адренарха •Изолована премaтурнa менaрхa
15.
Индикације за увођење терапије GnRHa код централног превременог пубертета -CPP
1. Појава клиничких знакова превременог пубертета 2. Убрзање раста-документовано 3-6 месеци пре GnRHa терапије. Није неопходно:
код узнапредовале скелетне зрелости –CIII, и Tanner III стадијума
3. Убрзање скелетог сазревања >3SD 4. Хормoнске промене 5. ECHO преглед мале карлице-
диференцијацијa CPP од преране телархе
6. NMR ендокранијума и региона selle:
- Сва деца са CPP <6 година - Девојчице од 6 и 8 година са брзо-напредујућим CPP и неуролошким испадима
16.
• •
Хормонски критеријуми за увођење Th аналозима GnRH
Базални пубертални ниво LH > 0,2 IU/l GnRHa test: Triptorelin (Dipherellin ) a 0.1mg/mL iv: FSH, LH u 0, 30, 60min GnRHa тестом стимулисани пубертетски "peak" LH > 3,3- 5,0 IU/l
•
Стимулисани LH/FSH однoс - CPP има већи однос LH/ FSH
•
Ниво FSH пружа мање информација.
• •
Естрадиол - пубертални ниво Тестостерон E2 >1 pg/ml ( 3.7 pmol /l) - гранична детекција T >10 ng /dl (1nmol/l) -
недовољан за разликовање
Дозирање базалних нивоа хормона за Dg CPP јако важно, стимулисаних -још важније!
Проблеми: - недостатак општеприхваћених педијатријских дијагностичких критеријума - недовољна прецизност дијагностичких лабораторијских тестова
17.
Циљеви Th CPP применом аналога GnRH
•
Примарни
успоравање
превремених пубертетских клиничких, биохемијских и психолошких промена
•
Секундарни
– максимизирање достигнуте адултне висине – олакшавање неусаглашеног рaзвојa у дететa и ублажавање психолошке узнемирености – синхронизовање пубертета са вршњацима
18.
Терапија превременог пубертета GnRHa
•
Постоји велика разноврсност, али и различита ефикасност GnRHa
•
Најчешће примењивани GnRHa у педијатрији су:
-
Triptorelin и Leuprorelin
•
Избор одређеног агенса зависи
: -
од пацијента - искуства лекара са одређеним агенсом - локалне доступности и правно- медицинске регулативe земље Наша искуства: За Dg-GnRHa тест: Triptorelin
–
Diphereline 0,1mg/1ml Relefact a 0,1mg Iv
( Ipsen Pharma Biotech) (Sanoffi Aventis)-
регистрован, тешко доступан није регистрован у Србији За Th CPP: Triptorelin Diphereline 3,75mg
( Ipsen Pharma Biotech)
na 28 dana
Sc/Im-
регистрован, доступан
19.
Специфичности употребе GnRHa у деце
Примена GnRH терапије има озбиљне утицаје на:
• Хипоталамо-хипофизарно- гонадну осовину • Секрецију хормона раста (GH ) •
Током примене GnRHa код деце са CPP долази до: Пада нивоа FSH, LH, E2/T, inhibina, SHBG - реверзибилне супресије гонадне активности
•
Пада нивоа слободног, биолошки активног IGF–I, - смањења брзине раста
• •
Адултна висина (AH) ове деце се ипак побољшава због: Продуженог периода препубертетског раста Каснијег утицаја адултних доза полних хормона-Е2/Т на скелетно сазревање
20.
Праћење успешности лечења GnRHa
Неуспешно лечење недовољна супресија, потребна реевалуација !
•
Клиничка прогресија пубертетског полног развоја даљи развој дојки или тестиса менструално крварење
- може се јавити и након првог давања GnRHa (" Flare efekat" )
прогресија пубархе -
може указивати и нормалану адренарху • • •
Значајно смањена брзина раста (≤-2 SDS ) Брзо напредовањe коштаног сазревања Несупресибилност хормонског статуса: пораст нивоа LH- базални LH >0,2 стимулисани LH> 5IU/ml пораст нивоа T i E2
– до пубертетског нивоа
Препоруке :
• • •
Терапију GnRHa – спроводити у потребним интервалима Пратити клиничку прогресију пубертета- сваких 3 до 6 месеци Пратити скелетно сазревање (BA) -на 1 год (6мес)
(Tanner faze, TV) •
Нема консензуса о рутинском коришћењу новоа LH E2/T у праћењу Th
21.
Прекид терапије GnRHa у CPP
• •
Пресудни фактор
у прекиду Th: Жеље пацијента и породице Oдлукa лекарa достизање постављених циљева: Прекид Th
• • Mора бити валидно утемељен, са сагледавањем свих аспеката: (CA, трајање Th, BA, TV, CV, брзина раста )
Родитеље обавестити о даљим могућностима,са циљем да се менарха одложи за узраст у коме се просечно јавља (12,3-12,6god) Већина студија-прекид Тh када је:
• Хронолошки узраст 10,6 - 11,6 год • Kоштана зрелост (BA) -12,1 -13,9 год.
• Време менархе : ~ 12,3 год.
•
Необјашњиво успоравањe раста-
прекид Th GnRHa и увођење додатне Th
22.
Терапија CPP комбинацијом GnRHa и других агенаса
Tерапија CPP применом GnRHa се може побољшати додавањем:
– – – – – –
Општих или селективних блокатора естрогених рецептора Инхибитора ароматазе Антиандрогена Полних хормона Неароматизованих анаболичких стероид
а
Oxandrolon-
повећава адултну висину (AH) више него сам GnRHa
Хормона раста (GH
)- повећава адултну висину (AH) више него сам GnRH
Додавање: GH или оксандролона терапији CPP GnRHa- се не може рутински препоручити !
23.
Нежељени ефекти аналога GnRH Aналози GnRH се генерално добро подносe код деце Нежељени ефекти:
• • •
Системски нежељени ефекти -мучнина, главобоље, валунге
јављају се повремено, обично краткотрајни и не ометају Th
Локални нежељени ефекти-
10%-15%
бол, едем, атопијски дерматитис, стерилни апсцеси
захтевају промену формулације аналогa
Анафилактичка реакција
изузетно ретка •
Код жена:
Депресија, смањење либида, сувоћа вагине, атрофија дојки Оваријалне цисте –у прва 2 месеца терапије, најчешће инволуирају након 6 нед.
• Oстеопороза-
Код мушкараца:
Валунге, знојење, едем, гинекомастија, смањен либидо, смањење Hct, остеопороза
24.
Исход Th CPP GnRHa
Девојке са CPP лечене GnRHa у раној зrелoсти имају:
• нормалну оваријалну функцију и менструални циклус • нормаланu телесну масу • нормалну густину костију •
Нема доказа да је GnRHa Th предиспонира PCOS или неправилности менструалног циклуса након прекида терапије
•
Дугорочни третман GnRH аналозима не узрокује, нити погоршава гојазност и развој метаболичког Sy, као ни остеoпoрoзе
(BMI изнад просека се често виђа у у дијагностици CPP ) •
Постоји мало доказа дa Th CPP GnRH аналозима доводи до психолошких или проблемa у понашању
26.
Закључак Ефикасност GnRHa у Th CPP је неспорна
- само код примене у раном узрасту и почетку пубертета.
•
Упркос бројним подацима о безбедној Th GnRHa CPP у деце
недостају контролисане проспективне студијe које би донеле:
– –
препоруке о:
ефикасности, најбољем терапијском режиму, нежељеним ефектима
одговоре:
у коjој мери промовишe гојазност, смањујe густину костију и утичe на чешћу појаву PCOS или MS (метаболичког синдрома) •
Неопходно повећати и иновирати наша знања о:
физиологији и патологији раста и развоја и пубертета у деце физичким и психосоцијалним последицама лечене и нелечене децe са CPP
25.
Наша искуства
• • • • • •
Применом GnRHa nа Педијатријској Клиници КЦ Крагујевац лечено 12 девојчица са CPP (2004-2014. год ) Просечан узраст 6,8 год, распон 5,2-8,8год Коштана зрелост: 10,5 (6.,6-14,2) Базални LH (IU/L) 0,48 (0.09-5.3), Peak LH (IU/L) 11,82 (5.02-58.65) Базални E2 (pmol/L) 26.91 (10.00-72.95) Нежељени ефекти: главобоља- 3 бол на месту апликовања- 4 менструално крвављење ("flare" efekat)- 1 Трајање Th (год): 4,2 (2,4-6,7)
•
Појава менархе након прекида Тh: 6- 18 mes
27.
Аналози ГнРХ (GnRH) клиничкој педијатријској пракси
Др Славица Марковић Клиника за педијатрију КЦ Крагујевац Факултет медицинских наука Универзитета у Крагујевцу