Transcript Presente y futuro de VINFLUNINA Pacientes *unfit* y terapia de

Presente y futuro de VINFLUNINA
Pacientes “unfit” y terapia de mantenimiento
Dr. A. García-Palomo. Servicio de Oncología Médica. CAULE. LEON
Introducción: los pacientes con CCT
 La vejiga es la localización anatómica mas frecuentes de los tumores
malignos del aparato urinario, si excluimos la próstata. El CCT es el
subtipo histológico mas frecuente (ASR: 13-15:100.00 hab/año)1
60%
Enfermedad
superficial
RTU ± BCG
30%
50%
Enfermedad
musculo-infiltrante
CIRUGIA ±
RADIOTERAPIA ±
QUIMIOTERAPIA
10%
50%
Enfermedad
metastásica
QUIMIOTERAPIA
(1) Ferlay J. Y cols. / European Journal of Cancer 49 (2013) 1374–1403
(2) Rosenberg JE, y cols. J Urol 2005 Jul;174(1):14-20.
Recomendaciones de ESMO y EAU
(2014)
 Sin tratamiento, la SG en la fase avanzada es de 3-6 m1. Con
monoQT (gemcitabina o taxanos) llega a los 6-9 m2.
 La poliquimioterapia basada en cisplatino consigue 13-14
m de SG, con un 6-30% de largos supervivientes:
•
M-VAC y GC son el estándar (equivalencia en SG y tasa de RO)3,
aunque GC es menos tóxico (aquel mejora con la adición de G-CSF)
•
Los Tripletes tipo TGC no parecen mejores (aportan mayor tasa de RO4)
(1) Sternberg CN y cols. Crit Rev Oncol Hematol 2003 Jun;46(Suppl):S105-S15.
(2) Yafi FA y cols. Curr Oncol 2011 February;18(1): e25-e34.
(3) von der Maase H y cols. J Clin Oncol 2005 Jul;23(21):4602-8.
(4) Bellmunt J y cols. J Clin Oncol 2012 Apr;30(10):1107-13.
La 2ª línea: Experiencias fase II
La 2ª línea: Experiencias fase II
La 2ª línea: Experiencias fase III
 VINFLUNINA es el fármaco que cuenta con el mayor nivel de
evidencia para la 2ª línea de tratamiento en CCT vesical.
2009
La 2ª línea: Experiencias fase III
 VINFLUNINA es el fármaco que cuenta con el mayor nivel de
evidencia para la 2ª línea de tratamiento en CCT vesical.
OBJ 1º: diferencia de 2 m de SG
La 2ª línea: Experiencias fase III
 VINFLUNINA es el fármaco que cuenta con el mayor nivel de
evidencia para la 2ª línea de tratamiento en CCT vesical.
VFL
ORR 8,6%
BSC
P=.006
PFS
3,0 m
SG
6,9 m *
P=.00
1
0%
1,5 m
4,3 m
(*) p = 0.02 en población ajustada. No en ITT
La 2ª línea: Factores Pronósticos
 El mismo fase III nos ha legado FP
adversos para la 2ª línea:

Afectación hepática

Hb < 10 g/dL

PS > 0
 La combinación de 2-3 señala ptes
con poco beneficio a la 2ª línea,
pero no deben considerarse
PREDICTORES de eficacia a VFL.
¿Tiene VINFLUNINA
algún papel en la 1ª línea?
Áreas de controversia en 1ª línea
 ¿Es posible mejorar el rendimiento de GC o M-VAC en
pacientes “FIT” asociando “QT de mantenimiento” con VFL
como ocurre en CNMP, CCR, CM HER.2 o neoplasias
hematológicas?
 Casi un 50% de los pacientes con CCT avanzado no pueden
recibir cisplatino (“UNFIT”). La monoterapia o las
combinaciones con carboplatino proporcionan SG de 10
meses o menos1. ¿VFL puede mejorar estos resultados?
(1) Galsky M. y cols. Ann Oncol 2012;23(2):406-1
Desarrollo de VINFLUNINA en 1ª línea
 VFL como mantenimiento en pacientes “FIT”:
 JASIMA (JAvlor Switch In Maintenance)
 MAJA (Maintenance Javlor)
 VFL como parte de combinaciones en pacientes “UNFIT”:
 JASINT (Javlor Association Study in TCCU)
 NUCOG1 (Northen Urology Cooperative Oncology G1)
 VINCENT: cerrado (bajo reclutamiento)
Quimioterapia de Mantenimiento
 Basada en las hipótesis Norton-Simón (resistencia citocinética) y Goldie-
Coldman (resistencia farmacológica): continuar el tratamiento SIN
INTERRUPCIÓN tras alcanzar BENEFICIO CLÍNICO.
 Condiciones:
•
Que el fármaco (o combinación) elegido sea activo.
 Que el fármaco (o combinación) elegido sea tolerable.
 Objetivos: mejorar el rendimiento en parámetros de supervivencia del
régimen estándar sin añadir toxicidad.
Quimioterapia de Mantenimiento
Régimen AB (n ciclos)
Régimen AB (n ciclos)
Beneficio clínico
Beneficio clínico
CONTINUACION
SWITCH
Seguir con el fármaco A
o el B o ambos hasta la
progresión
Seguir con un fármaco
DIFERENTE A y B
hasta la progresión
JASIMA
MAJA
QT de Mantenimiento: JASIMA y MAJA
Régimen GC
(n ciclos)
Beneficio
clínico
SWITCH a VINFLUNINA:
Hasta PD o TOX
JASIMA
MAJA
Diseño
Fase II un solo brazo
Fase II randomizado
Centros
Internacional:
Alemania-Austria-Italia
Nacional multicéntrico.
SOGUG
77
39 x brazo
GC x 4
GC x 6
PFS
PFS
N planeada
Inducción
Objetivo 1º
QT de Mantenimiento: JASIMA
CISPLATINO
GEMCITABINA
X 4 ciclos
BENEFICIO
CLINICO
PD
VINFLUNINA
=5 w
Presentado en Copenhagen. 2012
N = 77 ptes y 23 centros planeados
QT de Mantenimiento: MAJA
ASCO.GU. 2014
CISPLATINO
GEMCITABINA
X 4-6 ciclos
BENEFICIO
CLINICO
PD
<6w
1
VINFLUNINA + BSC
1
BSC
DOSIS VINFLUNINA
320 mg/m2 c/21 días
280 mg/m2: PS 1; > 75 a; RDT previa; ClCr < 60
CRITERIOS INCLUSION
ESTRATIFICACIÓN
CCT avanzado tras BC a 4-6 ciclos GC (RECIST 1.1)
Ciclos: 4 vs 5-6
E. medible sin M1SNC. Si óseas únicas, criterio NP
M1 hepáticas: SUI vs NO
ECOG < 2 y ClCr > 40 ml/mn
Dosis VFL: 320 vs 280
Mantenimiento: MAJA
VINFLUNINA (N = 16)
BSC (N = 19)
66 (54-78)
68 (42-74)
87,5%
94,7%
31%
52,6%
Extensión M1
81,3%
73,7%
Cl Cr < 60 ml/mn
12,5%
21,5%
M1 hígado
12,5%
31,5%
0
100%
13%
84,2%
Edad
Sexo varón
ECOG 0
Nº ciclos
4
5-6
Mantenimiento: MAJA
CONCLUSIÓN DEL ESTUDIO:
Tratamiento 1ª línea en “UNFIT”
 Población con CCT M1: edad avanzada y comorbilidad asociada en
la esfera cardiovascular, renal y neurológica, además de otras.
Paciente “UNFIT” = no apto para recibir CISPLATINO
 CONSENSO “UNFIT”1:
•
ECOG 2 (IK-PS 60-70%)
•
ClCr < 60 mL/mn
•
Perdida de audición G ≥ 2 y/o neuropatía periférica G ≥ 2 (CTCAE-v4)
•
Fallo cardíaco NYHA clase III
(1) Galsky y cols. J Clin Oncol. 2011; 29:2432-2438
Tratamiento 1ª línea en “UNFIT”
 Pacientes “UNFIT”, dos grupos:

UNFIT por PS o edad avanzada: MONOTERAPIA.

Resto de UNFIT: combinaciones con carboplatino
 Cuando un paciente “UNFIT” tiene
que recibir tratamiento sin CISPLATINO,
ve mermada sus probabilidades
supervivencia
Fases II-R
OS
MVAC vs MVECa
13 vs 9,5 m
MVAC vs MCAVI
16 vs 9 m
GC vs Carbo-Gem
12,8 vs 9,8 m
Carbo-PAC (fase II)
< 10 m
de
VINFLUNINA por CISPLATINO
 Estudio PK fase I: Grupo control (N = 118) con ClCr > 60 mL/min vs 2
grupos de estudio: G1 (ClCr 40-60 mL/min) y G2 (ClCr entre 20 y 40 mL/min)

VFL disminuye su aclaramiento de forma paralela a ClCr: el ajuste
ANTICIPADO de dosis (280 mg/m2 para ClCr entre 40 y 60 mL/min y
250 mg/m2 para ClCr entre 20 y 40 mL/mn) es tan seguro y eficaz como
el control
 La experiencia acumulada en el marco de la 2ª línea para ClCr < 60 mL/min
(115 ptes del fase III y 72 de fase II) permiten asegurar que la tolerancia es
similar a la de pacientes con ClCr > 60 mL/min, a condición de un ajuste
anticipado de la dosis
ASCO.2014
VINFLUNINA por CISPLATINO: JASINT
Ciclos c/21 días
Tratamiento hasta PD o TOX
Evaluación cada 6 semanas
VFL: 280 0 250 mg/m2 D1
GEM: 1000 0 750 mg/m2 D1 y D8
VFL: 280 0 250 mg/m2 D1
CARBO AUC 4,5 D1
•
•
•
•
•
Fase II-R (1:1)
Internacional y multicéntrico
PS 0-1
ClCr entre 30 y 60 mL/min
Obj 1º: Control enfermedad
ASCO.2014
VINFLUNINA por CISPLATINO: JASINT
ORR
DC
PFS
OS
VFL-GEM (n = 34)
44%
77%
5,9 m
13,9 m
VFL-GEM (n = 35)
29%
77%
6,1 m
12,8 m
 Presentado con un seguimiento de 20 meses, ambos son
equivalentes en el objetivo 1º. Los datos de SG son inmaduros aún
ASCO.2014
VINFLUNINA por CISPLATINO: JASINT
VFL-GEM
VFL-CARBO
Neutropenia
38%
68%
Anemia
27%
27%
Trombopenia
6%
21%
NF
3%
14%
ASCO.2014
VINFLUNINA por CISPLATINO: JASINT
VFL-GEM
VFL-CARBO
Astenia
23%
20%
Estreñimiento
2,9%
5,7%
Mucositis
2,9%
2,9%
2%
2%
Dolores musculares
VINFLUNINA por CISPLATINO: NUCOG
Presentado en Copenhagen. 2012
N = 120. 15 centros planeados
Ciclos c/21 días
Tratamiento hasta PD o TOX
Evaluación cada 6 semanas
VFL: 280 0 250 mg/m2 D1
GEM: 1000 0 750 mg/m2 D1 y D8
VFL: 280 0 250 mg/m2 D1
CARBO AUC 4,5 D1
•
•
•
•
•
Fase II-R (1:1)
Internacional y multicéntrico
Unfit por ClCr entre 30-60 ml/min
PS 0-1
Obj 1º: PFS
CONCLUSIONES
 VFL ha demostrado, frente a BSC, mejorar la SG de pacientes
que progresan a tratamiento con platino, sin empeorar la
QoL y con perfil de toxicidad predecible.
 Su eficacia en 2ª línea y su seguridad en pacientes con
insuficiencia renal la convierten en el candidadto ideal para
su desarrollo en 1ª línea:

Terapia de mantenimiento tras BC a combinaciones con platino
 Sustitución parcial o total de las sales de platino en UNFIT