Transcript pg/ml
Nátriuretikus Peptidek (NP) egy laboratóriumi orvos szemszögéből dr. Sikos Zita Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet Központi laboratórium Nátriuretikus peptidek fajtái Atriális-NP (ANP) • Elsősorban a pitvarokban termelődik • 28 aminósav • AS szekvenciáját 1984-ben írták le Brain vagy B tipusú NP (BNP) • Többnyire a kamrákban szintetizálódik • 32 amnósav • Sertésagyból izolálták 1988-ban Nátriuretikus peptidek fajtái C típusú NP (CNP) • A központi idegrendszerben és az endothel sejtekben termelődik • 22 aminósav Urodilatin • Vesetubulusok sejtjeiben termelődik • 32 aminósav • Humán vizeletből izolálták 1990-ben A NP-ek szerkezete Élettani hatásaik • A folyadékterek homeosztázisának fenntartása • Megóvják a cardiovascularis rendszert a volumen túlterheléstől • Antagonistái a Renin-Angiotensin-Aldosteron Rendszernek • Vazodilatációt, nátriurézist és diurézist okoznak • Növelik a GFR-t • Javítják a myocardium relaxációját Hatásukra bekövetkező változások • Vénás visszaáramlás csökken • Vérnyomás csökken • Nő a vénás rendszer befogadóképessége • Nő az endothel permeabilitása • A folyadék kijut az extravascularis térbe Nátriuretikus Peptid Receptorok Hatásukat NP receptorokon keresztül fejtik ki 3 féle receptor: • NPR-A - ANP és BNP tud kötődni • NPP-B - CNP tud kapcsolódni • NPR-C - a NP-k eltávolításában van szerepe A BNP szintézise és lebontása Szívizomsejt Serin-proteáz BNP (77-108 aa) Vér NT-proBNP (1-76 aa) Biológiailag inaktív A vese választja ki Féléletidő: 60-120 min Adopted from J. Mair, Clin Chem Lab Med; 39(7): 571-588. Biológiailag aktív Endopeptidázok bontják Féléletidő: 20 min NT-proBNP BNP Molekula mérete 76 AS 32 AS Biológiai szerepe Inaktív Aktív Féléletidő 120 perc 20 perc Clearence mechanizmus Renális filtrációval NPC-rec. felvétel a sejtekbe, és Enzimatikus hasítás neutrális endopeptidázokkal Elimin. GFR függő Igen Nem Válasz a hemodin. hatásra 12 óra múlva 2 óra múlva Referencia tartomány Életkor függő Egységes Diagnoszt. határérték Életkor függő 100 pg/ml Mintatípus Natív vér-szérum EDTA - plazma Mérési tartomány pg/ml 0 - 35000 0 - 5000 Gyártók Roche Abbott OEP térítés 6800 pont 6800 pont PREANALITIKA MINTA BNP TÍPUS NT-proBNP Kizárólag EDTA Műanyag cső Sima vagy géles Natív Heparinos plazma EDTA-s plazma STABILITÁS Teljes vér, Plazma szobahőn: 4 óra Szérum vagy plazma: Teljes vér, Plazma 2 - 8 C: 24 óra Szobahőn: 3 nap Plazma - 20 C: hónap 3 Irodalom: ha >4 óra proteáz inhibitor kell 2 - 8 C: 6 nap -20 C: 24 hónap NP szint emelkedéssel járó betegségek, állapotok 1 • • • • • • • • • Szívelégtelenség Acut coronaria syndroma Bal kamrai dysfunkció Diastoles dysfunkció Hypertónia Primer pulmonális hypertónia Restrictív cardiomyopathia Billentyű betegségek Pitvar fibrilláció NP szint emelkedéssel járó betegségek, állapotok 2 • Akut veseelégtelenség – okai a csökkent filtráció, csökkent NPR-C receptor általi clearance és csökkent endopeptidáz aktivitás a veseszövetekben • Cirrhosis • Sepsis • Hyperthyreosis – oka nem ismert • Hyperaldoszterinizmus • Amyloidosis • COPD • Tüdőbetegség jobb szívfél elégtelenséggel • Tüdőembólia NP meghatározás klinikai alkalmazása • Szívelégtelenség – Diagnosztikája – Súlyosságának megítélése – Therápia monitorozásra • Akut nehézlégzés differenciál diagnosztikája • Eredmények értékelése prediktív és prognosztikus célokra NP szintet befolyásoló tényezők • Életkor: emelkedik (NPR- C receptor öregedésével magyarázzák) • Nem: nőknél magasabb • Testsúly: elhízottaknál alacsonyabb (csökkent szintézis vagy szekréció?) • Veseműködés: NT-proBNP eliminációja GFR függő Elhízás hatása az NTBNP szintjére Bayes-Genis A, Arch Intern Med. 2007 Feb 26;167(4):400-7. A BMI hatása az NTBNP Diagnosztikus és Prognosztikus használhatóságára Acut dyspnoes betegekben • 1103 beteg az ICON study-ból (2006.) • Sürgősségi osztályra - akut nehézlégzés • 3 BMI kategóriába sorolták: – Sovány – Túlsúlyos – Elhízott < 25 25 – 29,9 > 30 Határértékek ICON vizsgálatból NTBNP határértékek: A szívelégtelenség megerősítéséhez: Életkor függő bennfoglaló: < 50 év 50 – 75 év > 75 év 450 900 1800 pg/ml pg/ml pg/ml A HF kizáráshoz: egységes 300 pg/ml 1 Fig 2. Mindhárom súlycsoportban szinte azonos AUC A túlélők és a meghaltak medián NTBNP értékei 1 éves követés után Fig. 3. Fig.4. Az 1 éves túlélés a 3 BMI kategóriában 986 ng/l prognosztikus cut off alatt és felett Konklúzió • Akut szívelégtelenséggel vagy anélkül: az NT-proBNP koncentráció relatíve alacsonyabb a túlsúlyos és az elhízott akut dyspnoes betegeknél. • Ennek ellenére az NT-proBNP megőrizte diagnosztikus és prognosztikus képességét mindhárom BMI kategóriában. Idősek szívelégtelenség dg-ja • Nagy kihívást jelent • Kevés klinikai vizsgálat • Nehezíti a tesztek visszafogott használata • Atípusos tünetek és panaszok • A kísérő betegségek (légzőszervi betegségek, kövérség, vénás elégtelenség) elfedhetik a tüneteket Systolés dysfunkció kizárása idős embereknél • Hildebrandt P, Eur Heart J. 2010 Aug;31(15):1881-9. Az alapellátás számára vizsgálták az életkor függő NTBNP döntési határértékeket a systolés dysfunkció kizárására tünetes betegeknél. Módszer • 5 508 beteg • Mindnek NT-proBNP és Szív Echo • Átlag életkor 62 év (18–100 év) • 18 %-nak volt csökkent EF (< 40 %) • 19 % 75 év feletti Eredmények A ROC görbék AUC értékei • Összes betegre együtt számolva: 0,89 • Korcsoportok szerint külön számolva : < 50 év 0,95 kitűnő 50 – 75 éves 0,90 megfelelő > 75 éves 0,82 alacsony ROC görbék a kor függvényében Korfüggő határértékek Ha Optimalizált, kor függő döntési értékeket használtak: Sens. <50 years (50 ng/L): 99.2 50-75 years (75 ng/L): 95.9 >75 years (250 ng/L): 87.9 Spec. NPV 57.2 51.0 53.7 99.7 96.8 92.4 % % % Egységes határérték Ha az egységes 125 ng/L határértéket használták minden életkorban: <50 év: 50-75 év: >75 év : Sens. Spec. NPV 89.1 91.9 94.3 84.0 69.1 29.3 97.7 97.6 93.4 % % % A korfüggő értékeket HF kizárásra ajánlják az alapellátás számára Konklúzió A kor függő döntési értékek használata az alapellátásban • Optimalizálja a diagnosztikus pontosságot • Minimalizálja a hibás diagnózis lehetőségét • Csökkentheti az Echo vizsgálatok számát PROTECT vizsgálat • Gaggin H, et al. J Cardiac Fail. 2012;18:626-634 • Az NTBNP vezetett therápia haszna idősekben • • • • 151 járóbeteg Akut dekompenzált szívelégtelenséggel NYHA II-IV, EF: =/< 40 % Randomizálva két csoportba – Standard th (SOC) – NTBNP-vel vezetett th – CÉL: NTBNP < 1000 pg/ml • 10 hónapos követés • Primer végpont: összes CV esemény két korcsoportban 75 év alatt és felett PROTECT eredmények Fig. 1. PROTECT – A CV események száma Fig. 3. PROTECT Konkluzió A 75 év feletti betegeknél az NTBNP-vel vezetett kezelés, az 1000 pg/ml alatti célértékkel jobb volt mint a Standard therápia: • Cardiovascularis esemény ráták: szignif. alacsonyabbak voltak • Az NTBNP értékeik pedig szignif. csökkentek az NTBNP-vel vezetett therápia mellett. NTBNP erőteljes mortalitás prediktor hypertóniában • Paget V, Hypertension. 2011 Apr;57(4):702-9. • Prospektíven vizsgálat • az NTBNP és a bármely okból bekövetkező halálozás kapcsolata • 684 Hypertoniás beteg • Nem volt szívelégtelenség tünetük és anamnézisük • Átlagos követési idő: 5,7 év Módszer • Az NTBNP értékek szerint három tartományba sorolták a betegeket • 1. csoport: < 50,8 pg/ml • 2. csoport 50,8 – 133 pg/ml • 3. csoport > 133 pg/ml Hypertóniában szenvedő betegek NT-proBNP szinttől függő túlélési görbéje Hypertension. 2011;57:702-709 Az NTBNP prediktív értéke kórházi emisszió után halálozásra és rehospitalizációra nézve • Bettencourt P, Circulation. 2004 Oct 12;110(15):2168-74. • 182 egymást követő, HF miatt hospitalalizált beteg • 6 hónapos követés • Primer végpont: elhalálozás vagy rehospitalizáció • 3 csoport az NTBNP változása szerint: – csökkent 30 %-kal – nem változott – nőtt 30 %-kal 6 hónapos túlélési görbék Felvételkor Madián NTBNP: 6778 pg/ml FELVÉTELKOR Medián alatti és feletti betegek túlélése Hazaengedéskor Medián NTBNP: 4137 pg/ml HAZAENGEDÉSKOR A medián alatti és Feletti betegek Túlélése Bettencourt P et al. Circulation 2004;110:2168-2174 Copyright © American Heart Association Fig. 2. 6 hónapos túlélési görbék a három különböző NTBNP változást mutató csoportban Bettencourt P et al. Circulation 2004;110:2168-2174 Copyright © American Heart Association Konklúzió • A 6 hónapon belül az NTBNP összefüggött a halálozással és a rehospitalizációval • Az NTBNP %-os változása fontosabb prediktor volt a hospitalizáció nélküli túlélésre mint az emisszió idején mért abszolút érték. NT-proBNP Prediktív az általános populációban • Linssen GC, Eur Heart J. 2010 Jan;31(1):120-7. • • • • • Prevenciós vizsgálatból: 8 383 személy Prospektív követéses vizsgálat Átlagos követés: 7,5 év Átlag életkor: 49.3 +/- 12.7 év Medián baseline NTBNP: 37,7 pg/ml • Az NTBNP szignifikáns prediktor volt halálozásra és különböző CV eseményekre A CV események gyakorisága az 5 NTBNP Baseline csoportban Therápia monitorozás 1 • Könnyű mérni…. • A sorozat mérés – informál a therápiás változtatások eredményességéről – felfedheti a rizikó változásokat Therápia monitorozás 2 • Célként alkalmazható a therápia során • Sikeres, ha elérik – NTBNP 1000 pg/ml – BNP 125 pg/ml körüli értéket • Ezek a határok egyben prognosztikus küszöböt is jelentenek, ami felett a kedvezőtlen kimenetel valószínűbb. Therápia monitorozás 3 Ha nagyot változik az NP szint nyilvánvaló pathológiai változások nélkül – ilyenkor FONTOS a biológiai variabilitás ismerete ennek a megítéléséhez !! Kb. két héttel a th. változtatás után következik be olyan szint változás, ami már prognosztikus értékkel bír. Biológia variabilitás • Jóval magasabb az alacsonyabb koncentrációk mellett - egészségeseknél • A szívelégtelenségben tapasztalható tartományokban – NTBNP: 25 % – BNP: 40 % • Tehát ekkora növekedés vagy csökkenés jelent fiziológiai változást STARS–BNP vizsgálat Jourdain P, et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:1733–9. A plazma BNP-vel vezett therápia javítja a kimenetelt szívelégtelenségben • 220 beteg, NYHA II-III., LVEF < 45 % • Randomizáció két csoportba – BNP- vel vezetett th - CÉL: BNP < 100 pg/ml – Klinikailag vezetett th • Átlag életkor: 65 év • Átlagos követés: 15 hónap • Titrációs fázis: 3 hónap STARS–BNP • Primer összetett végpont – Szívelégtelenség miatti hospitalizáció – Szívelégtelenség miatti halálozás STARS–BNP Primer végpont eredménye Az esemény nélküli túlélés szignifikánsan magasabb volt a BNP-vel vezetett csoportban (15 hónap) P < 0.01 STARS–BNP Szekunder végpontok Szekunder végpontok: • • • • Teljes halálozás HF miatti halálozás Teljes hospitalizáció HF miatti hospitalizáció Eredménye: • A teljes halálozás és a teljes hospitalizáció nem különbözött • A szívelégtelenség miatti hospitalizáció azonban szignifikánsan alacsonyabb volt a BNP csoportban (p<0.0001) !!! TIME-CHF vizsgálat • Pfisterer M, et al. JAMA. 2009 Jan 28;301(4):383-92. Az NT-proBNP-vel vezetett és a tünetek alapján vezetett therápia összehasonlítása kongesztív szívelégtelenségben szenvedő idős embereknél • Randomizált, kontrollált vizsgálat • 15 járóbeteg centrumban - 499 beteg • 18 hónap után értékelték a primer végpontot Beválasztási kritériumok • • • • • > 60 éves Systoles szívelégtelenséggel (EF< 45 %) NYHA II vagy nagyobb stádiumban 1 éven belüli hospitalizáció HF miatt NTBNP legalább 2 vagy több alkalommal a normál felett 60 – 74 éves NT-proBNP > 400 pg/ml > 75 éves NT-proBNP > 800 pg/ml Módszer Két kezelési stratégiába randomizáltak • NT-proBNP vezetett therápia • Tünetek alapján kezelt Mindegyik csoportban 2 korosztály • 60 – 74 éves • > 75 éves Végpontok Primer végpont • 18 hónapos túlélés bármilyen hospitalizáció nélkül • Életminőség Egyik Szekunder végpont • Szívelégtelenség miatti halál vagy hospitalizáció Fig. 3. A tünetek javulása a két korcsoportban a kétféle kezelés mellett Az NTBNP Baseline és 6 hónapos szintek a két korcsoportban TIME-CHF Fig.5. A szívelégtelenség miatti hospitalizáció, szignifikánsan kevesebb volt az NTBNP-vel vezetett csoportban. TIME-CHF Fig.6. TIME-CHF EREDMÉNY Az NTBNP-vel vezetett kezelés nem javította a teljes hospitalizáció mentes túlélést és az életminőséget (primer végpont) összehasonlítva a tünetek alapján történt kezeléssel. Klinikai vizsgálatok összegzése • Felker et al. Am Heart J 2009;158:422-30. • Biomarker-guided therapy in chronic heart failure: A meta-analysis of randomized controlled trials • 6 vizsgálat • Konklúzió: • A NP-ek sorozat mérése a therápia titrálása során csökkentette a teljes mortalitást a krónikus szívelégtelen betegeknél. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 HF kizárására az optimális köszöb érték: • Akut kezdet vagy rosszabbodás estén – NT-proBNP 300 pg/ml – BNP 100 pg/ml • Nem akut esetben – NT-proBNP 125 pg/ml – BNP 35 pg/ml A diagnosztikus Szenzitivitás és Specificitás a nem akut eseteknél ALACSONYABB. European Heart Journal (2012) 33, 1787–1847 Köszönöm a figyelmet !