Transcript les anti-parkinsoniens

LES ANTI-PARKINSONIENS
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Dr HAMMAMI TURKI Serria
FMS
Laboratoire de Pharmacologie
OBJECTIFS EDUCATIONNELS
1)
2)
3)
4)
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Identifier les principaux mécanismes d’action des antiparkinsoniens
Décrire les propriétés pharmacocinétiques de la L-dopa
Précisez les effets pharmacologiques des antiparkinsoniens
Identifier les effets indésirables et les contre-indications
de chaque anti-parkinsonien
SOMMAIRE
3.
Introduction
Physiopathologie de la maladie de parkinson
Médicaments anti-parkinsoniens
4.
Conclusion
1.
2.
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INTRODUCTION
 3 signes: - rigidité extrapyramidale
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-akinésie (absence de mouvement
spontanés, balancement des bras et mouvement
palpébraux)
-tremblement de repos.
 1 personne sur mille
 idiopathique dans 90% des cas ( dopamine)
 Traitement
– purement symptomatiques et à vie
– ( précurseur de la dopamine, agonistes
dopaminergiques, inhibiteurs
enzymatiques,anticholinergiques)
Physiopathologie de la maladie
de parkinson
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1-Atteinte de la voie dopaminergique nigro-striée:
- destruction des neurones mélaniques du Locus Niger
- atteinte du Striatum (noyau caudé et putamen) qui
=> influence inhibitrice sur le pallidum
=>Schématiquement :
 voie ascendante dopaminergique nigro-striée, non
fonctionnelle
 hyperactivité cholinergique => motricité.
Physiopathologie de la maladie
de parkinson
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2-Autres voies non dopaminergiques :
• striatum et Locus Niger :
sérotonine
• striatum vers Locus Coeruleus :
noradrénaline
• Peptides existant dans les NGC
3-Autres voies dopaminergiques :
• méso-cortico-limbique =>Tr du comportement
• hypothalamo-hypophysaire =>Tr neurovegetatifs
• dopaminergique, médullaire non encore connue.
4-Notion de récepteurs dopaminergiques
D1 : post-synaptiques => bénéfice mais dyskinésie
D2 : post et présynaptiques => régulation de
l’activité synaptique.
Cibles:
 But thérapeutique: rétablir cet équilibre perturbé de
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deux façons :
–
tonus cholinergique : les anticholinergiques
–
tonus dopaminergique :
• Traitement substitutif: L-DOPA
• Agonistes dopaminergiques
• S’opposant à la dégradation de la dopamine:
IMAO-B et ICOMT
Sites d’action des antiparkinsoniens
(P. Le Cavorzin et al, 1999)
Anti-parkinsoniens à visée
substitutive : L-DOPA
le plus actif
akinésie et hypertonie.
restaurer une espérance de vie
traitement substitutif n’empêche pas
l’évolution de la maladie.
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Anti-parkinsoniens à visée
substitutive : L-DOPA
Médicaments
– MODOPAR®: L-Dopa + bensérazide
– SINEMET® : L-Dopa + carbidopa
2 inhibiteurs de la dopa-décarboxylase
périphérique: bensérazide et carbidopa
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– (-) transformation périphérique dopamine
– respect de transformation centrale.
– 70 % dose totale L-Dopa (même effet)
Anti-parkinsoniens à visée
substitutive : L-DOPA
Pharmacocinétique
Absorption
digestive bonne (pic = 3 H)(grêle)
 aliments (interaction au niveau du
système de transport avec les acides
aminés de l’alimentation).
Anti-parkinsoniens à visée
substitutive : L-DOPA
Pharmacocinétique
Biotransformation : seule, L-DOPA => dopamine
( tube digestif et sang).
 transamination et transformation en méthoxy-3dopa.
 L-DOPA => dopamine (encéphale):
- stockée dans les NGC
- => noradrénaline ( dopamine B-hydroxylase)
- => acide dihydroxy phényl acétique et en (HVA)
(MAO) et (COMT).
Élimination : HVA => urine
Anti-parkinsoniens à visée
substitutive : L-DOPA
Mécanisme d’action
 (+)D1 (post-synaptique, bénéfice moteur mais
dyskinésie)
 (+) D2 (pré et post-synaptique) => régulation de
l’activité synaptique.
Anti-parkinsoniens à visée
substitutive : L-DOPA
Effets pharmacologiques
Effets antiparkinsoniens:
hypertonie, akinésie, tremblement
Effets endocriniens:

Stimulation de la somatotrophine (STH)

(-) sécrétion de prolactine (PIF)
Anti-parkinsoniens à visée
substitutive : L-DOPA
Effets indésirables de la L-DOPA
 Effets indésirables cardio-vasculaires:
(+) des R adrénergiques =>hypotension
orthostatique et tachycardie transitoire
 Effets indésirables digestifs:
nausées, vomissements (centre de
vomissement)
Anti-parkinsoniens à visée
substitutive : L-DOPA
Effets indésirables de la L-DOPA
 Effets indésirables psychotiques :
hallucination voire psychose
 Effets indésirables extra-pyramidaux : ++
Perte d’efficacité et les fluctuations motrices de
deux types :
– akinésie de fin de dose
– effet on-off
Mouvements anormaux : dyskinésie: mouvements
involontaires qui se surajoutent à l’état
volontaire plus ou moins associés à une
dystonie.
Anti-parkinsoniens à visée
substitutive : L-DOPA




Explications des effets extrapyramidaux
demi vie courte
sécrétion endogène de dopamine
perte neuronale devient critique =>L’état
moteur tend à suivre l’évolution de la
concentration plasmatique en L-DOPA
Divers solutions :
– Fractionnement des doses
– L-DOPA à libération prolongée
– Association à des inhibiteurs
enzymatiques ou à des agonistes
Anti-parkinsoniens à visée
substitutive : L-DOPA
Interactions médicamenteuses
associations contre-indiquées :
 IMAO et tous les sympathomimétiques
 alpha-méthyl dopa (faux
neurotransmetteur).
 NLP
Anti-parkinsoniens à visée
substitutive : L-DOPA
Indications thérapeutiques
• maladie de parkinson et les syndromes
parkinsoniens (intoxication par le Mn
ou le CO)
• Le syndrome parkinsonien des NLP
n’est pas une indication.
• résultats d’autant meilleurs que le sujet
est jeune et la maladie est d’apparition
récente.
Anti-parkinsoniens à visée
substitutive : L-DOPA
Contre-indications
 Psychose hallucinatoire
 Démence
 Insuffisance coronaire
Agonistes dopaminergiques
Apomorphine Apokinon®
 Agoniste le plus puissant (R D1 et D2)

Fluctuations (L-DOPA)
 Effets indésirables:
-goût désagréable et parfois stomatite
-tr digestifs et hypotension => Dompéridone (Motilum®)
 Effet de premier passage important=> voie s/c
Agonistes dopaminergiques
Amantadine Mantadix® cp à 100 mg (200 mg/j)
 PD:
– Agoniste dopaminergique,
– Augmente synthèse et libération dopamine
– Effet anticholinergique
– Potentialise effets L-Dopa
– Effet antiglutamate
– Action s’épuise au bout de quelques mois=>
médicament d’appoint
– Antiviral
Agonistes dopaminergiques
Amantadine Mantadix® cp à 100 mg (200 mg/j)
 Effets indésirables :
– type anticholinergique
– type agoniste dopaminergique (hypotension,
confusion, tr digestifs)
– œdèmes des membres inférieurs
Agonistes dopaminergiques
Bromocriptine Parlodel ®
 C’est un dérivé de l’ergot de seigle.
Mécanisme d’action:
 (+) récepteurs D2 du système nigro-strié et du
système hypothalamo-hypophysaire.
 effets favorables sur les mouvement anormaux et
l’akinésie, mais peu d’effets sur l’hypertonie et le
tremblement.
Indications :
 maladie de parkinson
 hyper-prolactinémie avec syndrome d’aménorrhée
galactorrhée ou de gynécomastie.
Agonistes dopaminergiques
Bromocriptine Parlodel ®
Effets indésirables
 Troubles digestifs
 Lipothymies, hypotension orthostatique
 Troubles psychiques, anxiété, insomnie,
convulsion.
Contre indications
 antécédents ulcéreux
Interactions médicamenteuses
 favorable avec la dompéridone (MOTILIUM*)
 L’association à l’alcool est contre indiquée
(baisse de la vigilance)
Agonistes dopaminergiques
Piribédil Trivastal ® cp 50 mg
• vasodilatateur « améliorant la circulation
cérébrale ».
• agoniste dopaminergique efficace,
Actions pharmacologiques
• C’est un agoniste dopaminergique artériel
(vasodilatation), mais il stimule également
les voies nerveuses dopaminergiques.
Agonistes dopaminergiques
Piribédil Trivastal ® cp 50 mg
Indications
• Maladie de parkinson en monothérapie ou
associé à la dopathérapie.
• Traitement d’appoint de l’artérite du membre
inférieur.
• déficits intellectuels ou sensoriels du sujet
âgés.
Effets indésirables
• Troubles digestifs : nausées, vomissements.
• Accidents d’hypotension artérielle.
Agonistes dopaminergiques
Lisuride (Dopergine®)
– Agoniste D2, Antagoniste D1, Agoniste
serotoninergique
– EI: d’ordre psychiatrique
– Indiqué: en association L-DOPA,
Pergolide (Celance®)
– Agoniste récepteurs D1, D2, D3
– Efficace: effets on-off.
– EI: digestifs et psychiatriques
(confusion, hallucinations).
Agonistes dopaminergiques
Ropirinole (Requip®) :
– Agoniste D2 et D3
Pramipexole (Mirapexim®)
– Agoniste D2 et D3 (efficacité sur le
tremblement)
Cabergoline
– Agoniste D2 (1/2 vie permettant une prise par
jour)
Inhibiteur spécifique de la MAO
de type B
Selegiline (Déprenyl ®)
–
–
Diminution dégradation dopamine
cérébrale.
Indiquée:
•
•
–
en association L-Dopa (si perte efficacité ou
fluctuations effets)
Diminuer doses de L-Dopa
EI: mêmes que L-Dopa.
Inhibiteurs de la COMT
Entacapone Comtan®
 Inhibiteur spécifique et réversible de la COMT
 Association à la L-DOPA
Les anticholinergiques
Atropine

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les effets de la libération du striatum
L’amélioration très limitée (<30%)
l’hypertonie et à moindre degré sur le
tremblement.
Les anticholinergiques de synthèse ont un
passage à travers la BHE plus important.
Les anticholinergiques
Anticholinergiques de synthèse:
– Analogues de structure avec l’atropine ou
certains antihistaminiques:
• Trihexyphénidyle (Artane®).
• Bipéridène (Akinéton retard®)
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– Des dérivés des dibenzothiépines :
• Tropatépine (Lepticur®)
Les anticholinergiques
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Utilisation thérapeutique
 20 à 30 % de bons résultats.
 actifs essentiellement: tremblement et l’hypertonie.
 action nulle sur l’akinésie.
 syndrome de sevrage (déshydratation, confusion,
désorientation temporo-spatiale).
 Actuellement ils sont utilisés
– Comme correcteurs du syndrome parkinsonien induit par les
NLP :
– formes trémulantes pures de la maladie de Parkinson.
– En association avec la L-Dopa dans les autres formes.
Les anticholinergiques
Effets indésirables



Sommaire

Suivant
Sécheresse de la bouche, constipation,
tachycardie, mydriase avec tr de
l’accommodation.
Troubles mnésiques.
CONFUSION+++.
Contre indications :


Précédent

Glaucome à angle fermé.
Adénome prostatique.
Bronchite chronique.
Conclusion
Thérapeutique antiparkinsonienne large
L-DOPA +++
Labile=>association
Anticholinergiques: TTT d’appoint
Évaluation
1-L’association d’inhibiteur de la Dopa
décarboxylase à la L-dopa permet :
a- une meilleure efficacité
b- une diminution des effets indésirables
c- une meilleure cinétique
d- de diversifier les indications
e- de minimiser les contre-indications
Évaluation
2- Les anti-parkinsoniens qui stimulent les récepteurs
dopaminergiques sont :
a- Selegeline (DEPRENYL)
b- Entacapone (CONTAN)
c- Amantadine (MANTADIX)
d- Bromocriptine (PARLODEL)
e- Piripédil (TRIVASTAL)
Évaluation
3- Dans la maladie de parkinson les anticholinergiques de synthèse :
a- constituent un traitement de première intension
b- sont dépourvus d’effets parasympatholytiques
périphériques
c- peuvent engendrer une confusion mentale
d- peuvent être arrêtés brutalement
e- peuvent être associés à la L-dopa