Transcript Polycystas vesebetegségek klinikuma és genetikája

Polycystas
vesebetegségek
klinikuma és genetikája
Prof. Dr. Túri Sándor
SZTE Gyermekklinika


Az autoszóm domináns polycystas vesebetegség
(ADPKD) a leggyakoribb monogénes
nephropathia (1-2,5‰), általában felnőttkorban
manifesztálódik, de kb. 2%-ban már gyermekkorban
is jelentkezhet. elsősorban a vesék érintettek,
gyakoriak a máj, pancreas cystak, cerebralis
aneurismák. A dializáltak kb. 8-10%-át adják.
Kapcsoltsági vizsgálatok genetikai heterogenitást
jeleztek.
Az autosom recesszív polycystas vesebetegség
(ARPKD) egyike a legjelentősebb öröklődő
nephropathiáknak gyermekkorban. Klinikai képe
változatos, a súlyos korai gyermekkori formától az
enyhébb, késői gyermekkori formáig terjedően.
Incidenciája 1:20 000 Európában, penetranciája
100%. Génlocusa: 6p21-p12. Újabb neve: PKHD1:
polycystic kidney and hepatic disease 1.
•
•
•
PKD1 típus (16p13.3, 46 exon) a betegek
kb. 80-85%-ánál mutatható ki. Korábbi
kezdet, agresszívebb klinikai lefolyás jellemzi,
veseelégtelenség kb. 45%-nál ~50 év körül
jelentkezik. 10% sporadikus, 90% familiáris.
A PKD2 típus (4q21-23, 15 exon) kb. 1520%-nál
igazolódott.
Veseelégtelenség
gyakran: 70 év.
Fehérje termékeik (polycystin-1 és –2) egy
receptor/ion-csatorna komplex részei. Néhány
esetben eddig ismeretlen gén szerepel.
Az
autoszóm
recesszív
polycystas
vesebetegség
(ARPKD,
6p21-p12)
nagyságú,
86
exonból
áll,
polyductin/fibrocystin.
Adult domináns polycystas
vesebetegség (ADPKD)







Előfordulás 1:1000, egyik leggyakoribb örökletes
betegség
Autoszomális domináns öröklődésmenet
A tünetek felnőttkorban manifesztálódnak
Nagy polycystas vese
>50% végstádiumú vesebetegség (ESRD)
Több szervet érintő betegség (máj ciszták, cerebrális
aneurizmák)
Genetikailag heterogén (PKD1, PKD2)
Klinikai diagnózis

Ultrahang

Computer tomographia

MRI
ADPKD
normál vese
polycystas vese
Polycystas vese (ADPKD)
ADPKD kétoldali óriás polycystás vese
A polycystin-1 (PC1) és polycystin-2 (PC2)
fehérjék lokalizációja

A PC1 és PC2
tansmembrán fehérjék

Kálcium csatornaként
funkcionálnak
A polycystin-1 (PC1) és polycystin-2 (PC2)
fehérjék lokalizációja a vesében
PC1
PC2
Pathomechanizmus
•Károsodott intracelluláris Ca homeostasis,
•fokozott cAMP, MAPK és mTOR szignál
•fokozott sejtproliferáció és apoptozis
adja a terápiás kisérletek alapját.
Vasopressin (V2) receptor antagonisták
Somatostatin analogok a gerincesek Gs és a Gi receptorain hatva
gátolják a cAMP, OPC31260 szintézisét (a gerincesek V2
receptora)
Tolvaptan (a human V2 receptor erős antagonistája) effektív
volt ezekben a modellekben és a V2 receptor expressziójának
csökkentése mellett kevéssé toxikus.
A fázis 3 Tolvaptan klinikai trial jelenleg is megy.
A hoszú hatású somatostatin analog gátolja a patkányok vese és máj
cystás betegségét PCK patkányokban. Egy pilot study szerint hatásos
human ADPKD-ban is és további klinikai vizsgálatok vannak
folyamatban.
Mikor a GFR kezd csökkenni, a kezelésnek már nincs értelme
NIH Consortium: MR mérések a vese volumenére
a cysták méretére,
GFR mérések
mutációs analízis
A vese volumen jó prediktor a vesefunkció csökkenésére, és
a progresszió megítélésére
Human PKD Study :
ACE gátló
ACE gátló+ARB hatás vizsgálata ADPKD-ben
a vérnyomásra, a kimenetelre, a kreatininre és a halálozásra





Betegek és Módszer: 32 ADPKD-s család összesen
187 tagja, 2 ARPKD-s család összesen 13 tagja
Short Tandem Repeat (STR) marker vizsgálatok
perifériás fehérvérsejtekből izolált DNS mintákon. A
PCR-t gél-elektroforézis (AlfExpress) követte.
PKD1 markerek: D16S663, KG8, D16S291.
PKD2 markerek: D4S1563, D4S2462.
ARPKD markerek: D6S436, D6S427, D6S1344,
D6S245, D6S1714, D6S295.
Olyan STR markerekkel végezzük a kapcsoltsági
analízist, melyek a betegséget okozó génben vagy
szegélyező régiójában találhatók.
A PKD marker vizsgálatok gyakorlati
alkalmazása: I. megerősíti a PKD1 klinikai
formát
KG8:
II.1.
II.3.
III.3.
III.2.
III.1.
IV.1.
Két 16-os kromoszóma marker is megerősítette a betegség ezen
kromoszómához köthetőségét, a III.2. családtag 32 éves korától
dializált.
A PKD marker (D4S2462) vizsgálat gyakorlati
alkalmazása: II. megerősítette a PKD2 formát
Peritonealis dial.
72 éves kortól!
I.2.
II.1. II.2. III.1. III.2. III.3. III.4. IV.1. IV.2. IV.3. IV.4.
A PKD marker vizsgálatok gyakorlati
alkalmazása: III. A II.3. anya csak gyermeke
(III.3.) genotípusát akarja tudni (etikai
kérdés!)
D16S291 I.1. II.1.
II.2.
III.1.
III.2.
II.3.
II.4.
III.3.
A genetikai vizsgálat jelezte II.3.-nál is a valószínűleg génmutációs 16-os
kromoszóma jelenlétét, ezt viszont ő tudni nem szeretné!
A PKD markervizsgálat gyakorlati alkalmazása IV. a
PKD1-es forma miatt fontos: a III.6. is gyanazt a 16os kr.-át hordozza, mint testvére (de egyelőre
„csak” hypertoniás!)
D16S291: III.6. III.7.
II.5.
II.6. D16S663: III.6.
III.7.
II.5.
II.6.
A PKD markervizsgálat gyakorlati alkalmazása . a
PKD1-es forma miatt fontos: a gravid II.3. hordozzae ugyanazt a 16-os kr.-át, mint testvére (kiderült,
nem!)
I.1.
I.2.
II.1.
II.2.
II.3.
III.1.
III.2.
A PKD markervizsgálat gyakorlati alkalmazása a
PKD1-es forma miatt: a II. és III. generáció, mivel
mindegyik tagja a mutáns 16-os kromoszómát
örökölte, in vitro fertilisatiot kér pozitív
családtervezéséhez!
I.1.
II.1.
II.2.
II.3.
II.4.
III.1.
III.3.
III.2.
Autoszomális recesszív polycystas
vesebetegség (ARPKD)


Az ARPKD ritka genetikai rendellenesség.
Gyakorisága populációnként változó, 1/6
000-40 000 lakos közötti. Tünetei
születéstől a serdülő korig, ritkán felnőtt
korban jelentkeznek.
Rendszerint csecsemőkori betegség, ekkor
súlyos vese- és májtünetek az okai a
morbiditásnak és mortalitásnak (ezért újabb
angol neve: PKHD1: polycystic kidney and
hepatic disease-1). (A vesék szimmetrikusan
megnagyobbodottak, a vese gyüjtőcsatornáinak és a
distalis tubulusoknak fusiform dilatatioja, valamint a máj
portális triászainak dysgenesise, portalis
epeútproliferatio congenitalis fibrosissal kísérve
észlelhető.)
ARPKD (PKHD-1)

Terápia: oki egyelőre nincs (génterápia?)! A
legtöbb csecsemő újszülöttkorban meghal.
Azoknak, akik túlélik a csecsemőkort,
esélyük van elfogadható életmódra a
serdülőkorban gondos orvosi felügyelet
mellett!
ARPKD (PKHD-1)
Az ARPKD foetalis jelei:
 Az újszülött/csecsemőkorban diagnosztizált
esetek kb. 50%-ánál már a magzati UH is
jelezte a kórképet (nagy vesék, a 13. héttől
hyperechogenitás).
 A 20. héttől: az amniális folyadék kevés, ill.
hiányozhat (oligohydramnion), akárcsak a
magzati hólyag feltöltődése.
 Korrekt ARPKD magzati diagnosztika: direkt
mutációs analízissel: jelenleg nem lehetséges,
indirekt kapcsoltsági vizsgálattal: igen!
ARPKD (PKHD-1)


Újszülöttkorban: Potter sy (mélyen ülő szemek,
ellaposodott orr, kórosan rövid állkapocs csontok,
alacsonyan ülő fülek, esetleg: végtag
rendellenességek, és a kevés amniális folyadék miatti
egyéb elváltozások). 30-50%-uk születéskor, vagy
röviddel azután meghal.
Újszülöttkori halálokok: elsősorban a fejletlen tüdővel
(pulmonális hypoplasia) kapcsolatosak, nem a
veseelégtelenséggel (a tüdő növekedéséhez elegendő
amniális folyadék szükséges!). Súlyos légzési distress,
igen nagy vesék miatti korlátozott diaphragma
mozgás. Egyéb komplikációk: pneumothorax,
atelectasia, meconium aspiratio, bacterialis
pneumonia, surfactant deficiencia.
ARPKD (PKHD-1)
Megnövekedett intraabdominális nyomás miatti
csökkent táplálék felvétel, a kóros gastrointestinális motilitás miatti kisebb absorptio és a
krónikus, progresszív veseelégtelenség. Vese
növekedési csúcs: 1-2 éves korban,
stabilizálódás: 4-5 évesen!
Az újszülöttkort túlélő ARPKD-s gyermekek:
 A ventilláció sikeres elősegítése szignifikánsan
megnöveli a túlélés esélyeit! Az 5 éves életben
maradési arány 80-95% is lehet az első 4
élethetet túlélőknek. A vesék gondozása, a
hypertonia kezelése gyakran a felnőttkorig
segítheti elő a túlélést!

Kidney of a 2-year-old ARPKD child. Macroscopically, the organ displays
multiple small cysts on its surface and is severely enlarged, measuring ~15 cm in
its longitudinal axis . B, Drawing representing the diffuse and radial distribution of
dilated collecting ducts throughout the cortex and medulla. C, Renal histology,
showing dilation of collecting ducts
ARPKD (PKHD-1)
ARPKD-s veseműködési rendellenességek:
 Nagy mennyiségű, nem koncentrált vizelet, polyuria,
polydipsia.
 A dehydratio nagyobb a kockázata:
– Elhúzódó lázas állapotokban, hányás, hasmenés
esetén
– Ugyanezt okozzák: forró nyári napok, sport aktivitás,
ez megelőzhető megfelelő vizfogyasztással!


Hypertonia: kb. 80%-uknál, néhány hónapos kortól,
gyakran súlyos. Ok: nem pontosan ismert (csökkent
vese vérátáramlás? RAS aktiválódás?) Az életkilátást rontja!
Hyponatraemia (a szabad víz kiválasztás zavara miatt?)
ARPKD (PKHD-1) genetikája
• Az ARPKD-s betegek >99%-ánál egyetlen
gén mutációi felelősek a tünetekért.
Recesszív: vagyis mindkét szülőtől kell egyegy
mutációt
örökölni
a
betegség
jelenkezéséhez. A gén (helye: 6p21- p12)
egyike a legnagyobb emberi géneknek, mely
minimum
86
kódoló
exonból
áll
membránprotein, a polyductin/fibrocystin.
• A gén mutációk szinte családonként
változhatnak! Az egy-egy génmutációt
hordozó „carrier” szülők egészségesek!
A polyductin/fibrocystin fehérje sematikus ábrája
ARPKD (PKHD-1) genetikája

Recesszív öröklődés sematikus ábrázolása:
Egy génmutációt hordozó, egészséges
apa
A szülői 6-os kromoszómák tovább
öröklődésének lehetőségei:
anya
A magzat/újszülött lehetséges genotípusai
N=normál PKHD-1 gént hordozó 6-os kromoszóma jele
n =mutáns PKHD-1 gént hordozó 6-os kromoszóma jele
ARPKD (PKHD-1) genetikája

Recesszív öröklődés esélyei:
– Ha mindkét szülő hordozza az ARPKD gén 1-1
mutációját (carrierek):
25% az esélye annak, hogy ARPKD-s gyermekük
foganjon,
50% az esélye, hogy egy génmutációt hordozó,
egészséges magzatuk legyen,
25% az esélye, hogy egy génmutációt sem hordozó,
egészséges legyen az utód
ARPKD (PKHD-1) genetikája
Ha ARPKD-s beteg társa carrier lenne 1 génmutációra, 50%os valószínűséggel foganna egy génmutációs carrier és 50%os valószínűséggel ARPKD-s beteg utód.
Két ARPKD-s betegnek csak ARPKD-s gyermekük lehet!
Ha ARPKD-e betegnek születne utóda olyan személytől, aki
nem hordoz ARPKD-a génmutációt, mindegyik
leszármazottuk egy génmutációt hordozó carrier lenne.
Magzati diagnosztika ARPKD-s beteg
családjában
1.
III.1 kislány újszülöttkorban exitált ARPKD miatt, első beteg a családban!
2.
Családvizsgálat kérésükre a gén STR markereivel, mely jelzi a génmutációs
6. kromoszóma öröklődését a családban mindkét ágon (carrierek).
3.
Kiderül, hogy a beteg kislány nővére nem hordoz ARPKD génmutációt.
4.
A szülők újabb gyermekvállalásukhoz kérik a magzati diagnosztikát (12.
gestacios héten chorion boholy vétel, DNS extrakció.
Magzati diagnosztika eredménye ARPKD-s
beteg családjában
D6S436 (5’-végi)
II.2.
II.3.
III.1.
III.2.
D6S1344 (intragenikus, 3’-vég felé) D6S1714 (intragenikus, 5’-vég felé)
III.3.
II.2.
II.3. III.1. III.2. III.3. II.2.
II.3. III.1. III.2. III.3.
1. Az 5’-végi D6S436-os és a két intragenikus marker
(D6S1344 és D6S1714) informatívnak bizonyult a
családban, és lehetővé tette a magzati diagnosztika
elvégzését.
2. Az anya újabb terhessége kapcsán mind a három
informatív marker azt jelzi, hogy a magzati mintából izolált
DNS ugyanazt az apai és anyai 6-os kromoszóma
öröklődését mutatja, mint amelyiket az ARPKD miatt
elhunyt kislányuk esetében láthattunk. Ezért a magzat
nagy valószínűséggel (>99%) szintén ARPKD-t örökölt.
Polycystás vese MRI felvétele
Polycystás vese pathologiai képe
A polycystás vesebetegségben érintett gének
és fehérje termékeik
hibás gén
PKD1
PKD2
PKHD1
locus
16p13.3
4q21
6p21-23
méret
462 kD
110 kD
469 kb
exon
46
15
86
mRNS
14.5 kb
5.6 kb
8.5-13 kb
fehérje polycystin-1 polycystin-2 fibrocystin
méret
4302 As
968 As
4074 As
funkció
receptor
ioncsatorna receptor
(?)
locus
16p13.3
4q21
6p21-23