Transcript Medquiz NME 1 - Basgruppsrum 4

Läkarprogrammet T2 Örebro
Medquiz – Nutrition, metabolism & elimination
J. S. Dahlgren
HT 2012
MEDQUIZ
T2 Nutrition, metabolism & elimination
Innehåll
MEDQUIZ ................................................................................................................................................. 1
Föreläsning I Cytoskelett & cellrörelse ............................................................................................ 2
Föreläsning II Extracellulärmatrix, celladhesion och cellkontakter ................................................. 3
Föreläsning III Integrerad signaltransduktion ................................................................................. 5
Föreläsning IV Enzymologi, sortering & posttranslationell modifiering av protein ........................ 6
Föreläsning VI Farmakodynomik & farmakokinetik ........................................................................ 8
Föreläsning VII Autonoma nervsystemets farmakologi ................................................................ 11
1
Läkarprogrammet T2 Örebro
Medquiz – Nutrition, metabolism & elimination
J. S. Dahlgren
HT 2012
Föreläsning I Cytoskelett & cellrörelse
Vad kallas aktinets monomera & polymera form? Vilken av de båda är polär?
G-aktin & F-aktin. F-aktinet är polärt.
Vad kallas det polära aktinets plus- och minuspol? Hur skiljer sig de båda i polymeriseringen?
Pluspolen kallas barbed end, minuspolen pointed end. Pluspolen har 10ggr högre polymeriseringshastighet.
Nämn och beskriv kort två proteiner som binder G-aktin och reglerar polymeriseringen av F-aktin
Profilin binder G-aktin och sätter fart på elongeringen. Thymosin binder G-aktin och förhindrar elongeringen.
Vilken av de G-aktinbindande proteinerna påverkas av PIP2, och hur påverkas den?
Profilin hämmas av PIP2
Aktin-korsbindande protein delas in i två klasser. Vilka då?
Bunt-formande & gel-formande proteiner
Beskriv två bunt-formande/cross linking aktinproteiner: Hur är de packade? Hur förhåller de sig till myosin?
α-aktinin: bildar löst packad bunt med plats för myosin-II och får därför kontraktila egenenskaper.
Fimbrin: bildar tätt packad bunt utan plats för myosin-II och saknar därför kontraktila egenskaper.
Hur påverkas α-aktinin & fimbrin av förhöjd intracellulär kalciumnivå?
De inaktiveras
Nämn och beskriv kort ett gel-formande protein som korsbinder aktin.
Filamin korsbinder aktinfilament i räta vinklar så att de bildar nät som ger gel-formande egenskaper
Vad kallas proteinet som klipper F-actin? Vilket ämne aktiverar det proteinet, och vilket ämne hämmar det?
2+
Gelsolin. Aktiveras av Ca . Hämmas av PIP2
Hur många subenheter har myosin I & II? Ge exempel på funktioner som de utför
Myosin-I är monomer, verksam i t ex vesikeltransport. Myosin-II är dimer, verksam i t ex muskelkontraktion
Ge fem exempel på aktinets funktioner i den eukaryota cellen
Struktur (t ex mikrovilli), rörelse (amöboid förflyttning), intracellulär transport, muskelkontraktion, cytokines
Beskriv funktion hos tropomyosin & troponin i muskelsammandragningen
Tropomyosinet är virat som en spiral runt F-aktinhelixen och blockerar aktinets aktiva säte i vilande läge.
2+
Troponin kombinerat med Ca bildar konformationsändring i tropomyosinet så att aktinets aktiva säte blottas.
Vilka tre komponenter ingår i troponinkomplexet, och vilka enskilda funktioner har de?
2+
TnI har affinitet till aktin. TnC har affinitet till Ca . TnT har affinitet till tropomyosin.
Redogör kortfattat för skelettmuskulaturens korsbryggecykel
Myosinet binder in ATP > ATP hydrolyseras, myosinet fosforyleras och ”laddas” > Myosinet fäster till aktinet >
Myosinet flyttar aktinet, ”power stroke” > Myosinet håller kvar aktinet tills ny ATP binder in > cykeln börjar om
Vilket är det kontraktionsregulatoriska proteinet i glatt muskulatur? Beskriv hur myosinet fosforyleras.
2+
Ca binder till calmodulin istället för troponin. Calmodulin-kalciumkomplexet aktiverar MLCK, myosine light
chain kinase, som i sin tur fosforylerar myosinets regulatoriska lätta kedja och därmed aktiverar myosinet.
Hur upphör kontraktion i glatt muskulatur? Vilket ämne ämne är av betydelse, och vilket protein reglerar det?
Sänkta kalciumnivåer aktiverar myosin fosfatas som defosforylerar myosinets regulatoriska lätta kedja.
Med vilket myosin bildar aktinet en kontraktil ring med under cytokinesen?
Myosin-II
Ge tre exempel på de intermediära filamentens funktioner i den eukaryota cellen
Stabiliserar cell & membran, ger elasticitet mot mekanisk stress via desmosomer, stabiliserar kärnmembranet
Vilka är mikrotubulis subenheter? Vad polymeriseras de till? Hur många polymerer bildar en mikrotubuli?
En tubulin heterodimer består av en α- & en β-tubulin. Flera tubulin heterdimerer bildar ett protofilament. 13.
Var finner man γ-tubulin i cellen?
Centrosomen har ringformade strukturer där mikrotubuli polymeriseras från. Strukturen består av γ-tubulin.
Vilken av mikrotubulis polära ändar växer från centrosomen? Vilket tubulin finns därmed ytterst?
Mikrotubulis pluspol, därmed finns β-tubulin ytterst
Vad är MAP? Vilka två MAPs stabiliserar mikrotubuli?
Mikrotubuliassocierade protein. Tau & MAP2
Det finns två typer av mikrotubuli motorprotein. Vilka? Åt vilka av mikrotubulis poler vandrar de åt?
Kinesin, som vandrar utåt mot mikrotubulis pluspol; och Dynein, som vandrar inåt mot mikrotubulis minuspol
Ge fyra exempel på mikrotubulis funktioner i den eukaryota cellen
Ger form och stabilitet, deltar i intracellulär transport, deltar i celldelningen, bildar cilier & flageller
Vilken är ciliens funktionella enhet? Vilket motorprotein gör rörelserna? Vad kallas ciliens bas? Vad liknar den?
Ciliens kärna kallas axoneme och består av 9+1 mikrotubulipar. Dynein. Basalkropp, som liknar en centriol.
2
Läkarprogrammet T2 Örebro
Medquiz – Nutrition, metabolism & elimination
J. S. Dahlgren
HT 2012
Föreläsning II Extracellulärmatrix, celladhesion och cellkontakter
Vad fäster celladhesionsmolekyler (CAMs) till?
Andra celler eller till extracellulärmatrix (ECM).
2+
Vilka fyra typer av celladhesionsmolekyler finns? Vilka av dessa är Ca -beroende?
Immunoglobulinfamiljens CAM (IgF CAM), integriner, cadheriner och selektiner. De tre sistnämnda.
Vilka celladhesionsmolekyler är homo- respektive heterofila?
Homofil: cadheriner
Heterofil: selektiner & integriner
Homo- & heterofil: IgF CAM
Vad definierar receptorers aviditet & affinitet?
Aviditet är den synergiskt kombinerade styrkan av multipla bindningar mellan receptor & ligand.
Affinitet är en enkel receptors förmåga att binda liganden.
Vilken CAM kopplar samman intracellulära aktinfilament mellan celler? Vad kallas cellkontakten?
Cadheriner via zonula adherens
Vilken typ av cytoskelett länkas samman via desmosomer? Vilken sort i synnerlighet? Via vilken CAM?
Intermediära filament, i synnerlighet keratin. Cadheriner
Var på den polariserade cellen finns hemidesmosomerna? Vilken CAM kopplar dem till cytoskelettet?
Cellen basala yta. Hemidesmosomerna kopplar cellen till basalmembranet. Integriner
Vad kallas desmosomens protein som kopplar intermediära filament till förankringsproteinerna?
Desmoplakin
Vilka är desmosomens två förankringsproteiner?
Plakoglobin & plakofilin
Vilka är de två desmosomala cadherinerna (adhesionproteiner)?
Desmoglein & desmocollin
Vilken sorts protein binder till oligosackarider på andra celler?
Selektiner
Vilket protein deltar i ”weak adhesion & rolling”? Vilket protein deltar i ”strong adhesion & emigration”?
Selektiner. Integriner.
Immunoglobulinfamiljens celladhesionsmolekyler kan binda homofilt eller heterofilt. Vad binder de till då?
Homofil bindning till andra av IgF CAM. Heterofil bindning till integriner
Ge två exempel på olika typer av immunoglobulinfamiljens celladhesionsmolekyler, IgF CAM
ICAM (intercellulär) & NCAM (neural)
Vilka är de pre- & postsynaptiska synapsformande proteinerna mellan två neuron?
Neurexin är presynaptisk, neuroligin är postsynaptisk
Vilka två andra cell-cell adhesionsmolekyler innehåller nervsynapsen?
NCAM & cadheriner
Under nervcellmembranet hålls adhesionsmolekylerna på plats av en särskild cytoskelettkomponent. Vilken?
PSD95
Beskriv vilka funktioner täta fogar/zonula occludens har
Zonula occludens tätar kontakten mellan närliggande celler och förhindrar molekyler från att passera emellan.
De avgränsar transportproteiner till olika sidor av membranet så att sidorna får olika specialicerade funktioner;
de säkerställer basal-apikal orientering av epitelet – cellens polarisering
Vilka är zonula occludens två adhesionsmolekyler?
Claudin & occludin
Vilka tre typer av cellkontakter innefattar ”junctional complex”? Vad är deras organisation avgörande för?
Tight junction > adherens junction > desmosomal junction. Ordningen är avgörande för epitelets polaritet.
Beskriv kortfattat gap junction/nexus byggstenar
Sex connexiner bygger en connexon. Två connexoner bildar en nexus mellan två närliggande celler.
Nämn tre strukturer som basalmembranet bekläder
Epitel, muskelceller, glomerulus
Nämn fyra anledningar till varför basalmembranet är viktigt för cellen
Viktig för cellens polaritet, tillväxt, differentiering och överlevnad
Vilka är basalmembranets fyra viktiga proteinkomponenter?
Laminin, nidogen, perlecan, och kollagen typ IV
Vilken adhesionsmolekyl (CAM) förankrar cellen till basalmembranet?
Integriner
Vilka är hemidesmosomens två förankringsproteiner?
Dystonin & plektin
3
Läkarprogrammet T2 Örebro
Medquiz – Nutrition, metabolism & elimination
J. S. Dahlgren
HT 2012
Vad är alloster reglering?
Då ett protein regleras genom inbindningen av en molekyl till proteinets allostera säte (ej aktiva säte).
Regulatorska molekyler som ökar proteinets aktivitet kallas allostera aktivatorer, och de som minskar
proteinets aktivitet kallas allostera inhibitorer.
Regleras integriner inifrån eller utifrån cellen? Via vilken typ av reglering?
Både och via alloster reglering
Vad är fokal adhesion?
En benämning på ansamlandet av inegrinkontakter mellan cell & ECM
Vilka typer av receptorer kan aktivera förankringsproteiner så att bindningen till matrixliganden stärks?
Tyrosinkinas- & Gprotein-kopplade receptorer
Vilka adhesionsmolekyler deltar i endotelets antigenpresentation för immunceller?
Immuncellen bär på LFA-1. Antigenpresenterande cellen (endotelet) bär på ICAM.
Vad kallas molekylen som presenterar främmande ämnen (antigen) för T-cellerna?
MHC, major histocompatibility complex
Aktiveras T-cellens adhesionsmolekyl inifrån-ut eller utifrån-in? Vilken adhesionmolekyl menas?
Inifrån-ut. LFA-1 (Lymphycyte function-associated antigen)
Beskriv vilka klasser av antigenpresenterande molekyler som finns
Klass I: finns i alla kroppens celler, specialiserade på att presentera antigen som cellen tillverkar,
t ex virusprotein eller kroppseget protein vid autoimmun sjukdom
Klass II: finns endast hos B-cellerna och andra antigenpresenterande celler, t ex makrofager & monocyter.
Dessa är specialiserade på att presentera antigen som de tagit från omgivningen, t ex via fagocytos
Ange tre mesenchymala celler
Fibroblaster, osteoblaster, kondrocyter
Vad består ECM grundsubstans av?
Proteoglykaner & GAG (glukosaminoglykaner)
Vilka fibrösa proteiner är komponenter i ECM?
Kollagen & elastin
Nämn tre övriga specialicerade proteiner i ECM
Fibronektin, laminin, matricellulära protein
Vad är matricellulära protein?
Extracellulära protein som inte bidrar till att bilda struktur, men istället reglerar cell-matrixinteraktion.
Vilka molekylära beståndsdelar består GAG av?
Det är en ogrenad polysackaridkedja uppbyggd av disackarider, varav ena bär en aminogrupp
Vilken kemisk skillnad föreligger mellan olika GAG?
De har olika grad av sulfatering
Nämn fem GAG
Hyaluronan, kondroitin, dermatansulfat, heparansulfat, keratansulfat
Beskriv på vilket sätt GAG ger hög tryckhållfasthet i ledbrosk t ex.
+
GAG negativt laddade och attraherar därför katjoner, t ex Na , som i sin tur binder vatten.
Vilken GAG betraktas inte som en proteoglykan, och varför inte? Vad gör den unik bland andra GAG?
Hyaluronan. Den är inte kovalent bunden till protein. Den är inte sulfaterad alls, och den bildas i cellmembranet
Beskriv hur och var GAG produceras och modifieras.
Proteinkomponenten produceras i rER. Modifieras posttranslationellt i Golgi då disackaridkedjan adderas till
proteinet för att bilda proteoglykanen. Hyaluronan är ett undantag, eftersom den inte bär på ett protein och
dessutom synteseras av enzymer i cellmembranet.
Aggrecan utgör större delen av broskvolymen. Vad är aggrecan? Vad är aggrecan aggregate?
Aggrecan är är flera GAG kopplade till ett kärnprotein. Flera aggrecan kan kopplas till en gemensam
hyaluronanmolekyl och bilda aggrecan aggregate.
Vilka är de transmembranella proteoglykanfamiljerna?
Syndikaner, glypikaner, betaglykaner, och CD44-familjen
Vilken aminosya är särskilt förekommande i en specifik ordning i kollagenets primärstruktur?
Glycin, som är var tredje aminosya
Vilken aminosyra i kollagenet har stabiliserande effekt? Vad i kollagenet skapar vätebindningar?
Prolin. Hydroxylerat prolin. (OH-prolin)
Fem grupper av kollagen baserat på funktion kan urskiljas. Vilka?
Fiberbildande, fiberassocierade, nätverksbildande, förankrande, kollagenlika strukturer (t ex PG-kärnprotein)
4
Läkarprogrammet T2 Örebro
Medquiz – Nutrition, metabolism & elimination
J. S. Dahlgren
HT 2012
Vad kallas kollagenet innan posttranslationell modifiering? Vilka modifieringar sker? Hur sker transport ut?
Pro-α-kedja. De hydroxyleras och glykosyleras. Tre pro-α-kedjor bildar trippelhelixar i vesiklar inför exocytos.
Hur organiseras kollagenet till fibrer efter exocytosen?
Trippelhelixmolekylerna självassocierar extracellulärt och bildar fibriller. Fibriller självaggregerar till fibrer.
Beskriv förloppet för kollagensyntes & fiberbildning, gärna med illustrationer.
Pro-α-kedjor glykolyseras & hydroxyleras i golgi. Tre pro-α-kedjor bildar trippelhelixi vesiklar. Trippelhelixmolekylerna exocyteras och självassocierar extracellulärt till fibriller. Fibriller självaggregerar till kollgenfibrer.
Vilket enzym stabiliserar trippelhelixmolekylerna? Vad håller dem samman? Vilka kofaktorer behöver enzymet?
Lysylhydroxylas. Deaminerade lysinrester. Järn & C-vitamin
Vad är cross-link?
Då två eller flera polypeptider kopplas samman; protein-protein-interaktioner
Vilken kollagentyp modifierar en annan kollagentyp för fibrillassociation?
Kollagen IX modifierar kollagen II
Vad kallas de elastiska fibrernas byggstenar? Vad håller dem samman? Vilka molekyler stabiliserar dem?
Elastin. Sammanbinds via deaminerade lysinrester. Stabiliseras via fibrillin.
Vad är fibronektin? Vad är det viktigt för, t ex?
Multifunktionellt ECM-protein med domäner för binding till t ex kollagen. Viktigt för t ex vidhäftning & rörelse.
ECM-proteiner har inte bara en strukturell roll. Kan du nämna en annan?
De är också med och reglerar tillväxtfaktorers aktivitet och presenterar dem för cellytereceptorer.
Föreläsning III Integrerad signaltransduktion
Hur är förhållandet mellan ligandkoncentration & receptoraffinitet i endokrin respektive synaptisk signalering?
Endokrin
ligandkoncentration hög, receptoraffinitet låg
Synaptisk
ligandkoncentration låg, receptoraffinitet hög
Beskriv fyra sätt på vilka hormoner kan signalera intercellulärt
Endokrint, parakrint, autokrint, juxtakrint
Vad är juxtakrin signalering?
Då cellkommunikation sker via strukturer (lipider, oligosakcarider, proteiner) bundna till cellmembranen
Vad gör ett kinas? Vad gör ett fosfatas?
Kinaset fosforylerar. Fosfataset defosforylerar.
Vad är lipid rafts? Vilka tre komponenter är de särskilt rika på?
Specialicerade regioner i plasmamembranet, särskilt rika på sfingolipider, kolesterol och GPI-förankrade protein
Vad spjälkar PLC för att bilda 2nd messengers? Vilka bildas? Vad binder de till? Vilken effekt har de?
PLC spjälkar den membranbundna fosfolipiden PIP2 till att bilda DAG & IP3. DAG binder till PKC i cytoplasma,
2+
varvid PKC vandrar till cellmembranet. IP3 binder till ER, varvid Ca frigörs.
Vilken effekt har G-alfa på på AC? Vilken 2nd messenger kan AC bilda? Vad binder de till? Vilka effekter har de?
G-alfa kan vara aktiverande eller inhiberande. AC bildar cAMP. cAMP binder till PKA, som aktiverar egna
målproteiner via fosforylering.
Vad är eikosanoider? Vad är de företrädesvis ett derivat av? Varför är de viktiga? Ge exempel på en eikosanoid.
De är en grupp av signalsubstanser som även kan verka som lokala hormon. De är derivat av fettsyror,
företrädesvis arakidonsyra. Eikosanoider har en viktig roll för inflammatoriska processer. Prostaglandiner, t ex.
Vilken viktig fysiologisk roll har prostaglandiner (PG) vid sårskada? Vilka enzym bildar PG? Vad bildas de av?
Aktivering av inflammation. COX-1 & COX-2. De bildas av arakidonsyra.
Vad skiljer sig aktivering och lokalisering hos COX-enzymen?
COX-1 är stadigt aktivt och finns i de flesta av kroppens celler. COX-2 å andra sidan, är ett inducerbart enzym
som svarar på inflammation. Det är COX-2 som medierar inflammationens kardinalsymptom.
Vad står NSAID för? Ge ett exempel på en NSAID. Hur verkar de, och vilken effekt har de?
Non-steroidal anti-inflammatory drug. Aspirin, t ex. De hämmar cyklooxygenas (COX) och dämpar inflammation
Beskriv fem sätt på vilka nedreglering/adaption/desensibilisering sker
Receptor till endosom för att koppla loss ligand, sen tillbaks; receptor till lysosom; receptor inaktiveras;
receptorns signalprotein inaktiveras; receptorn producerar inhibitoriskt protein och återkopplas negativt.
Vad är crosstalk?
Då en eller fler komponenter i en signaltransduktion påverkar en annan.
Beskriv G-proteinets princip i kort.
Ligand binder G-protein > G-alfa binder GTP istället för GDP > G-alfa frigörs och far mot ett effektorenzym.
Ge tre exempel på var specifika G-proteiner finns
Ögats tappar & stavar, luktepitelcellerna, tungans smaklökar
5
Läkarprogrammet T2 Örebro
Medquiz – Nutrition, metabolism & elimination
J. S. Dahlgren
HT 2012
Föreläsning IV Enzymologi, sortering & posttranslationell modifiering av protein
Vissa enzym behöver en kofaktor för sin aktivitet. Vilka två typer koenzym finns?
Oorganiska joner & organiska koenzym (ofta från vitaminer)
Vad är en prostetisk grupp? Vad är ett co-substrat?
En kofaktor som är hårt bunden till enzymet och lämnar det inte efter reaktionen utan regenereras på plats
En kofactor som binder enzymet reversibelt och lämnar normalt enzymet efter reaktion
Vad är ett holoenzym? Vad är ett apoenzym?
Holoenzym är ett katalytiskt aktivt enzym med kofaktor. Apoenzym saknar kofaktor och är därför inaktivt.
Enzymer indelas efter vilken reaktion de katalyserar. Beskriv sex av dessa grupper.
Oxidoreduktaser: elektronbärare.
Transferaser: flyttar hela grupper.
Hydrolaser: flyttar grupper till vatten.
Lyaser: adderar grupper till dubbelbindningar, eller tvärtom.
Isomeraser: flyttar grupper i samma molekyl
Ligaser: klyver ATP och formar bindningarna: C-C, C-S, C-O, C-N
Två termodynamiska parametrar av enzymreaktion finns. Vilka?
(1) ΔG (energiskillnad mellan reaktand & produkt); (2) aktiveringsenergi (krävs för att initiera reaktionen)
Ange vilka av följande reaktioner är endoterma eller exoterma: ΔG<0, ΔG=0, ΔG>0. Vilka är spontana?
Exoterm (spontan), jämvikt, endoterm (ej spontan)
Hur accelererar enzymer biokemiska reaktioner genom att påverka termodynamiken?
De sänker aktiveringsenergin och underlättar bildandet av transitionstillståndet
Om en reaktion har flera steg med olika aktiveringsenergi, vilket är då hastighetsbestämmande?
Det reaktionssteg med högst aktiveringsenergi
Enzymets säte befinner sig alltid i en trång inbuktning – en katalytisk klyfta. Vad möjliggör denna struktur?
Substratspecificitet, unik miljö för reaktionen, samt uteslutande av onödigt vatten
Vad betyder induced fit?
Att enzym som inte passar substratet precis kan formas efter dem för att samtidigt också aktiveras av det
Vad är enzymet alltid komplementärt till?
Transitionstillståndet
Ett enzyms reaktionshastighet kan anges på två sätt. Vilka?
Antal mol produkt per tidsenhet eller antal förbrukade substrat per tidsenhet.
Vad betyder Vmax & Km inom enzymkinetiken?
Vmax är maxhastighet vid oändlig substratkoncentration. Km är ett värde på enzymets affinitet till substratet.
Hur korrelerar värdet av Km med enzymets affinitet till substrat?
Lägre värde betyder högre affinitet
Vad betyder Kcat? Vad anger det?
Omsättningstal. Anger hur många substrat som ombildas till produkt av en enzymmolekyl per tidsenhet
Hur kan vi med ovanstående kunskap ange ett mått på enzymets effektivitet?
Kvoten mellan omsättningstalet (Kcat) och substratsaffiniteten (Km), d v s Effektivitet = (Kcat) / (Km),
Hur påverkar substratets koncentration ES-komplexet i kompetitiv & icke-kompetitiv hämmning?
I kompetitiv hämning kan hög koncentration av substrat konkurrera ut hämmare. Det går inte icke-kompetitivt.
Vad definierar alloster reglering?
Det är en reglering som sker genom att en susbtans binder till enzymet och påverkar dess konformation så att
reaktionen blir mer eller mindre gynnsam för substratet. Man talar om positiv eller negativ alloster reglering.
Vad kallas regleringen ifall substratet aktiverar enzymet? Vad kallas det om en annan molekyl gör det?
Homotrop reglering. Heterotrop reglering.
Vad gör isoenzymer?
De reglerar samma reaktioner fast på olika ställen i kroppen och vid olika tidpunkter i livet
Ge tre exempel på reversibel kovalent modifiering
Fosforylering, acetylering, metylering
Vad kallas enzym som fosforylerar? De som defosforylerar? Vad kallas en inaktiv föregångare av ett enzym?
Kinaser. Fosfataser. Zymogen eller proenzym
På vilka två platser i cellen sker proteinnedbrytning, och vad skiljer de båda platserna åt?
Lysosomen, där ospecifik nedbrytning sker; samt proteasomen, där det regleras via ubiquitin
Vilka två typer av glykolysering finns? Var sker de? Vilka aminosyror sker det via?
N-länkad: sker i ER via aspargin. O-länkad: sker i Golgi och cytosol via serin & treonin
Vad är glykolyserade proteiner jämfört med de som inte är det?
De blir mer hydrofila & vattenlösliga, och de blir mer motståndskraftiga mot enzymatisk nedbrytning
6
Läkarprogrammet T2 Örebro
Medquiz – Nutrition, metabolism & elimination
J. S. Dahlgren
HT 2012
Vad är chaperoner och vad har de för funktion?
En grupp proteiner som hjälper till med veckningen av proteiner
Vilka två familjer av chaperon-proteiner finns och vad har de för funktioner specifikt?
Molekylära chaperoner
Binder till och stabiliserar oveckade eller delvis veckade protein
Chaperoniner
Veckar aktivt protein i sin tunn-liknande struktur
Vad kallas chaperoninen för glykoprotein?
Calreticulin
Vilka tre enzym deltar i ubiquitineringen?
E1 – ubiquitin-activating
E2 – ubiquitin-conjugating
E3 – ubiquiting-ligase
Vad i en polypeptid påverkar dess signalering för ubiquitinering?
Identiteten hos den första N-terminala AA efter metionin; samt ”destruction box”, en specifik AA-sekvens
Ubiquitin-kopplad proteolys är viktig av två anledningar. Vilka?
Reglering av cellulära processer & eliminering av felaktiga proteiner (muterade, felveckade)
Hur lyckas cellen kontrollera icke-kompatibla kemiska reaktioner, t ex proteinsyntes & proteinnedbrytning?
De intracellulära organellerna separerar dem icke-kompatibla reaktionerna
Proteiner utför sina uppgifter i olika organeller. Hur vet de sina måldestinationer?
Specifika signalsekvenser dirigerar proteintransport
Protein transporteras till olika cellorganeller via tre olika mekanismer. Vilka?
(1) Aktiv transport av stora, fri diffusion av små; (2) Transport genom translokoner; eler (3) Transportvesikler
Vilka är de två huvudaktörerna i aktiv proteintransport genom kärnporer?
Importin-proteiner & GTP-bindande Ran-proteiner (GTPaser)
Vad kallas signalsekvensen som tar proteiner till cellkärnan? Vad händer med denna efter transport?
NLS (nuclear locating sequence). NLS stannar kvar efter transport
Vilka är de två huvudaktörerna i proteinimporten till mitokondrien?
TOM (translocase of the outer membrane) & TIM (translocase of the inner membrane)
Vilka fem förutsättningar kräver proteinimport till mitokondrien?
Mitokondriell signalsekvens, translokon, ATP, protongradient mellan innermembranet, samt chaperoner
Vad kallas signalsekvensen som importerar proteiner till mitokondrien? Vad händer med den efter transport?
MTS (mitochondria targeting sequence). MTS klyvs av efter transport
Vad är co-translation?
När ribosomen är bunden till ER för att proteinet, som ribosomen bygger, samtidigt som syntes ska träda in i ER
Vilket protein är viktig för co-translation? Vad består den av? Varför är den viktig?
Signal recognition particle (SRP), som består av 6 polypeptider bundna till en RNA-molekyl.
SRP kopplas till ribosomen, varvid SRP eskorterar ribosomen till ER och dockar den till en translokon
Vilka fem indelningar har Golgi?
Cis-Golgi reticulum, cis-Golgi, medial-Golgi, trans-Golgi, trans-Golgi reticulum
Vad gör höljesproteiner (coat protein)? Ge ett exempel på en sådan
De hjälper till att kröka membranet och anrika de protein som ska transporteras via vesikel. T ex clathrin
Vad kallas det motorprotein som knipsar av vesikeln från ursprungsmembranet? Vad är speciellt med det?
Dynamin, som är det enda motorproteinet med vridningseffekt
Lysosomen har avsevärt lägre pH än cytoplasma. Hur kan det komma sig?
Den har en ATP-driven protonpump i membranet
Vilken molekyl dirigerar proteiner till lysosomen? Var fästs den på proteinet?
Mannos-6-fosfat, som fästs på proteinets N-länkade oligosackarider
Var i cellen N-glykolyseras glykoproteiner? Vilket enzym fäster mannos till oligosackariden, var i cellen sker det?
ER. Fosfotransferas, i cis-Golgi
Sammanfattning av proteinsortering. Gör en tabell med fyra kolumner: destination, signal, aktörer, noteringar.
Under första kolumnen fyller du i sex rader: kärna, mitokondrie, lysosom, cellexteriör, membran, cytoplasma.
Destination Signal Aktörer
Noteringar
Kärna
NLS
nukleoporiner, importiner, Ran (GTPas)
proteiner veckade; NLS blir kvar
Mitokondrie MTS
Translokon (TIM & TOM), chaperon, ATP
proteiner ej veckade; MTS klyvs bort sen
Lysosom
ER
SRP, rER, chaperoner, chaperoniner, Golgi, Co-translationell transport till ER
glykolyseringsenzym, fosfotransferas
M-6-P-sortering i Golgi
Cellexteriör ER
SRP, rER, chaperoner, chaperoniner, Golgi, Samma som ovan
glykolyseringsenzymer
Membran
ER
samma som ovan
Samma som ovan
Cytoplasma Inget fria ribosomer i cytoplasma
Stannar där de synteseras
7
Läkarprogrammet T2 Örebro
Medquiz – Nutrition, metabolism & elimination
J. S. Dahlgren
HT 2012
Föreläsning VI Farmakodynomik & farmakokinetik
Vad är skillnaden mellan substansnamn & produktnamn?
Substansnamn anger den aktiva substansen, produktnamn anger varumärket
Vilka fyra huvudgrupper av målproteiner för läkemedel finns?
Receptorer, transportproteiner, jonkanaler, enzymer
Vilka sorters receptorer finns som målprotein för läkemedel?
G-proteinkopplade, kinaskopplade, jonkanalkopplade, intracellulära receptorer
Vad anger Y- respektive X-axeln i en graderad koncentration- eller dos-responskurva?
Y-axlen anger effekt i procent, X-axeln anger logaritmen av koncentrationen eller dosen
Vad är EC50? Vad är ED50?
Koncentrationen eller dosen av ett läkemedel som krävs för att utlösa halva maximala effekten
Vad definierar receptorers aviditet & affinitet?
Aviditet är den synergiskt kombinerade styrkan av multipla bindningar mellan receptor & ligand.
Affinitet är en enkel receptors förmåga att binda liganden.
Vad är ett annat ord för efficacy? Vad är en ligands efficacy?
Efficacy, eller effektintensitet, är ligandens förmåga att ge maximal effekt;
det beskriver med vilken maximal styrka ett läkemedel producerar respons i vävnaden
Vad är en ligands potens? Hur anges ett läkemedels potens?
Ett mått på ligandens koncentration som är nödvändig för att uppnå en given effekt
Potens anges som koncentration av ett läkemedel som ger halva maximala responsen, d v s EC50
På vilken axel avläses efficacy & potens i en graderad kurva där Y visar respons och X visar log(konc/dos)?
Efficacy avläses på Y-axeln, potens avläses i X-axeln
Vad är jämviktskonstanten?
Den koncentration av en ligand där hälften av receptorerna är uppbundna, d v s ockupansen är 50%
Vad är receptorreserv?
Maximal effekt kräver inte alltid 100% ockupans. Överskottet på receptorerna kallas då receptorreserv.
Vad är skillnaden mellan affinitet & efficacy?
Ligandens ockupation av receptorn uttrycks i affinitet, efficacy uttrycker snarare ligandens aktiveringsförmåga.
Var är en partiell agonist? Hur kan en sådan ligand också ha antagonistisk effekt?
Ligander som binder till receptorer och endast ger partiell efficacy jämfört med en full agonist. Om partiella &
fulla agonister konkurrerar om samma receptorer, så kommer ju de partiella agonisterna att sänka den totala
receptoraktiveringen jämfört med om de fulla agonisterna var ensamma med att ockupera receptorerna.
Därmed sagt kan de fungerar både som agonister & antagonister.
Hur stabiliseras en receptor av en full agonist jämfört med en partiell agonist?
En full agonist stabiliserar receptorn i aktiv form. En partiell agonist stabiliserar receptorn i aktiv & inaktiv form.
Vad är en antagonist?
En ligand som binder till receptorn och blockerar den så att det normala receptorsvaret hämmas.
Vad gör en ligand irreversibel?
Ifall den permanent binder till och påverkar receptorn.
Vad är en kompetitiv antagonist?
En kompetitiv antagonist konkurrerar om samma bindningsställe som agonisten
Vad är ortosterisk & allosterisk bindning?
Vid ortosterisk bindning konkurrerar agonisten och antagonisten om samma bindningsställe. Vid allosterisk
bindning har de båda olika bindningsställen på på samma receptor.
Vilken efficacy har normalt antagonister?
Antagoniser har ingen efficacy
Vad definierar en selektiv ligand?
Den har högre affinitet för en receptortyp och lägre affinitet för en annan
Var finner du betaadrenergareceptorer, till exempel?
β-1: hjärtmuskeln
β-2: andningssystemet
β-3: vita & bruna fettceller
Vilka är farmakokinetikens faser? Vilka ytterligare sub-faser finns?
Absorption (upptag), distribution (fördelning), elimination (avlägsnande). Elimination: metabolism & utsöndring
Vad är jämviktskoncentration?
Då mängden tillfört läkemedel (LM) är lika med mängden eliminerat LM.
8
Läkarprogrammet T2 Örebro
Medquiz – Nutrition, metabolism & elimination
J. S. Dahlgren
HT 2012
Vad är distributionsjämvikt?
Då mängden distribuerat från blodet till vävnaden är lika med mängden redistribuerat tillbaka till blodet.
Vilket medium i kroppen kan avspegla ett läkemedels kinetik?
Plasmakoncentrationen
Vad är en depåtablett?
Läkemedelsberedning som utformats för att långsamt ”pysa ut” sin effekt
Absorption av läkemedel påverkas av tre faktorer. Vilka?
1
Administreringssätt/beredningsform: jämför peroralt/injektion, eller brustablett/depåtablett
2
Blodförsörjning vid absorptionsstället: jämför injektion intravenöst/intramuskulär/subkutan
3
Läkemedlets fettlöslighet: fettlösliga absorberas bättre än vattenlösliga
Vad är biologisk tillgänglighet?
Det anger hur mycket av intaget LM som når systemkretsloppet i oförändrad form.
Vilka två faktorer påverkar den biologiska tillgängligheten?
Absorptionsgrad & presystemisk metabolism
Så hur skulle du räkna ut biologisk tillgänglighet (F)?
F = (totalt given dos – ej absorberad dos – presystemiskt metaboliserad dos) / totalt given dos
Vad är presystematisk metabolism? Ge tre exempel på sådana processer ifall LM administrerats peroralt
Den metabolism ett LM genomgår innan det når systemkretsloppet. T ex bakteriell omvandling i tarmlumen,
enzymatisk omvandling i mukosaceller, eller omvandling i levern via portavenen som för venöst blod från tarm
Ett läkemedels distribution påverkas av 4 faktorer. Vilka?
Blodflödet, distributionsbarriärer, LM fettlöslighet, pH-beroende laddning (syrabas-fällor kan uppstå)
Ge exempel på två distributionsbarriärer
Blod-hjärnbarriären & blod-placentabarriären
Vad är en syrabasfälla?
Om ett läkemedel tas upp i en miljö/cell där pH-förändringar skapar en laddad molekyl och därmed fångar LM.
Hur reagerar svaga syror i basisk miljö? Hur påverkar det membranpermeabiliteten?
De avger vätejoner och blir laddade, därmed minskar membranpermeabiliteten
Hur reagerar svaga baser i sur miljö? Hur påverkar det membranpermebiliteten?
De tar upp vätejoner och blir laddade, därmed minskar membranpermeabiliteten
Kan proteinbundna LM förflytta sig över membraner?
Nej
Vad är distributionsvolym? Vad anges Vd med för enhet? Visa med en ekvation.
Den volym, med samma koncentration av LM som i plasma, som behövs för att rymma allt LM i kroppen.
Vd anges i liter. Vd = total mängd LM / LM koncentration i plasma = (mol) / (mol/liter).
Vilka två faktorer påverkar distributionsvolym (Vd)?
Fettlösligheten hos ett LM, samt hur det binder till plasmaprotein och vävnad
Hur påverkar distrubitionsvolymen LM halveringstid?
Större Vd gör längre halveringstid
Ett LM fria fraktion kan spridas till olika fördelningsrum. Påverkad det Vd? Ge exempel på tre fördelningsrum!
Ja, ifall LM endast förhåller sig i t ex blodplasma är ju Vd liten, jämfört med om det finns i både plasma och
intracellulärt. Exempel på fördelningsrum är: blodplasma, interstitiella rummet, och intracellulärt
Nämn ett i levern viktigt enzym för metabolismen av LM
Cytokrom P450
Hur metaboliseras LM i levern? Beskriv processen i två faser
Levern omvandlar LM struktur och därmed dess egenskaper
Fas 1 Metabolism (t ex oxidation, hydroxylering) via cytokrom p-450, gör LM mer reaktivt
Fas 2 Konjugering med t ex acetylgrupper så att vattenlösliga molekyler bildas som kan utsöndras via urin
LM som utsöndras med gallan kan reabsorberas till blodet. Vad kallas det? Hur går det till?
Enterohepatisk cirkulation. Enzymer i tarmen bryter upp konjugeringar och substansen blir åter fettlöslig.
Vad är clearance? Vilken enhet anges clearance i?
Den volym plasma per tidsenhet som befrias från LM . Anges i volym/tidsenhet
Vad är första ordningens kinetik?
Då läkemedel elimineras med en hastighet som är proportionell mot koncentrationen
Vilka farmakokinetiska kompartment-modeller finns?
En-kompartmentsmodellen: läkemedel sprids i ett fördelningsrum
Två-kompartmentsmodellen: läkemedel sprids i flera fördelningsrum
9
Läkarprogrammet T2 Örebro
Medquiz – Nutrition, metabolism & elimination
J. S. Dahlgren
HT 2012
Gör en tabell med följande kolumner: koncentration (mg), halveringstid (h), eliminationshastighet (mg/h).
Fyll i den första radens två första fält med 100mg, 2h och 25mg. Räkna och fyll i två rader till.
Koncentration Halveringstid Eliminationshastighet
100mg
2h
25,0mg
50mg
2h
12,5mg
25mg
2h
6,25mg
Vad kallas även nollte ordningens kinetik? Hur fungerar LM med nollte ordningens kinetik?
Mättnadskinetik. LM med mättnadskinetik elimineras med konstant hastighet och oberoende av koncentration
Gör en tabell med följande kolumner: koncentration (mg), halveringstid (h), eliminationshastighet (mg/h).
Fyll i den första radens två första fält med 100mg, 2h och 5mg/h. Räkna och fyll i två rader till.
Koncentration Tid
Eliminationshastighet
100
2
5
90
2
5
80
2
5
Vad skiljer LM av första ordningens kinetik från LM av nollte ordningens kinetik?
LM av första ordningens kinetik elimineras i i en hastighet som är proportionell mot koncentrationen.
LM av nollte ordningens kinetik elimineras i konstant hastighet oberoende av koncentrationen.
Hur påverkas enzymens kapacitet med stigande LM-koncentration av LM av 1a samt 0e ordningens kinetik?
För 1a ordningens LM stiger metabolismen med stigande LM-koncentration. Enzymen har kapacitetsöverskott.
För 0e ordningens LM påverkas inte metabolismen med stigande LM-koncentration. Enzymen är mättade.
Utsöndring sker huvudsakligen via njurarna. Genom vilka tre processer kan LM flyttas från kapillär till tubuli?
Filtration, sekretion, reabsorption
Clearance är summan av två termer. Vilka, och var sker dessa?
Metabolism av LM, som sker i levern; och Utsöndring, som sker i njurarna
Vad kan man räkna ut om man har distributionsvolym & clearance?
Halveringstiden för ett lM.
Efter hur många halveringstider uppnås steady state?
Efter fem halveringstider.
Varför vill man ha jämviktskoncentration av ett LM?
Därför att för hög koncentration medför risk för biverkning, för låg koncentration kan medföra utebliven effekt.
Vad är farmakodynamik? Vad är farmakokinetik?
Läran om läkemedlens effekter, respektive Läran om läkemedlens omsättning i kroppen.
Fig1) Ange vilken av kurvorna som har bäst efficacy. Ange också vilken som har bäst potens, uttryckt i EC50
A har bäst efficacy. Alla tre har samma potens.
Fig2) Ange vilka agonister som har högst efficacy, bäst potens, samt vilka som är partiella agonister.
a) har högst efficacy & potens. c) & d) är partiella agonister.
Fig3) Ange vad som visar (1) agonist + kompetitiv antag., (2) agonist + icke-kompetitiv antag.; och (3) agonist
a) är agonist. b) är agonist + kompetitiv antagonist. c) är agonist + icke-kompetitiv antagonist
Figur 1
Figur 2
Figur 3
10
Läkarprogrammet T2 Örebro
Medquiz – Nutrition, metabolism & elimination
J. S. Dahlgren
HT 2012
Föreläsning VII Autonoma nervsystemets farmakologi
Vilken typ ligand & receptor har: (1) somatiska efferenta systemet; (2) sympatikus; och (3) parasympatikus
Somatiska efferenta systemet: ACh (nik)
Sympatikus:
ACh (nik) > NA,
eller ACh (nik) > ACh (mus),
eller ACh (nik) till binjure
Parasympatikus: ACh (nik) > ACh (mus)
Vilken typ av receptorer är de nikotinerga? Ge tre exempel på var man finner dessa
De är jonkanalkopplade. T ex tvärstrimmig muskulatur, ganglier, binjuremärg
Vilken typ av receptorer är de muskarina? Ge tre exempel på var man finner dessa
De är G-proteinkopplade. T ex glatt muskulatur, hjärta, körtlar
Vilka typer av muskarinreceptorer finns? Är de inhiberande eller aktiverande? Ge exempel på var de finns
M1 (+) neuron, M2 (-) hjärta, M3 (+) glattmuskel & körtlar, M4 (-) CNS, M5 (+) CNS
Vilka second messengers har de olika M-receptorerna, och vilka enzym ger upphov till dem?
M1, M3, M5: cAMP från adenylatcyklas. M2, M4: IP3 & DAG (av PIP2) från fosfolipas C.
På vilka fyra sätt kan kolinerg signalöverföring påverkas med läkemedel?
LM kan vara muskarina agonister, antagonister, kolinesterashämmare, eller påverka frisättning av ACh
Vilka effekter har stimulering av muskarinreceptorer för: öga, hjärta, bronker, magtarm, samt urinblåsa?
Öga: pupillsammandragning, ackommodation för närseende
Hjärta: minskad frekvens
Bronker: sammandragning, ökad produktion av sekret
Magtarm: ökad salivproduktion, relaxation i sfinktrar, kontraktion av glatt muskulatur
Urinblåsa: kontraktion av glatt muskulatur
Vad heter enzymet som bryter ned ACh i synapsklyftan? Vilken del av ACh återvinns i presynapsen?
Kolinesteras. Kolin.
Ge tre exempel på hur LM kan hämma frisättningen av ACh
LM kan förhindra återupptaget av kolin, förhindra inträde av ACh i vesiklar, eller förhindra exocytosen av ACh
Beskriv från vilken molekyl adrenalin bildas samt dess mellanprodukter
Tyrosin > DOPA > Dopamin > Noradrenalin > Adrenalin
Ge exempel på två enzym som degraderar katekolaminer. Ange även var i förhållande till synapsen de finns.
MAO, bundet till presynaptiska nervens mitokondrier. COMT, finns i postsynaptiska målcellen.
Vilka adrenerga receptorer finns? Var finns de? Hur påverkas deras second messenger-system av stimulering?
Vilka effekter har ligand-receptorkomplexet på målvävnaden?
2+
Kontraktion, glykogenolys
α1 Glattmuskel, lever
PLC aktiveras ↑Ca
α2 Nervterminaler
AC inaktiveras ↓cAMP
Hämmar NA-frisättning i synaps
β1 Hjärta
AC aktiveras ↑cAMP
Ökad frekvens & kontraktionskraft
β2 Glattmuskel, lever
AC aktiveras ↑cAMP
Relaxion, glykogenolys
β3 Fett
AC aktiveras ↑cAMP
Lipolys
Vilka fysiologiska effekter har α-adrenerg receptorstimulering, mer specifikt?
α1 Kontraktion av glattmuskel i blodkärl, urinrör, sfinktrar i magtarmkanal. Stimulerar glukogenolys i lever.
α2 Hämmar NA-frisättning
Vilka fysiologiska effekter har β-adrenerg receptorstimulering, mer specifikt?
β1 Ökar hjärtats frekvens och kontraktionskraft
β2 Bronkodilation och vasodilation. Stimulerar glykogenolys i lever.
β3 Stimulerar lipolys
Vilka adrenerga receptorer påverkar blodkärlens sammandragning, hur hur påverkas de?
α1 verkar kontraherande. β2 verkar relaxerande.
Ange i vilken ordning följande liganders affinitet till α- & β-adrenerga receptorer: A, NA, isoprenalin (IPR)
α
NA > A > IPR
β
IPR > A > NA
Nämn sju sätt för hur adrenerg signalöverföring kan påverkas med läklemedel!
LM kan vara adrenerga agonister
LM kan vara adrenerga antagonister
LM kan påverka syntes av NA
LM kan påverka lagring av NA
LM kan påverka nedbrytning av NA
LM kan påverka frisättning av NA
LM kan påverka återupptag av NA
11