Transcript Ny forskning visar att mutationer i SERPINF orsakar Osteogenesis

Ny forskning visar att mutationer i SERPINF orsakar
Osteogenesis Imperfecta
Erik Almgren 810411-5913, email: [email protected]
"Sammanfattningen skall vara
maximalt 350 tecken lång" ( Från
Specifikationer för uppsatsen) !
9 oktober 2011
Sammanfattning
är muterad vid OI
Osteogenesis Imperfecta (OI) är en genetiskt ärftlig sjukdom som påverkar kollagen produktionen. Individer
med OI får ofta problem med att ben och andra delar, t.ex. tänderna, som byggs upp av kollagen blir sköra. Det
finns flera olika gendefekter som kan orsaka OI, men det vanligaste är att individen har någon form av mutation
i COL1A1 eller COL1A2 d.v.s. problem med genenerna som kodar för pro-α1 och pro-α2 kedjorna som bygger
upp typ 1 kollagen, men även andra genetiska mutationer finns som mer indirekt påverkar kollagenproduktionen
negativt. Nya studier visar på att SERPINF1 kan vara en sådan gen och därmed finns det eventuellt möjligheter
att utveckla nya mediciner som i framtiden kanske skulle kunna hjälpa människor med OI.
,se Tabell 1
Introduktion Osteogenesis Imperfecta (OI) är en
genetisk sjukdom som orsakar benskörhet, låg bentäthet och andra bindvävsproblem [1]. Typiska symptom
(se Fig.1)
som ofta förknippas med OI är blåaktig ögonvita, problem med hörseln, sköra tänder, olika grader av deformering av benen men framförallt så ådrar de sig många
frakturer [2].
OI delas in i OI typ I - VIII [2]. Individer med OI
typ I karaktäriseras av just en blåaktig ögonvita men
har normal kroppsstorlek och färre besvär än individer
med OI III [2]. Att symptomen från OI typ I är relativ lindriga beror på att dessa personer producerar
korrekt kollagen men inte i tillräcklig omfattning, hos
OI III individer är kollagenet defekt [2]. Personer med
OI typ III har till skillnad från OI I individer ofta redan tidigt i livet multipla frakturer är småväxta och
har ofta felställningar av armar och ben [2, 3]. Den allvarligaste formen av OI är typ II, individer med OI II
överlever oftast inte till vuxen ålder [2]. Hos barn som
har en förälder med OI och om barnet själv har blåaktiga ögonvitor, se även figur 1, kan man misstänka OI
[3], en tydligare tecken på OI är om barnet ådrar sig
frakturer [3]. Barn med OI beskrivs också ibland ha en
triangulär huvudform [2].
Figur 1: Typisk blåaktig ögonvita. Bilden är publicerad under Public Domain av National Eye Institue, bildkälla: http://coganpix.nei.nih.gov/slides/
image/20/20015.gif.
Reproducerad från
t.ex. så orsakas OI typ VII av genen CRTAP och OI
typ VIII av LEPRE1 [2]. Även om det är andra gener
som orsakar OI typ VII och VIII än OI I-IV så leder det
ändå till att kollagenet blir sämre, symptomen som individer med OI VII och OI VIII uppvisar är till stor del
samma som OI III men de får också popcorn liknande
benbildningar på benens ändar [2].
För diskussionen kring autosomalt recessiv OI så är
det ofta intressant att undersöka graden av konsangvinitet i den drabbades familj, se även tabell 1 för definition av några centrala begrepp i den här artikeln,
däribland konsangvinitet.
OI behandlas bl.a. med bisfosfonat som inaktiverar
osteoclaster och på sätt förhindrar nedbrytningen av
skelettet [2]. Bisfosfonater förhindrar egentligen inte orsaken till OI, d.v.s. att kollagen protein kedjan inte är
Den vanligaste orsaken till OI är en mutation i generna COL1A1 eller COL1A2 som kodar för proteinet
(Tabell 1)
typ 1 collagen [2]. Collagen typ 1 utgör en viktig byggsten i bland annat skelettet och bland OI patienter med
autosomal dominant (AD) OI typ I-IV är det vanligt
att det är brist på alternativt för dålig kvalitet på typ
1 collagenet [4]. Bland individer med andra OI typer
så har man även funnit att andra gener kan orsaka OI
och då även autosomalt recessiva (AR) varianter av OI,
1
Do not mix languages!
(PEDF). PEDF är bland annat känt för att förhindra nybildning av blodkärl vilket i sig inte ger en uppenbar koppling till varför dessa patienter fått OI, en mera
intressant teori till hur PEDF och OI hänger ihop är enligt författarna att PEDF är viktigt för balansen mellan
bildandet av osteoklaster och osteoblaster, d.v.s. balansen mellan benätande och benbyggande molekyler, men
för att förstå ett sådant eventuellt sammband så krävs
enligt författarna mer arbete. Slutligen så föreslås det
i artikeln att det borde undersökas om det går att utveckla en medicin mot bakgrund av det verkar finnas
ett samband mellan PEDF-brist och OI.
Referenser
[1] Rauch F, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta.
The Lancet. 2004;363(9418):1377 – 1385. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/
article/pii/S0140673604160510.
stabil, men används ändå för att behandla symptomen
[2]. Sjukvårdsgymnastik kan också förhindra eller för- [3] Socialstyrelsen [homepage on the Internet].
sena en del av de typiska besvär som individer med OI
Stockholm:
Socialstyrelsen;
[updated
2010
har, så som t.ex. muskelsvaghet och bentillväxt [2].
Aug 26; cited 2011 Sept 9]. Ovanliga diagnoser/Osteogenesis Imperfecta. Available from:
Trunkerings mutationer i SERPINF1 orsakar
http://www.socialstyrelsen.se/ovanligadiagnoser/
Osteogenisis imperfecta I artikeln Exome Sequenosteogenesisimperfecta.
cing Identifies Truncating Mutations in Human SERPINF1 in Autosomal-Recessive Osteogenesis Imperfec- [4] Barsh G, Byers P. Reduced secretion of structurally
abnormal type I procollagen in a form of osteogeta så presenterar Becker1 med flera en studie som visar
nesis imperfecta. Proceedings of the National Acaatt en mutation i genen SERPINF1 med stor sannolikdemy of Sciences of the United States of America.
het kan orsaka OI. Till skillnad från OI typerna I-IV,
1981 August;78(8):5142–5146.
där det är COL1A1 eller COL1A2 som muterats så orsakar trunkeringsmutationen i SERPINF1 automsomal
[5] MeSH Browser [database on the Internet]. Stockrecessiv OI [6]. I studien så har man undersökt patienholm: Karolinska Institutet Universitetsbiblioteket.
ter med OI men utan mutationer i de gener som redan
2008 - [updated 2011; cited 2011 Sept 9]. Available
är kända för orsaka OI. För att identifiera vilken gen
from: http://mesh.kib.ki.se/swemesh/swemesh_se.
som var orsaken så sekvenserades patientens exom och
cfm.
efter att ha filtrerat bort osannolika kandidater, bland
annat under antagandet patientens typ av OI var auto- [6] Becker J, Semler O, Gilissen C, Li Y, Bolz H, Giunsomalt recessiv så fann man att genen SERPINF1 var
ta C, et al. Exome Sequencing Identifies Truncating
den mest sannolika kandidaten. Skälet till att man valMutations in Human SERPINF1 in Autosomalde att exkludera autosomalt dominanta gener var att
Recessive Osteogenesis Imperfecta. The Ameriingen av föräldrarna hade OI och inte heller hela syscan Journal of Human Genetics. 2011;88(3):362
konskaran, ytterligare en faktor som pekar på att det är
– 371. Available from: http://www.sciencedirect.
en autosomalt recessiv gen som söks är att föräldrarna
com/science/article/pii/S0002929711000164.
är sysslingar.
SERPINF1 kodar “pigment-epithel-derived factor“
1 Coresponding Author, Christian Netzer Institute of Human Genetics, University of Cologne, 50931 Cologne, Germany
email:[email protected]
You should mention here that:
1. Patient's parents are cousines,
2. Patient's brother is also affected,
while sisters and parents are notaffected,
3. Thus suggesting autosomalrecessive inheritance
2
Abbreviate!
[2] Basel D, Steiner RD. Osteogenesis imperfecta:
Recent findings shed new light on this once wellunderstood condition. Genetics in Medicine. 2009
June;11(6):375 – 385.
J Am Hum Genet
New paragraph
Have you used this term?
Tabell 1: MEsH ord För de MeSH termer som saknar
svensk definition så har den engelska definitionen angetts [5].
MeSH Ord
Definition.
Osteogenesis Im- COLLAGEN DISEASES chaperfecta
racterized by brittle, osteoporotic, and easily fractured bones.
It may also present with blue
sclerae, loose joints, and imperfect dentin formation. Most types are autosomal dominant and
are associated with mutations in
Kollagen
COLLAGEN TYPE I [5].
Collagen typ 1
Den vanligaste formen av trådigt kollagen. Det är den huvudsakliga beståndsdelen av benoch hudvävnad och utgörs av
en heterotrimer av två alfa1(I)kedjor och en alfa2(I)-kedja [5].
Konsangvinitet
The magnitude of INBREEDING in humans [5].
...where homozygous truncating mutation was
found. Mutation was also homozygous in
affected brother (and four other OI
patients); but was heterozygous in nonaffected sisters and parents.