Transcript Integrerad metabolism

Pooyan Masarrat
Vt-13
Integrerad metabolism
Table of Contents
Återkommande intermediärer ................................................................................................................ 2
Fosfat ................................................................................................................................................... 2
Aktiverade bärare .................................................................................................................................... 2
NADH och NADPH ............................................................................................................................... 2
NADPH ................................................................................................................................................. 2
Coenzym A ........................................................................................................................................... 2
Vägen till Acetyl CoA ............................................................................................................................... 3
Glykogenes .......................................................................................................................................... 3
Glykogenolys ....................................................................................................................................... 3
Reglering av glykogenes/glykogenolys ............................................................................................ 3
Glykolys – Kolhydrater  Acetyl ......................................................................................................... 3
Glykolys  Pyruvat  Acetyl CoA .................................................................................................. 4
Glukoneogenes .................................................................................................................................... 5
Lipolys – Fetter  Acetyl .................................................................................................................... 5
Beta-oxidation ................................................................................................................................. 6
B-oxidation av fleromättade och omättade fettsyror ..................................................................... 6
Alfa oxidation .................................................................................................................................. 6
Katabolism av Aminosyror – Aminosyra  Acetyl .............................................................................. 6
Anabolism av aminosyror ........................................................................................................................ 7
Ureacykeln ....................................................................................................................................... 7
Hur Acetyl CoA omsätts........................................................................................................................... 8
Lipogenes......................................................................................................................................... 8
Pentos-phosphat-pathways roll i lipogenesen ................................................................................ 8
Kolestrolsyntes ................................................................................................................................ 8
Ketogenes ........................................................................................................................................ 8
Citronsyracykeln .............................................................................................................................. 9
Elektrontransportkedjan ..................................................................................................................... 9
Oxidativ fosforylering ........................................................................................................................ 10
Pooyan Masarrat
Vt-13
Återkommande intermediärer
Fosfat
Fosfatgruppen har tre huvudsakliga funktioner.
1) På grund av fosfatgruppernas negativa laddning så laddas molekylerna som blir
fosforylerade. Eftersom membranet är impermeablet för ladda molekyler så kan dessa inte ta
sig tillbaka ut när de väl kommit in (Glukos-6-fosfat).
2) När en molekyl blir fosforylerat så medförs även energi till genom hydrolysen av ATP
3) En fosforylerad molekyl blir mer enzymspecifik. På så sätt kan reaktioner katalyseras 
molekylen ”hittar” sin enzym pga den adderade fosfatgruppen
Aktiverade bärare






ATP bär fosfat/fosforyl
NADH och NADPH bär elektroner (NADH bär i mitkondrien och NADPH bär i cytosolen)
FADH2 bär också elektroner.
Coenzym A bär Acylgrupper
Biton bär CO2
Uridin difosfat glukos bär glukos.
NADH och NADPH
NADH och FADH2 är elektronbärare för katabolismen och finns huvudsakligen i mitokondrien. Det är
molekyler som laddas med elektroner och på så sätt ”lagrar” energi. Man kan tänka sig en revolver
där som man laddar med kulor. Varje kula motsvarar en elektron. När man sen går till skjutbanan och
skjuter ut kulorna (elektronerna i elektrontransportkedjan) så frigörs energi.
De tar emot elektroner på följande sätt:
NAD+  NADH och FAD  FADH2
NADPH
Används huvudsakligen i cytosolen för anabolismen. Genomgår motsatt reaktion då den inte
”laddas” med elektroner. Utan den ger av elektroner för att kunna bygga molekyler istället.
NADPH  NADP+
Coenzym A
Acyler (En-kolkedja) och Acetyler(Tvåkolkedjas) kan binda till Coenzym A. De binder till Coenzym A
genom att thioesterbindning (Dvs via svavlet). Acetylgruppen är den aktiverade gruppen på samma
sätt som fosfatgrupper är den aktiva gruppen i ATP.
Pooyan Masarrat
Vt-13
Acylgrupper är viktiga enheter i katabolismen av fettsyror (B-oxidation) och anabolismen av
membranlipider och steroler.
Vägen till Acetyl CoA
Glykogenes
1) Bildning av UDP-glukos.Glukos-6-fosfat bildar glukos-1-fosfat som genom en fosforylering
bildar UDP-glukos + organiska fosfor.
2) Bildning av Glykosylerad glykogenin.En glykogenin-primer bildar en förankring mellan en
tyrosinrest och UDP glukos.På så sätt bildas en glykosylerad glykogenin.
3) Bildning av rak glykogenkedja.Glykogen Syntas Branching enzyme UDP glukos bildar 1-4
bindningar. Enzymet har alfa och beta former vilket ger aktiva respektiva inaktiva former av
det.Detta ger en rak glykogenkedja.
4) Bildning av förgrenad glykogenmolekyl. I det här steget förgrenas glykogenet. Man får en
”kärna” av UDP-glukoset i varje glykogenmolekyl.
Glykogenolys
1) De förgrenade 1-4 bindningar bryts ned. Man får en rak kedja.
2) De raka 1-6 bindningar bryts. Båda stegen sker genom Glykogen fosforylas Debranching
Enzyme
3) Fosfoglykofosfat ombildar glukos-1-fosfat till glukos-6-fosfat (en intermediär i glykolysen)
som kan används till fortsatt glukosnedbrytning eller tillbakabildas till glukos som måste ut i
blodet.
Reglering av glykogenes/glykogenolys
Vid ett insulinpåslag främjas glykogenbildningen. Dvs glukostransportörerna (GLUT-ar) kommer vara
aktiva och ta upp glukos.
Vid ett adrenalin påslag kommer glukagon hämma upptaget av blodets glukos. Istället kommer
glykogen brytas ned för att bilda glukos av de depåer som redan finns för att bilda energi genom
glykolysen. I nästa steg ser vi hur glukos används för att bilda ATP och Pyruvat.
Glykolys – Kolhydrater  Acetyl
Alla enzymerna befinner sig i cytosolen. Alla reaktioner sker såldes i cytosolen.
Alla intermediärer är antingen 3kol- eller 6kolskedjor. Erytrocyter (röda blodkroppar) har inga
mitokondrier och förlitar sig således helt och hållet på glykolysen.
Glukos  Glukos-6-fosfat med hjälp av glukokinas eller hexokinas. ATP spjälkning
Glukos-6-fosfat  Fruktos-6-fosfat med hjälp av phosphohexos isomeras
Fruktos-6-fosfat  Fruktos-1,6-bifosfat med hjälp av fosfofruktokinas. ATP spjälkning
Fruktos-1,6-bifosfat  Dihydroxyacetonfosfat och Glyceraldehyd 3-fosfat med hjälp av
aldolas.
5) Dihydroxyacetonphosphat(DHAP) <-----> Glyceraldehyd 3 fosfat med hjälp av trios fosfat
isomeras DHAP är molekylen som bildar glycerol.
6) X2- Glyceraldehyd-3-fosfat  1,3-Bifosfoglycerat med hjälp av glyceraldehyde-3-fosfat.Ger 2
stycken NADH.
1)
2)
3)
4)
Pooyan Masarrat
Vt-13
7)
8)
9)
10)
X2 - 1,3-Bifosfoglycerat  3-fosfoglycerat. Ger två ATP
X2 - 3-fosfoglycerat  2 fosfoglycerat med hjälp av fosfoglycerat mutas
X2 - 2-fosfoglycerat  Fosfoenolpyruvat med hjälp av enolas
X2 - Fosfoenolpyruvat  PYRUVAT med hjälp av pyruvat kinas. Ger två ATP
Processen ger i netto 2 ATP , 2 NADH och 2 ATP. Det som behöver memoreras är följande steg:
1) Glukos  Glukos-6-fosfat.

Eftersom en fosfat är tillagd kan inte glukoset åka ut ur membranet
3) Fruktos-6-fosfat  Fruktos-6-bifosfat

Trots att glukos-6-fosfat bildas betyder det inte att glykolysen kommer fortsätta. Det har helt
enkelt andra öden. I steg 3, när fruktos-6-fosfat bildas så betyder det att glykolysen måste
fortsätta. Fosfofruktokinas-1 enzymet regleras av ATP och ADP nivåerna. Lågt ATP ger hög
aktivtet. Högt ATP ger låg aktivtet.
10)Fosfoenolpyruvat  Pyruvat.

I detta steg har men hög energi transferrering; dels från fosfatgruppen i fosfoenolpyruvatet
som bildar två ATP, men också genom att Pyruvat ändrar konformation. Pyruvat har en
”inaktiv” form, enolformen, och en ”aktiv” form, ketostrukturen. Ger -61.9 kJ/mol.
Glykolys  Pyruvat  Acetyl CoA
Tidigare har glykolysens reaktioner skett i cytosolen. Följande reaktion sker i mitokondrien. Pyruvat
har bildats via glykolysen. Nu måste pyruvatet bildas om till Acetyl CoA för att kunna ta sig in via
Citronsyracykeln.
In:CoA-SH, NAD+ Coenzymer:TPP, lipoate, FAD
Ut: NADH
3- kol
(Pyruvat)
-------------------------------------------------->. 2 kol + S-CoA
Pyruvat dehydrogenas komplex
(Acetyl CoA + CO2)
(E1 + E2 och E3)
PDH komplexet har 3 huvudenzym;
E1 = Pyruvat dehydrogenas
E2 = Dihydrolipoyl transacetylas  sätter fast acetylgruppen
E3 = Dihydrolipoyl dehydrogenas och
5 koenzymer;
Pooyan Masarrat
Vt-13





Thioamine pyrofosfat
FAD
CoA
NAD
Lipoate
som används för att bilda Acetyl CoA. Processen kallas för oxidativ decarboxylering. Dvs ett
kolförsvinner och bildar CO2
Glukoneogenes
Glukoneogenesen omvandlar Pyruvat tillbaka till glukos. Vart Pyruvatet kommer ifrån kan variera. /
steg i glykolysen är reversibla. De följer glukoneogenesen. Däremot har vi pratat om de tre
irreversibla stegen i glykolysen, och det är här glukoneogenesen använder sig av nya enzymer för att
färdas ”bakåt mot glukos”. Vävnader förutom njure och lever har inte de reversibla enzymerna för
glykolysen av den enkla anledningen att processen inte skulle fortskrida då. Man skulle hamna i
någon konstig trans av jämvikt.
10) Pyruvat  Fosfoenolpyruvat

Pyruvatet måste först tas in i mitokondrien och omvandlas till Oxaloacetat. Detta sker genom
att Bikarbonat (1 kol) , Pyruvat (3kol) och ATP i en reaktion bildar Oxaloacetat
(4kol).Oxaloacetat bildas sedan om till Fosfoenolpyruvat (3 kol igen) + CO2 . Enzym: pyruvat
carboxylas.
3) Fruktos-1,6, biofosfat  Fruktos 6-fosfat

Här används enzymet Fruktos 1,6 – bifosfatas ( FBPase-1) som hydrolyserar en fosfatgrupp
from C1
1) Glukos-6-fosfat Glukos

Här sker en enkel hydrolys av fosfatgruppen med enzymet glukos-6-fosfatas.
Lipolys – Fetter  Acetyl
Kylomikroner har mest TAG medan HDL har minst TAG.
1) Triglycerider som en enhetlig molekyl har två öden. Glyceroldelen tas upp i glykolysen som
DHAP medan fettsyre delen måste förberedas.
a)Fettsyra bildas till Fattyacyl – CoA (I lipolysen används acyler istlälet för acetyler)
b)Fatty acyl CoA blir till Fatty acyl – Carnitine
c) I mitokondrien finns Carnitine Acyltransferas I som transporterar fettsyror bundna till
carnitin in genom det yttre och inre membranet.
2) När fettsyran är förberedd och den tagits in till mitokondrien. Carnitinet kommer bara
cirkulera in och ut. B-oxidationen kan påbörjas.
Pooyan Masarrat
Vt-13
Beta-oxidation
Oxidationen sker på Betakolet.
1) Oxidation. Man kommer sno en elektron från exempelvis Palmitylsyran. FAD  FADH2. Man
oxiderar betakolet och får på så sätt en dubbelbindning mellan Beta och Gamma kolet.
2) Hydrering. Man vill bryta dubbelbindningen som bildats mellen beta och gammakolet och därför
tillsätter man vatten. En så kallad hydrering.Det hydreringen bidrar till är att Gamma kolet fått en
OH-grupp tillsatt. Tidigare var gammakolet bundet till ett kol på vardera sida och två väten. Nu är den
bunden till ett kol på vardera sida, ett H och en OH.
3) Oxidation. Man skördar energin som man tillsatt genom vattnet: NAD+  NADH. I det här steget
tas H gruppen och OH gruppen bort från Gammakolet. Istället tillsätts en dubbelbunden O-grupp.
4) Eftersom man har en elektronegativ O-grupp bunden på Gammakolet så har man försvagat
förbindelsen mellan Betakolet och Gammakolet. Svavlet på från CoA kommer attackera den
försvagade bindningen och man får på så sätt loss 2 kol.
B-oxidation av fleromättade och omättade fettsyror
1) Beta oxidationen sker enligt vanligt maner på de främre kolen.
2) När den kommer till ett dubbelbundet kol så tas isomeraser och reduktaser in. De tar bort
dubbelbindningarna tills det liknar en vanlig kedja.
3) Efter det kan Betaoxidationen återupptas.
Alfa oxidation
Om kolkedjan har methylgrupper bundna till sig så kan inte enzymerna i mitkondrien oxidera bort
methylet. Fettkedjan med en bunden methylgrupp tas istället till peroxisomen.
Kontentan är att man spjälkar av två-kolskedjor från långa,långa fettsyror för att bilda Acetyl CoA.
Katabolism av Aminosyror – Aminosyra  Acetyl
Pyruvatbildanden aminosyror:




Tryptofan  Alanin  Pyruvat
Glycine  Serin  Pyruvat
Cystein  Pyruvat
Threonin  Pyruvat
Succinyl CoA bildande aminosyror

Methionine, valine, isoleucine  Propionyl CoA  Succincyl CoA
Alfa Ketoglutaratbildande aminosyror

Glutamine, Prolin, Arginin, Histidin  Glutamat  Alfa ketoglutarat
En annan typ av klassificering:
Ketogena aminosyror
Kan bilda ketonkroppar via Acetoacetyl CoA och Acetyl Co-A
Pooyan Masarrat
Vt-13
Glukogena aminosyror
De kan omvandlas till glukos via glukoneogenesen. De går in i Citronsyracykeln som:





Pyruvat
Alfaketoglutarat
Succinyl Co-A
Fumarat
Oxaloacetat. Om något blir till Oxaloacetet så har det en automatisk väg till
glukoneogenesen.
Anabolism av aminosyror
Muskelceller
1) Borttagande av aminosyror från proteiner sker genom aminotransferasreaktioner. En Laminosyra och en alfaketoglutarat bildar tillsammans med koenzymet Pyroxidalfosfat (PLP)
en L-glutamatmolekyl och en alfaketo-syra.
2) Glutamat har sedan tre öden.
 Det kan omvandlas till Alanin genom Alanin-glukos cykeln. Det som händer där är att
Glutamat görs om till Alanin som färdas från muskelcellen, via blodet, till levern
(mitokondrien) där det ombildas tillbaka till Glutamat .
 Det kan ta emot en till kvävegrupp och bilda Glutamin för att transportera två
stycken kvävegrupper till levern.
 Men glutamat kan också färdas via blodet direkt till levern.
I vilket fall så är Alanin, Glutamin och Glutamat de främsta kvävebärarna i blodet.
Levercell
3) I levern kan aminosyran genomgå oxidativ transaminering. Glutamat exempelvis ger av NH4´+
och bildas om till alfa-ketoglutarat.
4) Koldelen av en aminosyra används i citronsyracykeln för att bilda Pyruvat, Acetyl CoA osv.
Kvävedelen utsöndras via Urea cykeln.
Ureacykeln
Kväve kommer in i Ureacykeln genom ett flertal källor. Ureacykeln är en ATP drivande procecss.
1) Glutamin självmant donera kvävegrupper till cykeln. Men eftersom Glutamin har två
kvävegrupper kan den avge en direkt till cykeln och donera en till glutamat
2) Generellt omvandlas aminosyror till glutamat som sen går in i ureacykeln med en
kvävegrupp.
3) För att Ammonium ska kunna ta sig in i ureacykeln måste en fosfatgrupp och ett kol adderas
till kvävegruppen. Kolet kommer från en bicarbonatjon. Allt detta reagerar med en
Ornithinmolekyl. Allt detta görs med hjälp av Carbamoyl Fosfat Syntas och ATP. Härifrån
kommer första kvävegruppen. Citrulline bildas och tas ut ur mitokondrien
4) Kävegrupp nummer två kommer från en Aspartatmolekyl som tagit sig in från
citronsyracykeln. Den adderar en kvävegrupp och bildar Argininosuccinat
Pooyan Masarrat
Vt-13
5) Bildar fumarat som tar sig in i Krebs cykel och fortsätter som Arginin.
6) Arginin klyvs till Ornithin som samtidigt bildar Urea.
Hur Acetyl CoA omsätts
Fram tills nu har vi mestadels pratat om hur man bryter ned kolhydrater, fetter och aminosyror för
att bilda Acetyl CoA, pyruvat och ATP. Nu ska vi börja använda Acetyl CoA
1) Citronsyracykeln
2) Kolestrolsyntes  gallsyror och hormoner
3) Lipider  Phospholipider
Lipogenes
1) Acetyl CoA tar sig ut genom mitkondrien till cytosolen i form av citrat. Acetyl CoA har ingen
egen transportör. I cytosolen görs citrat om igen till Acetyl CoA. När citrat görs om till Acetyl
CoA så bildas Oxaloacetat. Oxaloacetatet kan ta sig tillbaka in i mitokondrien via två vägar:
a) Den kan reduceras via NADH och bli Malat för att sen ta sig in i mitokondrien
b) Den kan först reduceras till Malat via NADH för att genomgå ytterligare en reducering
NADPH för att bli Pyruvat. Pyruvatet kan senare transporteras in i cellen.
2) Bikarbonatbärande biotin för in en bikarbonatmolekyl och i samband med spjälkning av ATP
så får man Malonyl CoA. Man har alltså gått från 2 kol till 3 kol. Denna processer är
beroende av NADPH.
3) Detta är aktiverar fettsyrasyntas. Fettsyrasyntesen sker också i ett cykliskt förlopp.
4) ATP och CO2 läggs till och förlänger fettkedjan så långt som behövs. Det vanligaste fettet par
Palmitylsyra på 16 kol.
Pentos-phosphat-pathways roll i lipogenesen
Glukos kan även användas för att bilda sockerbasen i nukleotider.
Steget från Glukos-6-fosfat till 6-P-Gluconat ger NADPH. Likaså steget från 6-P-Gluconat till Ribulos-5P, det ger också NADPH som sedan kan användas i lipogenesen.
Kolestrolsyntes
Om man äter mycket socker så får man självklart överskott av Acetyl CoA.
1)
2)
3)
4)
5)
3 stycken Acetyl CoA grupper = 6 st kolatomer.
Blir till mevalonat som struktureras om till 5 kolatomer.
2 stycken 5-kolkedjor sätts ihop för att bilda en 10 kolskedja.
En 10kolskedja + en 5 kolskedja bildar en 15kolskedja
Två stycken 15kolskedjor bildar en lång 30kolskedja. Nu har man grundstommen till kolestrol.
Nu kommer ett nytt enzym som viker den långa kolkedjan till cykliska former som är
kolestrol.
Ketogenes
Om vi svälter kommer vi producera massa Acetyl CoA från fetter och proteinvävnad. Om man svälter
använder man fettsyrorna för att bilda Acetyl CoA. Citronsyracykeln kommer att snurra långsammare
pga bristen på insulin och andra hormonella regleringen.
Pooyan Masarrat
Vt-13
Det innebär att nästa man får en kö av Acetyl CoA. Detta leder till att det inte finns något fritt CoA
som kan ta hand om Acetyldelen i lipogenesen: Lipogenesen stannar av. För att avlasta det här har
man ketogenesen som omvandlar Acetyl CoA till ketonkroppar.
1) 2 stycken acetylmolekyler sätts ihop som i slutändan bildar acetoacetat och Bhydroxybutyrate. Man bildar även aceton som inte är en ketonkropp egentligen, utan bara
en biprodukt.
2) Ketonkropparna kommer till hjärnan exempelvis. Ketonkropparna görs om till Acetyl CoA.
Citronsyracykeln
Citrat: 6 kol
Isocitrat: 6 kol
Alfa-ketoglutarat: 5 kol, NADH, CO2
Succinyl CoA: 4 kol, NADH, CO2
Succinat: 4 kol, ATP
Fumarat: 4 kol, FADH2
Malat: 4 kol, NADH
Oxaloacetat: 4 kol. Addition av Acetyl CoA  Citrat som har två kol.
1 ATP, 3 NADH, 1 FADH
Elektrontransportkedjan
Det finns 4 komplex.
1) NADH dehydrogenas. Tar elektroner från NADH. NADH kommer att binda in till komplexet
och kommer genom massa olika proteinsteg kommer elektronerna flyttas nära
intermembranrummet. Förflyttningen av elektronet kommer gör att protoner dras över till
intermembranrummet. Elektronerna kommer fortsätta att vandra.
2 proton per elektron = 4H+ till intermembranrum.
2e- till Coenzym Q/ Ubiquinon
NADH  NAD+
2) FADH2 tas hand om Succinatdehydrogenas. Detta är en naturlig del av citronsyracykeln!!!
Det som bildas i citronsyracykeln kommer direkt gå in i elektrontransportkedjan. Laddningen
av elektronerna drar också över protoner.
Tar 2e- från FADH2. Detta suger åt sig 2 H+
3) Coenzym Q suger också med sig två protoner till intermembranrummet (samtidigt som den
transporterar elektroner till komplex 3)(Cytokrom b - c) oxidoreduktas) Elektronerna kommer
föras över till cytokrom C. När det händer så transporteras två ytterligare protoner över till
intermembran rummet. Den kommer att fortsätta till komplex 4 där den kommer binda in
och avge sina elektroner.
Sammanlagt
2 stycken H+ förs över pga Coenzym Q
2 stycken H+ förs över pga komplex III
Pooyan Masarrat
Vt-13
4) (Cytokrom oxidas)
När cytokrom C1 transporterar elektroner till komplex IV så förs det över ytterligare 2 stycken
H+.
2H+ + ½ O2  H2O
Dessa elektroner reagerar med syre och väte som bildar vatten. Förklarar varför vi behöver
syre. Det måste finnas något som tar emot elektronerna. Då finns det för mycket elektroner
för att tidigare steg ska gå vidare. Alla steg i processen stoppas pga detta.
Oxidativ fosforylering
Vi har byggt en protongradient som innehåller jättemycket energi. Energin kan användas för att:


Bilda ATP. Får ATP syntasen att snurra som i slutändan gör att ADP kommer binda ett Pi och
bilda ATP. Det här sker mest i vanligt fett.
I brun fettväv har man andra sätt att göra sig av med gradienten. Brun fettväv har UCP-1
kanaler som släpper igenom protoner. Det alstrar energi.Det skapar en kortslutning mellan
gradienterna som bildar värme.