Transcript VASKULÄR MEDICIN - Svensk förening för hypertoni, stroke och

VASKULÄR MEDICIN
Svensk förening för hypertoni, stroke och vaskulär medicin • 2014 • Volym 30 • Nr 3
I detta nummer bl.a.:
Värme
Öl
Salt
Socker(sjuka)
Och hjärt-kärlsjukdom
Innehåll
Nr 3 · 2014 · Volym 30
VASKULÄR MEDICIN
Tidskrift för Svensk förening för hypertoni,
stroke och vaskulär medicin (SVM)
Redaktör och ansvarig utgivare
Professor Fredrik Nyström
Endokrinmedicin
Universitetssjukhuset i Linköping
58185 Linköping
Tel. 010-103 77 49
[email protected]
Redaktionsmedlemmar
Specialistläkare Isak Lindstedt
Ekeby vårdcentral, Ekeby, Skåne
[email protected]
Specialistläkare Magnus Wijkman
Medicinkliniken, Vrinnevisjukhuset i
Norrköping, 601 82 Norrköping
[email protected]
Svensk förening för hypertoni, stroke
och vaskulär medicins styrelse
Anders Gottsäter (ordförande)
Stefan Agewall (vice ordförande)
Fredrik Nyström (redaktör)
Jonas Spaak (sekreterare)
Ingar Timberg (kassör)
Ewa Drevenhorn
Mia von Euler
Thomas Kahan (adjungerad)
Adressändringar
Via vår hemsida www.hypertoni.org
eller posta till Kjerstin Ädel Malmborg
Myntgatan 14, 214 59 Malmö
eller sänd uppgifterna till:
[email protected]
3 Ledare - Nya riktlinjer för förebyggande av
aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom med läkemedel
5 Från redaktionen - Medlemmar i SVM
6 Byte av administratör i SVM
8 Kylig syn på värmen
10 Kan globala hemostatiska analysmetoder bidra till
förbättrad utredning av akut venös tromboembolism?
11 XDP i serum som markör för gradering av
venös insufficiens
12 Rapport från ESH-ISH joint meeting on hypertension
i Aten
14 Go West! - rapport från ADA-mötet 2014
18 Är det dags att hembehandla lungembolipatienter?
21 Öl och vaskulär risk - en systematisk översiktsartikel
28 Högt saltintag ökar den kardiovaskulära risken,
kommentar från WASH
30 Aktuella avhandlingar
36 Om screening för kronisk njursjukdom
40Kongresskalender
Annonser
Dan Johansson ([email protected])
Mediahuset i Göteborg AB
Marieholmsgatan 10
415 02 Göteborg. Tel. 031-707 19 30
Layout: Eva-Lotta Emilsdotter
[email protected]
Tryckt hos ÅkessonBerg
Emmaboda. Tel. 0471-482 50
VASKULÄR MEDICIN
trycks på miljögodkänt papper
© Svensk förening för hypertoni,
stroke och vaskulär medicin 2014
ISSN 2000-3188 (Print)
ISSN 2001-8150 (Online)
Omslagsbild: Fredrik Nyström
www.hypertoni.org
2 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 1)
LEDARE
Nya riktlinjer för förebyggande
av aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom med läkemedel
Under sommaren nätpublicerades Läkemedelsverkets nya riktlinjer för förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom med läkemedel (1), och när du läser
denna text bör även pappersversionen
av riktlinjerna ha kommit i din brevlåda.
Det fanns ett stort behov av nya riktlinjer
då tidigare version från 2006 åldrats och
därmed kommit i otakt med motsvarande
europeiska riktlinjer (2).
Flera av SVMs medlemmar och styrelseledamöter har gjort stora insatser i
arbetet med de nya riktlinjerna. I dokumentet framhålls dock med rätta att
det i allt förebyggande arbete är allmänläkaren som är nyckelpersonen för både
riskvärdering och praktisk handläggning, och i arbetsgruppen har naturligtvis även ingått flera ledande representanter för svensk allmänmedicin. I syfte
att öka genomslaget av rekommendationerna planerar SVM nu i samarbete
med Svensk Förening för Allmän Medicin (SFAM) att arrangera gemensamma
symposier under 2015, mer information om detta finner du i kommande
nummer av Vaskulär Medicin.
Om du inte redan hunnit läsa och
börja tillämpa dokumentet rekommenderas detta snarast möjligt.
I
de nya riktlinjerna framhålls behovet av riskskattning i primärprevention med hjälp av SCORE-algoritmen (2, 3), vilken nyligen preliminärt
uppdaterats för att anpassas till de sjunkande siffrorna för förtida hjärt-kärldödlighet i Sverige. Hos diabetespatienter bör dock riskskattning istället
baseras på modeller från Nationella
Diabetesregistret (NDR) (4). Patienter
som redan drabbats av manifestationer
av aterosklerotisk kärlsjukdom eller har
svår kronisk njursjukdom hör definitionsmässigt till gruppen med mycket
hög kardiovaskulär risk.
Den del av riktlinjerna som redan
föranlett mest debatt är råden om lipidbehandling. I dokumentet föreslås
vad som väl kan betecknas som en kompromisslösning mellan olika synsätt;
i primärprevention hos individer med
hög kardiovaskulär risk standardiserad
dosering av statin i ordinär dos (ex.
simvastatin 20–40 mg eller atorvastatin 10–20 mg), men hos de med mycket hög risk eller LDL-kolesterol > 4,9
mmol/L mer aktiv individualiserad behandling (ex. atorvastatin 40–80 mg eller rosuvastatin 20–40 mg). Önskvärda
LDL-nivåer är vid hög risk 2,5 mmol/L
och vid mycket hög risk 1,8 mmol/L,
alternativt 50 % LDL-reduktion.
Vid blodtrycksbehandling föreslås
ett målblodtryck <140/90 mmHg för
de flesta patienter upp till 85 års ålder,
samt <140/85 mmHg hos diabetespatienter i enlighet med europeiska rekommendationer (5). Vi har de senaste
Anders Gottsäter
Ordförande för SVM
Referenser
1.
åren fått flera olika rekommendationer
om hypertensionsbehandling (1, 5, 6)
vilka skiljer sig från varandra på flera
små, men viktiga punkter. En överskådlig tabell över olika riktlinjers behandlingsmål och läkemedelsalternativ finns
i de amerikanska JNC8 riktlinjerna från
2013 (6), och rekommenderas för den
som snabbt vill bedöma de nya svenska blodtrycksrekommendationerna i ett
internationellt perspektiv.
Läkemedelsverkets nya riktlinjer avråder från primärpreventiv behandling
med ASA även hos patienter med diabetes, men rekommenderar däremot
liberal användning av farmakologisk
behandling för rökavvänjning i kombination med motiverande samtalsstöd.
2.
3.
4.
5.
6.
Att förebygga aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
med läkemedel – behandlingsrekommendation.
Information från Läkemedelsverket 2014;25(5).
http://www.lakemedelsverket.se/malgrupp/Halso---sjukvard/Behandlings--rekommendationer/Behandlingsrekommendation---listan/Aterosklerotisk-hjart-karlsjukdom/
Perk J, DeBacker G, Gohlke H, et al. European
Guidelines on cardiovascular disease prevention
in clinical practice (version 2012). Eur Heart J
2012;33:1635-1701.
www.escardio.org/guidelines,www.heartscore.
org/Pages/welcome.aspx
www.ndr.nu/risk/
Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013
ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European
Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J
2013;34:2159-2219.
James PA, Oparil S, Carter BL, et al. 2014 Evidence-based guideline for the management
of high blood pressure in adults. Report from
the panel members appointed to the eighth
Joint National Committee (JNC 8). JAMA
doi:10.1001/jama.2013.284427 (Table 6).
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3) 3
4 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 1)
FRÅN REDAKTIONEN
Bäste/bästa tidigare, nuvarande
eller blivande medlem i SVM
Styrelsen för Svensk förening för hypertoni, stroke och vaskulär medicin har beslutat att under 2014 revidera medlemslistan
i enlighet med våra gällande stadgar. I
dessa står att ”Medlem, som trots påminnelse inte under två på varandra följande
år betalat årsavgift, anses ha utträtt ur
föreningen”. Vi kommer därför nu att gå
igenom medlemsregistret och stryka de
som ej betalt den blygsamma medlemsavgiften på 100:- under 2012 – 2013.
senaste åren är det enklaste sättet att undvika att bli struken förstås att snarast betala
medlemsavgiften för 2014 antingen:
Via bankgiro 383-0114 eller
via postgiro 268531-1
Varför skall Du då vara med i SVM?
Jo därför att Du därmed:
• försäkrar Dig om att fortsatt få Vaskulär Medicin i pappersformat i brevlådan 4 gånger om året
• får reducerad anmälningavgift till våra
föreningsarrangemang, närmast till exempel en kurs för sjuksköterskor i mars
2015
• har möjlighet att ansöka om deltagande i nordiska forskarutbildningskurser
och att nomineras till European Society of Hypertensions Summer School
• har möjlighet att göra Din röst hörd
och påverka för föreningen centrala
frågor, både direkt på våra årsmöten
och via vår moderförening Svenska Läkaresällskapet
• genom föreningens vidsträckta kon-
•
takter har goda möjligheter att påverka
även nationella och internationella organ rörande vaskulär medicin
löpande får information om kommande konferenser, möten, fortbildningskurser och andra viktiga aktiviteter
Anmäl dig
Om Du som läser dessa rader inte är medlem sedan tidigare anmäler Du Dig enklast
med hjälp av det elektroniska formuläret
under fliken Medlemsinformation på vår
hemsida www.hypertoni.org
Om du inte betalat
Om är en av de medlemmar som ej betalt de
Glöm inte att ange namn och mailadress på
talongen.
Du som är läkare och medlem i Sveriges
Läkarförbund kan även betala per automatik genom avisering från Sveriges Läkarförbund, men då måste Du anmäla detta till
Sveriges läkarförbund eller till SVMs kassör
[email protected]
En blygsam summa
100:- är en blygsam summa, men Ditt bidrag i form av betald medlemsavgift är ändå
viktigt för föreningen ! Vi hoppas därför på
Ditt fortsatta/nya stöd och medlemskap genom att Du betalar 100 kr till SVM.
För styrelsen i SVM
Anders Gottsäter
ordförande
Ingar Timberg
kassör
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3) 5
FRÅN REDAKTIONEN
Byte av administratör i SVM
Tack Charlotte och
välkommen Kjerstin!
U
nder 2014 avtackar SVM Charlotte Löwenhielm, som under många
år skött vår medlemsadministration och kontakterna med Mediahuset som
står för vår hemsida och utgivningen av
Vaskulär Medicin.
Charlotte, som har utfört ett ovärderligt arbete för vilket vi i styrelsen står i stor
tacksamhetsskuld, kommer att avtackas
formellt av föreningens tidigare ordförande
Thomas Kahan.
Kjerstin Ädel Malmborg
Vår nya administratör är företaget MedKonf som leds av Kjerstin Ädel Malmborg.
Kjerstin har arbetat med konferenser, kongresser och föreningsadministration sedan
1988, och inriktar sin verksamhet mot olika medicinska yrkesföreningar. Hon startade MedKonf 2007 och företaget har sedan
dess en stadigt ökande kundkrets.
MedKonf är lokaliserat i Malmö och kommer att hjälpa SVM med framför allt administrativt stöd såsom medlemshantering
etc, samt kontakten med Mediahuset som
står för vår websida.
Vid behov kan vi även få hjälp med arrangemang av kongresser, konferenser och
möten. För mer information om MedKonf
titta in på www.medkonf.se. Från föreningens sida ser vi fram mot detta nya samarbete
framöver!
Anders Gottsäter
6 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3)
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3) 7
FRÅN REDAKTIONEN
Kylig syn på värmen
Efter denna fantastiskt varma och fina
sommar kan man ju nästan inte undvika lite kardiovaskulära värmerelaterade
tankar. Värme ger ju vasodilatation och
hjärtklappning, det kostar energi att vara
i värme och hjärtat motioneras kontinuerligt som följd av ökad cardiac output för
att avleda värmen i huden. Ett fördubblat
hjärtarbete, 10 liter/minut, är inget ovanligt när det är varmt. Borde inte det vara
kanon?
O
m man inte sätter på luftkonditioneringen så får man ju denna effekt dygnet runt, särskilt om man
behåller det mysiga duntäcket på. Kliniskt
märker ju vi som arbetar i vården att det blir
ökat hjärtarbete under värmeböljor, många
patienter med hjärtsvikt kan behöva akut
vård för att man helt enkelt inte orkar med
den ökade belastningen, motionen, av hjärtat, utan skickas in till akuten för hjälp och
avkylning [1]. Man förlorar också vätska
och salt genom svettning, liknande en behandling med vätskedrivande (saltdrivande) läkemedel, fast man utsöndrar genom
huden istället för via urinen. Så motionsförespråkande kollegor såsom t.ex. professor
Maj-Lis Hellenius borde väl sedan länge
annonserat detta som en dygnet-runt hjärtmotionsrekommendation? Utöver att man
inte får vara stillasittande, så borde man väl
både stå under sitt dagliga värv och samtidigt ha det varm om öronen, bokstavligen,
för mesta möjliga motionseffekt som motkraft till stillasittande. Det ger rimligtvis
också en extra viktnedgång, om man inte
kompenserar med att äta extra eller dricka
söta drycker när törsten slår till.
Och kylan då? Den måste ju å andra sidan vara riktigt farlig ur ett teoretiskt perspektiv. Vasokonstriktion så till den grad
att den ofta ger ökade kärlkrampskänningar hos våra patienter. Hur överlever vi ens
vintern? Kyla på huden kan räcka för att ge
vasokonstriktion och kärlkramp för en del
patienter [2], man behöver ju alltså inte ens
bli kall inuti kroppen för att få dessa effekter. Och glöm inte den mentala biten då. Vi
svenskar är ju välkända för att vara sol och
ljusdyrkare så till den grad att vi fortsatt firar vår gamla hedniska högtid midsommar
med att hoppa som grodor runt en lövad
stor pinne nedstoppad i marken när det
är som allra ljusast på året. Och när det är
mörkt och kallt så blir vi mer deppiga, även
om för all del det varit svårt att bevisa så
övertygande att ljusterapi har någon säker
effekt på humöret [3]. Men det kanske inte
är så konstigt att lampor i ett terapirum
inte helt ersätter vår kompis solen som ju
kämpar på sedan miljarders år, snacka om
ljusproffs.
Ja vad händer då under en så solig och fin
sommar när vi kan vara ute och njuta av solen och värmen? Uteblir hjärtinfarkterna?
Njae, skillnaderna i hjärtinfarkt över året är
Solen är så stå stark att månen lyser varmt när den går upp i öster i Gryts skärgård. Strecken är från en passerande båts lanternor. Foto av författaren.
8 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3)
faktiskt väldigt små, men visst ses en minimal ökning under kyla [4]. Men de som
drabbas mest är faktiskt kvinnor som bor i
klimat där det vanligtvis är varmt [4]. Vad
som också är anmärkningsvärt är att skillnaderna i hjärtsjukdom är så små mellan
kalla och varma delar i världen. Klassiskt
ansågs ju Finnar i den kalla Karelen ha extremt hög dödlighet i hjärtinfarkt, men den
kopplingen ses inte alls på samma sätt längre, i moderna tider när t.ex. rökning minskat i Finland, trots att det fortsatt är kallt
i Karelen [5]. Faktiskt så har alla möjliga
riskfaktorer, kolesterol och högt blodtryck
blivit väldigt mycket bättre i Karelen, trots
att de av många befarade klimatförändringarna med mer värme inte utfallit särskilt
övertygande i Skandinavien ännu [5] (jag
väntar ännu på att vi skall få djupare vatten runt vår brygga i ytterskärgården, än
så länge är det landhöjning och sjunkande
vattendjup, stigande klippor, som sänkt
vattennivån över en meter sedan vårt hus
byggdes för flera hundra år sedan).
Vad finns det få för nackdelar med värmen?
Ja, personligen måste jag säga att jag har
väldigt mycket svårare för att bli för varm
jämfört med att vara kall. Jag sitter ju här i
min kalla mansgrotta och skriver detta (ref
VM no 1 2012) just för att känna mig lite
skärpt. Och när jag under den varma sommaren varit i kontakt med kollegor har jag
mottagit kommentarer om att jag får svar
”senare” ”i kväll” när det ”svalnat lite”. Den
klassiska siestan i varma länder är ju en effekt av just det faktum att det är svårt att
företa sig något när det är som varmast.
Då vilar man helst i skuggan. Men återigen,
lägst kardiovaskulär sjukdomsförekomst var
det ju på Kreta i gamla epidemiologiska undersökningar, och detta var ett område där
man på den tiden tog siesta under flera timmar. Men andra potentiella skyddsfaktorer
på Kreta i historisk tid kan ha varit alkohol
från retsina (tänk om det finns några skyddande ämnen i kådan som retsina smakar
av?) och att man åt så små mängder bröd
(inga 6-8 skivor om dagen inte) då det är för
torrt för att odla stora mängder spannmål.
Så varför är det så liten skillnad ändå mellan kalla och varma regioner eller framförallt i årstidsvariation i hjärtsjuklighet då
[6]? Tja, utöver rökning och uttalad övervikt samt en del andra riktigt starka riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom så är det
väl ändå så att vi har väldigt lite kontroll
över när våra plack i kärlväggen brister.
Åderförkalkade är vi ju alla praktiskt taget,
när vi nått en mogen ålder. Men det är ju
knappast kalken som gör att vi plötsligt får
den där slutliga smällen som får oss att gå
hädan. Nej det går ju åt att ett plack rupturerar och täpper till aktuellt kärl eller
skickar en emboli till ett viktigt kärlområde. Och vad är det som avgör när det inträffar? Många menar att det är farligt med
plötsliga tryckstegringar när man börjar nå
mogen ålder, och råder därför till att man
skall undvika stress i alla möjliga former.
Men som motargument mot betydelsen
av detta är ju enklast att ta fram vad som
händer vid fysisk aktivitet. Under styrketräning kan man nå så högt blodtryck som
480/350 mmHg [7], och ändå leder sådana tunga lyft på gymmet enormt sällan till
akuta plackrupturer. Svimningar förekommer ibland efter att man gjort maximalt
tunga lyft, men dessa torde vara av vagalt
ursprung.
Nej vi får väl glädjas åt att vi människor
helt enkelt är ett djurslag som är väldigt anpassningsbart. Vi befolkar såväl väldigt kalla
områden, såsom Grönland, samt extremt
varma områden där åtminstone lokalbefolkningen som konsumerat traditionell
inuitkost uppvisat mycket låg förekomst
av tecken på åderförkalkning [8]. Grönlänningar skall ha varit kända för avsaknad
av hjärtkärlsjukdom trots att det inte finns
grönsaker att tillgå, och trots att de jämfört
med oss ersatt lättmjölken och cornflakesen
med späck från säl och val.
Och om man nu inte känner att man är
orolig alls för att vasokonstriktion av kyla
eller vasodilatation av värme så kan man ju
ta vara på den Skandinaviska idén att akut
kombinera det hela. Hoppa i en isvak efter
att ha badat bastu. Det känns väl ungefär
lika nyttigt ur teoretiskt plackhänseende
som att lyfta tunga vikter vid styrketräning
med blodtryck på 480/350 mmHg (mätt
intraarteriellt i a. brachialis) som följd [7].
Men ändå visar statistiken att det är i huvudsak värmen från bastun och inte kylan
från isvaken som leder till att man förs till
evigheten genom att för sista gången gå in i
bastun [9, 10].
soconstriction in patients with coronary artery
disease: a role for nifedipine? The American journal of cardiology 1979; 44: 793-7
3. Even C, Schroder CM, Friedman S, Rouillon
F. Efficacy of light therapy in nonseasonal depression: a systematic review. Journal of affective
disorders 2008; 108: 11-23
4. Barnett AG, Dobson AJ, McElduff P, Salomaa
V, Kuulasmaa K, Sans S, et al. Cold periods
and coronary events: an analysis of populations
worldwide. Journal of epidemiology and community health 2005; 59: 551-7
5. Vartiainen E, Laatikainen T, Peltonen M, Juolevi
A, Mannisto S, Sundvall J, et al. Thirty-five-year
trends in cardiovascular risk factors in Finland.
International journal of epidemiology 2010; 39:
504-18
6. Nayha S. Cold and the risk of cardiovascular diseases. A review. International journal of circumpolar health 2002; 61: 373-80
7. MacDougall JD, Tuxen D, Sale DG, Moroz JR,
Sutton JR. Arterial blood pressure response to
heavy resistance exercise. Journal of applied physiology 1985; 58: 785-90
8. McLaughlin J, Middaugh J, Boudreau D, Malcom G, Parry S, Tracy R, et al. Adipose tissue
triglyceride fatty acids and atherosclerosis in
Alaska Natives and non-Natives. Atherosclerosis
2005; 181: 353-62
9. Rodhe A, Eriksson A. Sauna deaths in Sweden,
1992-2003. The American journal of forensic
medicine and pathology 2008; 29: 27-31
10. Kenttamies A, Karkola K. Death in sauna. Journal of forensic sciences 2008; 53: 724-9
Fredrik Nyström
Från redaktionen
Referenser
1.
2.
Kenney WL, Craighead DH, Alexander LM.
Heat Waves, Aging and Human Cardiovascular
Health. Medicine and science in sports and exercise 2014;
Gunther S, Green L, Muller JE, Mudge GH,
Jr., Grossman W. Inappropriate coronary va-
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3) 9
Kan globala hemostatiska analysmetoder
bidra till förbättrad utredning av akut
venös tromboembolism?
Det finns ett stort kliniskt värde i att förbättra möjligheterna för snabb och korrekt utredning av venös tromboembolism
(VTE). VTE är en vanlig diagnosmisstanke
på medicinakuten, och 3/1000 insjuknar
varje år, varav 2/3 är djup ventrombos
(DVT) och 1/3 är lungemboli (LE).
S
ymtomen för LE överlappar med andra
sjukdomar och kan därför lätt misstolkas eller felprioriteras, dock är det
ett allvarligt tillstånd som kräver akut behandling vilken i vissa fall är livräddande.
Det saknas tyvärr specifika blodprover för
att bekräfta VTE.
Det är ofta svårt att värdera ett positivt
värde på D-dimer och mätningen bidrar
framförallt till att utesluta förekomst av
VTE1. D-dimer har som bekant ett högt
negativt prediktivt värde (sensitivitet 98%),
men ett lågt positivt prediktivt värde (specificitet 44%) eftersom den stiger vid en rad
andra olika tillstånd såsom infektion, inflammation, malignitet, trauma, graviditet
och hög ålder.
Målet är att utvärdera om OHP eller ETP
kan användas för att komplettera D-dimer
vid akut diagnosticering av VTE. Studien
undersöker 1000 patienter som söker medicinakuten på Karolinska Huddinge och där
man beställt D-dimer på grund av ensidig
bensvullnad eller andningsbesvär.
Dessutom jämförs fyra olika analysmetoder för D-dimer samt två metoder för
lösligt fibrin. Förutom att utvärdera det
diagnostiska värdet av globala hemostatiska analysmetoder vid VTE, kommer även
protrombotiska mikropartiklar (MP) och
fibringelstruktur (FG) att studeras.
Avläsning med hjälp av koagulationstid
De flesta metoder inom koagulations-diag-
nostiken avläses med hjälp av koagulationstid, dvs. tid till första koagelbildning. Men
ökad trombinbildning kan inducera trombos trots normal koagulationstid. Den största mängden trombin (>95%) bildas dessutom efter att den avläsningen skett. Globala
hemostatiska metoder (såsom ETP och
OHP), registrerar istället hela koagulationsförloppet inklusive den följande trombinnedbrytningen. Detta kan vara av särskild
vikt vid olika hemostatiska rubbningar2.
ETP är en analysmetod där bildning och
nedbrytning av trombin mäts över tid. Patologisk ETP har korrelerats till trombofili3, till ökad risk för att återinsjukna i VTE4
samt kan vara till hjälp att tolka D-dimerresultat5. Vid OHP mäts fibrin på samma
sätt, vilket också korrelerar mot kliniska
koagulationsprofiler6. Undersökning av FG
och MP i olika kohorter ökar förståelsen
för mekanismerna bakom uppkomsten av
VTE. FG avspeglar en övergripande koagulationsfunktion.
Kliniska studier har visat en länk mellan
trombotiska tillstånd och avvikande fibrinstrukturer i strukturell analys av FG4. Ökad
förekomst av MP med olika prokoagulanta
ytantigen (tex Tissue Factor) har påvisats
vid vissa trombogena tillstånd, exempelvis
i samband med cancer.5,6
Globala hemostatiska metoder
Den höga andelen positiva D-dimertest utan
VTE leder till höga kostnader och risk
för patienskada. OHP och ETP ger viktig
tilläggsinformation om global hemostas
och trombosbenägenhet och skulle kunna
användas tillsammans med D-dimer för
att ge en säkrare diagnostik av VTE, färre
felprioriteringar på akuten, färre onödiga
inläggningar och färre högstrålande da-
tortomografiska undersökningar samt hälsovinster för en stor patientgrupp. Genom
den här studien kommer vi dessutom ett
steg närmare att kunna använda globala
hemostatiska metoder som övergripande
tester av trombosbenägenhet, motsvarande PK(INR) och APT-tid för övergripande
blödningstendens.
Maria Farm
Doktorand, Karolinska Institutet och
ST-läkare Klinisk Kemi, Karolinska Sjukhuset
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3)
Kuruvilla J, Prospective assessment of
the natural history of positive D-dimer results in persons with acute venous thromboembolism (DVT or PE),
Thromb Haemost, 2003.
Antovic A, Screening haemostasis - looking for global assays: the Overall Haemostasis Potential (OHP) method - a
possible tool for laboratory investigation
of global haemostasis in both hypo- and
hypercoagulable conditions, Curr Vasc
Pharmacol, 2008
Tripodi A, The endogenous thrombin
potential and the risk of venous thromboembolism, Thr Res, 2007
Chiareti, R, Is thrombin generation at
the time of an acute thromboembolic
episode a predictor of recurrence? The
LInköping Study on Thrombosis (LIST)
– a 7-year follow up, Thr Res, 2013.
Haas FJ, A thrombin generation assay
may reduce the need for compression ultrasonography for the exclusion of DVT
in the elderly, Scand J Clin Lab Invest,
2011.
Antovic A, Screening haemostasis - looking for global assays: the Overall Haemostasis Potential (OHP) method - a
possible tool for laboratory investigation
of global haemostasis in both hypo- and
hypercoagulable conditions, Curr Vasc
Pharmacol, 2008.
Undas A, Altered fibrin clot structure/
function in patients with idiopathic
venous thromboembolism and in their
relatives, Blood, 2009.
Owens AP, Microparticles in hemostasis
and thrombosis, Circ Res, 2011.
Mobarrez F, A multicolor flow cytometric assay for measurement of platelet-derived microparticles, Thromb Res,
2010.
XDP i serum som markör
för gradering av venös
insufficiens
Enligt moderna studier har cirka en tredjedel av en västerländsk befolkning varicer, och i de flesta fall saknar dessa medicinsk betydelse. Vissa drabbas dock av
venösa hudförändringar som eksem, missfärgning och inflammationer, c:a 7 % och
bensår 0,5 - 1 % av befolkningen.
K
ronisk venös insufficiens kan också bero på en tidigare blodpropp
i benets och bäckenets vener, så
kallad djup ventrombos (DVT) som inträffar c:a 2/1000/år i västvärlden vilket kan
leda till bensår. Man vet ännu ej varför vissa
människor utvecklar bensår av åderbråck
eller efter blodpropp. Det är därför svårt att
på kliniska grunder förutse vilka patienter
med åderbråck kommer att utveckla bensår
i framtiden, och i en tidigare studie på åderbråckskliniken Venous Centre, Stockholm,
har vi visat att den kliniska bedömningen
skiljer sig avsevärt mellan olika kirurger.
Forskning avseende bensårsutveckling har
bl a påvisat en roll för aktivering av vita
blodkroppar som skadar bindväv och hud
i benet, och en rubbning i koagulationssystemet. En ny blodmarkör för aktivering av
vita blodkroppar, XDP, har börjat studeras
vid artärtrombos, men det finns inga data
om nivåer vid olika grad av venös insufficiens.
Syfte med projektet
Vår hypotes är att patienter med venösa
bensår skiljer sig från patienter med varicer
utan hudförändringar, genom att de med
bensår har en underliggande trombossjukdom i form av makro- eller mikrotromboser, eller tidigare ytliga tromboflebiter.
Syftet med projektet är att undersöka om
markören XDP i serum skiljer sig mellan
patienter utan venös insufficiens och med
olika grad av hudförändringar vid kronisk
venös insufficiens.
intravenös infart för narkos, så det innebär
inget extra provtagningstillfälle. Analys görs
av XDP, som är en specific fibrindegraderings-produkt som produceras när neutrofiler (neutrofilelastas) bryter ner fibrin (som
finns i tromb). Det kan nu detekteras med
en kommersiellt tillgänglig ELISA, denna
antikropp är specifik för XDP och korsreagerar inte med D-dimer som är produkten när plasmin bryter ner fibrin vilket sker
mer akut i samband med trombbildning
tex vid akut DVT och tromboflebit. Som
kontroll ska vi också mäta D-dimer samt
vanligt koagulationsstatus. Proverna sparas
och analyseras på Karolinska Institutet, och
resultaten jämförs med prover tagna på patienter utan åderbråck från forskningsstudie på KS. XDP-nivåer jämförs mellan de
olika patientgrupperna.
Preliminära resultat
Detta är ett helt nytt forskningsfält. Det är
ej tidigare beskrivet analyser av XDP hos
patienter med venös insufficiens. På artärsidan har vi hittat höga nivåer av XDP i patienter med bukaortaneurysm och nivåerna
korrelerade till volymen av den intraluminala trombosen i aneurysmet. Dessutom
minskade nivåerna efter kirurgisk behandling av aneurysmet.
Referenser
1.
Betydelse
Venösa bensår innebär stort lidande för den
enskilda patienten och enorma kostnader
för samhället. Förbättrad patientselektion
och diagnostik där rätt patient opereras för
åderbråck kan innebära att färre patienter
utvecklar bensår, och därmed att patienternas lidande och samhällets vårdkostnader
minskar.
2.
3.
4.
Metod
Tre patientgrupper med 100 personer i varje studeras, med åderbråck utan hudförändringar, med hudförändringar men ej bensår
samt med bensår.Patienter som ska opereras på Venous Centre tillfrågas om deltagande, och blodprovet tas när man sätter
Helen Sinabulyla
ST-läkare i kirurgi, doktorand
St Görans Sjukhus
Kirurgiska kliniken
Stockholm
5.
Sinabulya H, Holmberg A, Blomgren
L. Interobserver variability in the assessment of the clinical severity of superficial
venous insufficiency. Phlebology, 2013.
Blomgren L, Johansson G, Siegbahn A,
Bergqvist D. Coagulation and fibrinolysis in chronic venous insufficiency. VASA
2001. Jul;30(3):184-7
Kohno et al. A monoclonal antibody specific to the granulocyte-derived
elastase-fragment D species of human
fibrinogen and fibrin: its application to
the measurement of granulocyte-derived elastase digests in plasma. Blood.
2000;95:1721-1728
Darvall KA, Sam RC, Adam DJ, Silverman SH, Fegan CD, Bradbury AW.
Higher prevalence of thrombophilia in
patients with varicose veins and venous
ulcers than controls. J Vasc Surg. 2009
May;49(5):1235-41. doi: 10.1016/j.
jvs.2008.12.017.
Bradbury AW, MacKenzie RK, Burns
P, Fegan C. Thrombophilia and chronic
venous ulceration. Eur J Vasc Endovasc
Surg. 2002 Aug;24(2):97-104.
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3) 11
Rapport från ESH-ISH joint
meeting on hypertension i Aten
Den 13:e till den 16:e juni arrangerade
European Society of Hypertension (ESH)
tillsammans med International Society
of Hypertension (ISH) en gemensam kongress i Aten. Kongressen, som hölls i konserthuset Megaron i centrala Aten, hade
mottagit mer än 2300 abstract från 87
länder. Nedan följer ett litet urval från ett
omfattande program i åtta parallella föreläsningssalar.
R
ollen för renal denervering (RDN)
har ifrågasatts på senare tid bland
annat sedan data från SYMPLICITY HTN-3 publicerades i New England
Journal of Medicine i våras där RDN inte
sänkte blodtrycket mer än placeboingrepp.
På kongressen publicerades data från PRAGUE-15 där 106 patienter med äkta resistent hypertoni randomiserats till antingen
RDN eller intensifierad farmakologisk behandling som inkluderade Spironolakton.
Resultaten visade på en likvärdig blodtrycksminskning i båda grupperna.
Norska kollegorna Fadl Elmula et al, presenterade sin studie där de jämförde den
blodtryckssänkande effekten av RDN med
justerbar farmakologisk behandling efter 6
månader, hos patienter med äkta resistent
hypertoni. Det syntes ingen signifikant
minskning av blodtrycket hos RDN-behandlade patienter, dock noterades signifikant minskning av blodtrycket med farmakologisk behandling.
Hur mycket RDN sänker blodtrycket varierar dock påtagligt mellan individer. För
att ta reda på vad som utmärker patienter
som svarar bra på RDN har Persu et al
bland 109 patienter i Europeiska databasen ENCORDeD jämfört den kvintil vars
24-timmars blodtryck svarat bäst respektive
sämst på RDN. Studien visar dock inte på
någon parameter eller patientgrupp som
skulle ha bättre nytta av behandlingen, den
enda skillnaden mellan grupperna var ett
högre systoliskt blodtryck i gruppen som
svarat bäst.
i presentationer och posters. Då artärstyvhet mäts med pulsvågshastighet påverkas
dock resultatet av patientens blodtryck och
möjligen också hjärtfrekvens i mätögonblicket. Det sistnämnda kan dock ifrågasättas efter en Australiensk studie av Tan et al
som randomiserat deltagarna till att, med
hjälp av pacemaker, undersöka deltagarna
med pulsvågshastighet vid olika hjärtfrekvenser men inte funnit någon skillnad i
pulsvågshastighet mellan de olika hjärtfrekvensgrupperna. Mikael Gottsäter et al presenterade data om vilka faktorer som predikterar artärstyvhet (justerat för blodtryck och
hjärtfrekvens) efter 17 års uppföljningstid.
Markörer för störd glukosmetabolism och
triglycerider kunde båda prediktera artärstyvhet medan rökning och LDL-kolesterol
inte kunde det. Dessa markörer skiljer sig
alltså delvis från de kända riskfaktorer för
ateroskleros där ju rökning och LDL-kolesterol är välkända.
Centralt kontra brakialt blodtryck
Artärstyvhet
Artärstyvhet har i metaanalyser visats kunna
prediktera kardiovaskulär sjukdom och händelser och ämnet var i Aten väl representerat
12 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3)
Grekiske Vlachopoulos, gav en föreläsning
om centralt kontra brakialt blodtryck som
prognostiskt hjälpmedel. Vlachopoulos, som
ligger bakom en metaanalys i ämnet, land-
ade i slutsatsen att det finns viss evidens att
centralt blodtryck är bättre brakialt men
att denna inte är helt övertygande och att
fler studier behövs. Nederlänska Vaidya et
al, presenterade data från CADAM-studien
där man på 390 deltagare jämfört skillnaden mellan centralt och brakialt blodtryck
och beräknat hur mycket pulstrycket ökar
då det når periferin, pulstrycksamplifiering (PPA). Studien visar på att diabetes
typ 2 och fetma är associerat med en större PPA vilket huvudsakligen förklarades
med att den reflexvåg som normalt håller
nere trycket i periferin genom att reflektera
pulsvågen försvagas i dessa tillstånd.
Kardiovaskulära händelser
Italienaren Cuspidi et al hade studerad sambandet mellan aortarotdiametern (ARD)
och kardiovaskulär mordbiditet samt mortalitet hos en medelålders population. Studien visade att ARD indixerat till kroppsytan kan prediktera insjunknadet både till
icke fatala samt fatala kardiovaskulära händelser. Cuspidi rekommenderar försiktigt
att man är mer frikostig med att evaluera
ARD för att förbättra riskstratifiering och
erbjuda preventiva åtgärder.
Risken för kardiovaskulära händelser ökar
betydligt hos patientgruppen med hypertension (stage II) samt dyslipidemi, jämfört
med endast isolerad hypertension (stage III) eller ökat kolesterol. Watson et al,
Storbritannien, hade undersökt huruvida
patienter som behandlades med kombinationen kalciumflödeshämmare (Amlodipin), angiotensinreceptorblockerare (Perindopril) samt Atorvastatin hade färre kardiovaskulära händelser i jämförelse med
patienter som behandlades med diretikum
(Bendroflumethiazide),betablockerare(Atenolol) samt Atorvastatin. Resultatet var att
patienter (hypertension, minst tre kardiovaskulära riskfaktorer samt kolesterol ≥ 6
mmol/L) som behandlades med Amlodopin, Perindopril samt Atorvastatin hade en
signifikant 42 % relativ riskreduktion avseende kardiovaskulär mortalitet, icke-fatal
myokardinfarkt samt stroke.
APC-PCI komplexet
Inom ramen sin doktrandutbildning presenterade Moncef Zarrouk et al forskningsresultat avseende aktiverat protein C (APC)
protein C inhibitor (PCI) komplexet. Storkärlsdjukdomen abdominelt aortaaneyrusm
(AAA) är en potentiell dödlig sjukdom. Då
det är tidigare känt att APC-PCI komplexet
är förhöjt hos patienter med AAA, evaluerade man om APC-PCI komplexet kan
användas som en screeningmarkör för AAA
hos 65 åriga män. Man konstaterade att det
fanns en signifikant ökning av APC-PCI
komplexet hos män med AAA jämfört med
kontrollerna. Dock var sensitiviteten för låg
för att kunna användas som den enda metoden för diagnostik. Således är ultraljudundersökningen förstahandsval avseende
diagnostik inom AAA-screeningen.
Pereira et al, Portugal, presenterade sin
RCT hos unga friska individer. Man ville studera effekten av mörk choklad på
endotelfunktion och hemodynamik hos
unga friska individer. Interventionsarmen
fick äta 10 g mörkschoklad (>75% kakao)
under en månad. Man noterade att interventionsarmen hade signifikant minskad
pulsvågshastighet samt arterial stiffness
index (ASI). Med hjälp av flow mediated
dilatation (FMD) kunde man även se att
endotelfunktionen förbättrades. Orsaken
tror man är en förbättrad förändring av den
endotelberoende vasodilationen.
Sudden cardiac death (SCD) incidensen
ligger mellan 50 till 100 per 100 000 i bakgrundspopulationen. Med stigande ålder
ökar incidensen varför Loue et al, Frankrike
presenterade en studie där de försökte identifiera största riskfaktorerna för SCD hos
patienter över 70 år med hypertension.
Claudicatio, ålder, angina pectoris, tidigare hjärtinfarkt, rökning samt njursvikt var
faktorer som till störst utsträckning ökade
risken för SCD. Man fann dock ingen nytta
med att starta med antihypertensiv behandling hos patienter över 70 års ålder för att
minska risken av SCD.
Moncef Zarrouk
ST-läkare
Skånes Universitetssjukhus, Malmö
Mikael Gottsäter
AT-läkare
Skånes Universitetssjukhus, Malmö
Intresserad av läkemedel
och hjärt-kärlsjukdomar?
Då bör Du bli med i International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy
(ISCP)! Denna förening har som mål att stärka och förbättra kardiovaskulär hälsa
genom samarbete mellan läkare, farmakologer, farmaceuter, sjuksköterskor och
forskare i hela världen.
F
öreningen har medlemmar i mer än 30 länder världen över och stödjer utbildning, forskning och evidensbaserad läkemedelsanvändning inom hjärt-kärlsjukdomar. Detta sker bland annat genom den vetenskapliga kongress som
genomförs varje år. Programmet brukar vara värdefullt som utbildning och uppdatering av den kardiovaskulära farmakologin. Kongresserna ger också stort utrymme
för yngre forskare att kunna presentera sina resultat. Särskilt värdefullt är att mötena
inte är allt för stora.
Medlemmar har tillgång till en utmärkt hemsida (http://www.iscpcardio.org). Där
kan Du hitta mer information och där kan Du också anmäla Dig som medlem.
Ta chansen att bli medlem och att åka till Australien! Årets vetenskapliga kongress
för ISCP, den 19:e i ordningen, kommer att hållas i Adelaide den 26–28 november
2014. Mötet arrangeras gemensamt med University of South Australia under ledning av professor Stephen Nicholls och the Australian Atherosclerosis Society, the
High Blood Pressure Research Council of Australia, the Australian Vascular Biology
Society och the Cardiovascular Special
Interest Group of the Australasian Society of Clinical and Experimental Pharmacologists and Toxicologists.
Genom att dessa föreningar samverkar i mötets innehåll och genomförande kan jag
lova ett intressant och värdefullt program. Det bli också generösa möjligheter för
yngre kollegor att skicka in abstracts och få presentera egna resultat. Mer information hittar Du på www.iscp2014.com
Thomas Kahan
Professor, överläkare
Hjärtkliniken, Danderyds sjukhus
[email protected]
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3) 13
Go West! Kongressrapport från
American Diabetes Association
Värdstaden för amerikanska diabetesassociationens (ADA) 74:e vetenskapliga
årsmöte, San Francisco, var ursprungligen en sömnig liten kuststad bebodd av
endast cirka 800 invånare. När guldrushen bröt ut i mitten av artonhundratalet
växte staden emellertid hastigt, och idag
bor här drygt 800 000 personer. Sin storlek till trots, så upplevs San Francisco lätt
som charmig och vänlig, och på en kortare promenad kan man besöka flera olika stadsdelar som var och en har sin egna
unika charm.
D
iabetesforskare och kliniker från
hela världen samlades i somras under några intensiva dagar i denna
lilla storstad för att diskutera de senaste rönen inom diabetologin, med stort fokus på
klinisk forskning.
Förbättrad prognos för patienter
med diabetes
En av de mest visade graferna på årets
ADA-möte publicerades i New England
Journal of Medicine strax innan kongressen1, och visar en dramatisk minskning av
andelen patienter med diabetes som nyinsjuknar i hjärtinfarkt (relativ riskminskning: 68 %), stroke (relativ riskminskning:
53 %), diabetesrelaterade amputationer
(relativ riskminskning: 51 %) och terminal
njursvikt (relativ riskminsking: 28 %).
Dessa glädjande uppgifter baseras på en
jämförelse mellan amerikanska registerdata
som insamlats 1990 respektive 2010. Den
förbättrade prognosen sammanfaller alltså i tiden med publiceringen av flera stora interventionsstudier som tydligt bevisat
värdet av god glykemisk kontroll, god blodtryckskontroll samt statinbehandling bland
patienter med diabetes.
Även om det utifrån dessa observationella data inte går att dra några säkra kausalsamband mellan modern diabetesvård och
förbättrad prognos, så ligger det förstås
nära till hands att tolka resultaten som att
modern diabetesvård förebygger diabeteskomplikationer inte bara i randomiserade
kliniska studier, utan även i den kliniska
verkligheten.
14 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3)
Årets ADA-möte ägde rum i kongress-anläggningen Moscone Center i centrala San Francisco.
GLP-1-agonister – ett alternativ vid behandling av MODY
Vid ett seminarium som arrangerades av
tidskriften Diabetes Care, lyftes ett antal
särskilt nydanande arbeten inom klinisk diabetesforskning fram. Ett av dessa berörde
behandling av patienter med så kallad MODY-diabetes (Maturity-Onset Diabetes of
the Young)2. Patienter med MODY har väl
karaktäriserade monogena rubbningar som
leder till hyperglykemi, och brukar anses
utgöra 1-2 % av det totala antalet patienter
med diabetes.
Den vanligaste av de olika MODY-varianterna är MODY3, där en mutation i
genen för HNF1α (Hepatocyte Nuclear
Factor 1α) medför nedsatt insulinsekretion
från betacellerna i bukspottkörteln. Den
klassiska behandlingen av dessa patienter
är sulfonylurea-preparat, vilket erfarenhetsmässigt fungerar väl för att normalisera insulinsekretionen och glukosnivåerna, men
som även medför en ökad risk för hypoglykemier. I den nu aktuella studien inklude-
rades 16 patienter med MODY3, och randomiserades till behandling med antingen
sulfonylurea-preparatet glimepirid eller till
GLP-1-agonisten liraglutid, och därefter
testades det andra alternativet genom en
cross-over-design.
Resultaten presenterades på kongressen
av Dr. Signe Ørtoft från Köpenhamn. Såväl
glimepirid som liraglutid förmådde sänka
fasteplasmaglukosvärden och postprandiellt
uppmätta glukosvärden vid utvärdering efter 6 veckors behandling, men den glukossänkande effekten var numerärt sett större
för glimepirid.
Å andra sidan var risken att drabbas av
hypoglykemier större under behandling
med glimepirid än under behandling med
liraglutid. Studien visar således att behandling med sulfonylurea-preparat alltjämt är en effektiv strategi vid behandling
av MODY3, men om hypoglykemier är
besvärande kan GLP-1-analoger faktiskt
utgöra ett alternativ. Vad gäller den spännande frågan huruvida GLP-1-agonisterna
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2) 13
kan förväntas bli ett värdefullt tillskott till
behandlingsarsenalen även vid typ 1-diabetes, var entusiasmen från Dr. John Buse
dock tämligen ljum: ”Some patients may
lose some weight, but the evidence is not
overwhelmingly convincing and, overall,
I´m not wildly enthusiastic.”
GLP-1-agonister vid nedsatt njurfunktion
Vid behandling av patienter med typ 2-diabetes, så har vi ju hittills haft ganska begränsade data gällande användandet av
GLP-1-agonister om njurfunktionen är
nedsatt. En poster som presenterades på
mötet visade emellertid god HbA1c-sänkande effekt utan allvarliga biverkningar
eller försämrad njurfunktion, när liraglutid
(måldos 1.8 mg dagligen) jämfördes med
placebo hos patienter med typ 2-diabetes
och måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR
30-59 ml/min/1.73m2) i 26 veckor. Frekvensen av illamående var som förväntat signifikant högre bland patienterna som randomiserats till liraglutid, men kanske kan vi
framgent komma att använda GLP-1-agonisterna mer liberalt vid nedsatt njurfunktion än vad vi gör idag.
DPP-IV-hämmarnas säkerhetsprofil
Vid en så kallad ”meet-the-expert session”
delgav oss Dr. John Buse sin syn på säkerhetsprofilen för DPP-IV-hämmarna. Som
bekant har man nyligen i SAVOR-studien
kopplat saxagliptin-behandling med ökad
risk för sjukhusinläggning för hjärtsvikt,
medan man i EXAMINE-studien fann en
neutral biverkningsprofil för alogliptin.
Dr. Buse betonade dock att bägge de ovan
refererade studierna förefaller ha designats
för att möta myndigheternas krav på dokumentation snarare än för att studera långtidsvärdet av de nya preparaten - genom att
inkludera högrisk-patienter fick studierna
statistisk styrka trots mycket kort uppföljningstid. Långtidsdata efterlystes avseende
DPP-IV-hämmarna, både vad gäller säkerhet och effekt, och Dr. Buse tonade tills
vidare ned orosmolnen som framkommit
från SAVOR-studien.
Reviderade målvärden för HbA1c för barn
och ungdomar med typ 1-diabetes
Mycket fokus hamnar ju idag i diabetes-sammanhang på den lite äldre patienten
med typ 2-diabetes, insulinresistens och
hopade kardiovaskulära riskfaktorer. Detta
gör att behandlingsriktlinjerna inte alltid
går att applicera på yngre patienter med typ
1-diabetes som ”bara” har insulinbrist och
förhöjt HbA1c. För att råda bot på detta
16 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3)
Cable cars har trafikerat San Franciscos kulliga gator sedan 1873.
har ADA utformat nya riktlinjer för behandling av patienter med typ 1-diabetes.
De nyskrivna riktlinjerna presenterades
vid ett seminarium på mötet, och publicerades även digitalt i tidskriften Diabetes
Care3. Riktlinjerna vänder sig till dem som
behandlar patienter med typ 1-diabetes i
alla åldrar, men en stor del av dokumentet
har ett särskilt fokus på yngre patienter och
deras speciella situation. Historiskt sett har
ADA rekommenderat högre målvärden för
HbA1c för yngre barn än för vuxna eller
ungdomar. I det nu aktuella dokumentet
har detta dock reviderats, och man anger
nu målvärdet för HbA1c till < 7.5 % med
amerikansk mätteknik (vilket omräknat
motsvarar 57mmol/mol) som generellt
målvärde för patienter med typ 1-diabetes
upp till 18 års ålder.
Man motiverar det sänkta målvärdet för
barn och ungdomar med att nya data visat
att även hyperglykemi innan pubertets-åren
kan utgöra en riskfaktor för diabeteskomplikationer, och att risken för skadliga hypoglykemier idag kan minskas betydligt
jämfört med tidigare, tack vare de moderna
insulin-analogernas förbättrade farmakokinetik, samt ökat användande av tekniska
hjälpmedel såsom insulinpumpar och kontinuerlig blodsockermätning.
För vuxna patienter med typ 1-diabetes
anges som generellt målvärde HbA1c < 7.0
% (motsvarar 52 mmol/mol). För äldre patienter med typ 1-diabetes anges, beroende
på graden av samsjuklighet, olika målvärden mellan 7.5 – 8.5 % med amerikansk
mätteknik (motsvarar 57 – 68 mmol/mol).
Man specificerar inte någon åldersgräns
för vad som menas med äldre, men betonar
tydligt vikten av att inom samtliga ålderskategorier sätta individuella målvärden.
Ny teknologi inom diabetesvården
Den tekniska utvecklingen inom diabetesvården går snabbt framåt, och många väntar med spänning på så kallade ”closed loop
systems” där glukosvärden uppmätta med
kontinuerlig glukosmätning används för att
styra insulindoseringen i en insulinpump.
På mötet diskuterades de senaste framstegen inom denna utveckling, som än så
länge inneburit exempelvis automatisk avstängning av insulinpumpen nattetid som
respons på låga uppmätta glukosvärden
som inte åtgärdas av pumpbäraren. Nya
data visar att en sådan strategi, med upp till
två timmars avstängning av insulinpumpen
nattetid, inte medför ökad risk för utveckling av ketoner nästkommande morgon4.
Det finns också försök att utveckla så kallade bihormonella pumpar, som kan administrera såväl insulin som glukagon, för att
på så vis balansera glukosvärdena inom ett
normoglykemiskt intervall5.
Vi kan med spänning se fram emot fortsatt utveckling på detta område, och på
mötet presenterades flera bidrag där integrerade kontinuerliga glukosmätare och
insulinpumpar testats i öppenvård. Presentationerna präglades av försiktig entusiasm. Som nyligen konstaterats i en ledare i
Diabetes Care, så är vi ännu inte framme
vid målet att ha en kommersiellt gångbar
artificiell pankreas, men utvecklingen går
definitivt åt rätt håll6.
Referenser
1.
2.
3.
4.
Diabetologer och forskare från hela världen möttes i San Francisco för att utbyta kunskap och erfarenhet.
Ambulatoriskt pulstryck – ny rismarkör
för stroke vid typ 2 diabetes
Bland patienter med hypertoni är det väl
känt att risken för att drabbas av kardiovaskulär sjukdom är starkare associerad
med ambulatoriskt uppmätta blodtrycksnivåer än med blodtrycksnivåer uppmätta i
mottagningsmiljö. Bland patienter med diabetes finns det dock inte lika mycket data
som styrker att ambulatoriskt uppmätta
blodtryck är överlägsna mottagningsblodtryck.
Vi har dock tidigare i tvärsnittsdata från
den svenska CARDIPP-studien visat att
bland patienter med typ 2-diabetes är ambulatoriskt uppmätta systoliska blodtryck
associerade med ekokardiografiskt uppmätt
vänsterkammarmasse-index, en markör för
graden av vänsterkammarhypertrofi, oberoende av mottagningsblodtrycksnivåer7.
Vid en prospektiv analys av 595 patienter
med typ 2-diabetes från CARDIPP-studien, har vi nu funnit att risken att förstagångsinsjukna i stroke var signifikant associerad med det ambulatoriskt uppmätta
pulstrycket, men inte med det pulstryck
som uppmätts i mottagningsmiljö på patientens vårdcentral. Samandet mellan ökad
strokerisk och stigande ambulatoriskt pulstryck stod sig även efter justering för ålder,
kön, känd diabetes-duration och behandling med antihypertensiva läkemedel eller
behandling med statiner. Sannolikt bör vi
därför frikostigt erbjuda patienter med typ
2-diabetes att göra en 24-timmars ambulatorisk blodtrycksmätning när vi skattar deras kardiovaskulära riskprofil.
5.
6.
7.
Gregg EW, Li Y, Wang J, Burrows NR,
Ali MK, Rolka D, Williams DE, Geiss
L. Changes in diabetes-related complications in the united states, 1990-2010.
N Engl J Med. 2014;370:1514-1523
Ostoft SH, Bagger JI, Hansen T, Pedersen O, Faber J, Holst JJ, Knop FK,
Vilsboll T. Glucose-lowering effects
and low risk of hypoglycemia in patients with maturity-onset diabetes of
the young when treated with a glp-1
receptor agonist: A double-blind, randomized, crossover trial. Diabetes Care.
2014;37:1797-1805
Chiang JL, Kirkman MS, Laffel LM,
Peters AL, Type 1 Diabetes Sourcebook
A. Type 1 diabetes through the life span:
A position statement of the american
diabetes association. Diabetes Care.
2014;37:2034-2054
Beck RW, Raghinaru D, Wadwa RP,
Chase HP, Maahs DM, Buckingham
BA, In Home Closed Loop Study G.
Frequency of morning ketosis after
overnight insulin suspension using an
automated nocturnal predictive low
glucose suspend system. Diabetes Care.
2014;37:1224-1229
Russell SJ, El-Khatib FH, Sinha M,
Magyar KL, McKeon K, Goergen LG,
Balliro C, Hillard MA, Nathan DM,
Damiano ER. Outpatient glycemic
control with a bionic pancreas in type 1
diabetes. N Engl J Med. 2014;371:313325
Cefalu WT, Tamborlane WV. The artificial pancreas: Are we there yet? Diabetes
Care. 2014;37:1182-1183
Wijkman M, Lanne T, Grodzinsky E,
Ostgren CJ, Engvall J, Nystrom FH.
Ambulatory systolic blood pressure
predicts left ventricular mass in type 2
diabetes, independent of central systolic
blood pressure. Blood pressure monitoring. 2012;17:139-144
Magnus Wijkman
Artikelförfattaren presenterar nya data om ambulatorisk blodtrycksmätning vid typ 2-diabetes.
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3) 17
Är det dags att hembehandla
lungembolipatienter?
Venös tromboembolism (VTE) innefattar
djup ventrombos (DVT) och lungemboli
(LE). Risken att insjukna är upp mot 5%
under en livstid (1). LE utgör ca 1/3 av all
VTE och har historiskt setts som en mycket allvarlig sjukdom som kräver inneliggande sjukhusvård och övervakning. Den
stora vattendelaren som avgör prognosen på kort sikt är om patienten är hemodynamiskt stabil eller ej (Fig 1). Endast
ca 5 % av patienterna med LE är hemodynamiskt instabila (systoliskt blodtryck
mindre är 90mmHg eller blodtrycksfall
med 40mmHg under minst 5 min) med en
mycket hög sjukhusmortalitet >25%, behov av intensiv övervakning och aggressiv behandling tex trombolys. Det stora
flertalet (95%) av patienter med LE har ett
välbevarat systemblodtryck och har en
mortalitet på sjukhus på <1% till 15% (2).
S
pännvidden i allvarlighetsgraden
av hemodynamiskt stabila LE-patienter är således mycket stor och
det finns ett behov av att kunna identifiera patienter som riskerar att försämras
eller som snabbt kan polikliniseras eller
tom polikliniseras direkt från akutmottagningen. De flesta patienter med DVT
polikliniseras sedan många år tillbaka
med bibehållen säkerhet, stora kostnadsbesparingar och ökad livskvalitet. Vi vet
dock att upp mot 50% av patienter med
proximal DVT (från vena poplitea och
uppåt) har en asymtomatisk LE (3). Vi
har således i många år polikliniserat patienter med LE.
Grundläggande parametrar för att kunna
bedöma allvarlighetsgraden av LE är:
• Inkompenserad Hk-funktion med
sänkt systemblodtryck?
• Kompenserad Hk-dysfunktion med
välbevarat systemblodtryck?
• Kardiopulmonell reservkapacitet?
• Risk för tidigt recidiv?
Det svåra är att omsätta dessa faktorer till
klinisk praxis.
Kliniska poängberäkningsmodeller
Den mest kända av Aujesky och medarbetare (Pulmonary Embolism Severity Score,
PESI) (se Fig 2) innefattar relativt många
18 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3)
och inte helt intuitiva faktorer men har
testats i en prospektiv randomiserad studie (4). I sin förenklade form (sPESI)
är den avsevärt mer användarvänlig och
har retrospektivt god överenstämmelse
med den äldre varianten. Patienter som
uppskattades ha en låg klinisk risk (ca
1/3 av alla patienter) randomiserades till
hem eller inneliggande behandling. Det
primära effektmåttet var symtomatiskt
recidiv av VTE under 3 månader vilket
inträffade 0,6% av patienterna i hembehandlingsgruppen (171 st) och 0%
i den inneliggande gruppen (168 st)
p=0.01. Ingen patient recidiverade eller
dog de 2 första veckorna efter hembehandling. Två andra prospektiva men ej
randomiserade studier (5, 6) har använt
liknande kliniska parametrar varav den
ena även krävde ett ett negativt pro-BNP
som krav för hembehandling. Också här
var risken för recidiv eller lungembolidöd
mycket låg första veckan efter hembehandling 0 resp 0,3% och 0 resp 0%.
Bilddiagnostik
•
•
Datortomografi av lungartärer, om
högerkammar/vänsterkammarratio
> 0,9 (ca 50%), negativt prediktivt
värde (NPV) på 100% för död på
sjukhus. Mer tveksamt värde vid hemodynamiskt stabil LE, osäker evidens (Fig 3)
Ultraljud av hjärtat, om ingen Hk-påverkan (ca 50%), NPV på ca 97%
för 30 dagars mortalitet, tveksamt
om det ger något mervärde om troponin t är negativt. Svårt att standardisera.
Biokemisk analys
•
•
Troponin t, negativt hos ca 50% av
patienterna, NPV på 98% för död
och klinisk försämring, tveksamt om
det ger något mervärde vid låg klinisk risk
Pro-BNP, negativt hos ca 50% av patienterna, NPV på 98% för död.
Egna erfarenheter
I Lund gjordes 2006 en studie på 102
patienter som behandlades på patienthotell (eget rum men möjlighet att ringa på
sjuksköterska) i 5 dagar innan de hemförlovades. Kravet för hotellbehandling
att patienten skulle vara kliniskt opåverkad respiratoriskt och cirkulatoriskt samt
ha en embolibörda < 40% på lungscin-
Prediktorer
Poäng
Ålder>80 år
Cancer
Kronisk kardiopulmonell sjd
Puls>110/min
Systoliskt blodtryck <100mmHg
Arteriell syrgasmättnad <90%
+1
+1
+1
+1
+1
+1
Figur 2. sPESI poängberäkningmodell. Låg risk = 0 poäng
innebär <1 % risk för död på sjukhus.
Hög risk = 1 poäng eller mer.
Figur 1. Riskstratifiering baserad på förväntad tidig lungembolirelaterad död
Mortalitetsrisk
relaterad till
lungembolism
Klinik (chock eller
hypotension
<90 mm Hg)
Riskmarkörer
Myokardskada2
Höger kammar
1
dysfunktion
Potentiell
handläggning
Hög (>15 %)
Ja
(Ja)a
(Ja)a
Trombolys eller
trombektomi
NejJa Ja
Icke hög (3-15%)
Ja
Nej
NejJa
Inläggning
övervakning
Låg (<1 %)
Nej
Nej
Nej
Tidig utskrivning eller
poliklinisk behandling
1. BNP (brain natriuretic peptide), datortomografi eller ekokardiografi.
2. Hjärt-troponin, T eller I-positiv
a) Vid chock/hypotension behöver inte höger kammares funktion/skada bedömas
European Society of Radiology guidelines (www.escardio.org/guidelines)
tigrafi. Ingen patient dog i lungemboli under uppföljningen (7). Efter detta
har vi i Lund infört hembehandling (till
hemmet) i klinisk praxis och har nu sammanställt data från 2007-2011. Under
denna tid har totalt 307 patienter hembehandlats varav 260 av 416 (62%) fått
diagnosen och polikliniserats direkt från
akuten och ytterligare 47 av 420 (11%)
inneliggande patienter har polikliniserats inom 1 dygn från diagnos. Patienterna har inom 7d återkommit
till antikoagulationsenheten för en reevaluering av läkare samt information kring
sjukdomen och behandlingen.
Medelåldern var 59 år, 41 % var män, 7%
hade hjärtsvikt och 12% kronisk lungsjukdom och nästan 20% hade cancer. Under
tre månaders uppföljning recidiverade endast en patient (0,3%). Han drabbades av
en DVT dag 40 när han låg subterapeutiskt i sitt PK-INR. Sammanlagt kom åtta
patienter tillbaka och fick läggas in pga
fortsatt eller ny dyspné eller bröstsmärta.
Dessa patienter krävde ej ändring i sin
antikoagulation eller trombolys och
slutdiagnosen var i fyra av fallen fortsatta symtom på indexembolin medan
de andra fyra tolkades ha execarbation
av kronisk lungsjukdom eller pneumo-
Figur 3. Tecken till högerkammarbelastning på CT. Högerkammarstorlek (RV) > vänsterkammarstorlek (LV)
ni. Sex patienter (2%) drabbades av en
allvarlig blödning. Sex patienter (2%)
dog, alla av komplikationer till sin cancersjukdom. Ingen patient fick någon
allvarlig blödning eller dog under första veckan av hembehandlingen (8).
En nylig publicerad metaanalys på området med 1657 hembehandlade patienter visade, efter justering för antalet
maligna patienter, att recidivrisk, större
blödning och mortalitet inte skiljde sig
mellan hembehandlade och inneliggande
patienter (9).
Slutsatser
Sammanfattningsvis har de kliniska poängberäkningsmodellerna, bilddiagnostiken och biokemin en bra förmåga att
identifiera patienter med låg risk för försämring och död. Man kan också konstatera att det vetenskapliga underlaget för
att med bevarad säkerhet hembehandla
lungembolipatienter blivit allt starkare.
Förutsättningen för att detta skall vara
säkert är att patienten skall vara respiratoriskt och cirkulatoriskt opåverkad, ha en
god kardiopulmonell reserv, ej ha massiva/centrala lungembolier och ej tecken på
högerkammarsvikt/dysfunktion, se PM
skånes universitetssjukhus (fig 4). Extra
viktigt vid hembehandling är att säkerställa god följsamhet i AK-behandlingen
och iaktta sedvanliga kontraindikationer
för AK-behandling. Man bör också ha i
åtanke att förutsättningen för en säker
hembehandling är en välfungerande organisation och kommunikation mellan
akutmottagning och trombos/AK-enhet.
Hembehandlingen har nu också blivit
potentiellt lättvindigare för patient och
AK-enhet med hjälp av de nya perorala
antikoagulantia som inte kräver samma
kringresurser i form av provtagningar och
i vissa fall slipper man också initial heparinbehandling.
Johan Elf
Överläkare, Med Dr
Vo hematologi och kärl
SUS, Malmö
Referenser
Figur 4. Pm för hembehandling av lungembolipatienter på skånes universitetssjukhus
(se nästa sida)
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3) 19
Referenser
1.
2.
3.
4.
Tagalakis V, Patenaude V, Kahn SR,
SuissaS. Incidence of and mortality
from venous thromboembolism in a real-world population: the Q-VTE Study
Cohort. Am J Med. 2013; 126:e13-e21.
Torbicki A, Perrier A, Konstantinides S,
Agnelli G, Galie N, Pruszczyk P, Bengel F, Brady AJ, Ferreira D, Janssens U,
Kleptetko W, Mayer E, Remy-Jardin
M, Bassande JP, Vahanian A, Camm
J, de Caterina R, Dean V, Dickstein K,
Filippatos G et al. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2008;
29: 2276-315
Huisman MV, Buller HR, ten cate JW,
van Royen EA, Vreeken J Kersten MJ
et al. Unexpected high prevalence of
silent pulmonary embolism in patients
with deep vein thrombosis. Chest
1989;95:498-502.
Aujesky D, Roy PM, Verschuren F, Righini M, Osterwalder J, Egloff M, Renaud B, Verhamme P, Stone RA, Legell
ä
5.
6.
C, Sanchez O, Pugh NA, N`gako A,
Cornuz J, Hugli O, Beer HJ, Perrier A,
Fine MJ, Yealy DM. Outpatient versus
inpatient treatment for patients with
acute pulmonary embolism: an international, open-label, randomised, non-inferiority trial. Lancet 2011; 378: 41-8.
Agterof MJ, Schutgens RE, Snijder RJ,
Epping G, Peltenburg HG, Posthuma
EF, Hardemann JA, van der Griend R,
Koster T, Prins MH, Biesma DH. Out
of hospital treatment of acute pulmonary embolism in patients with a low
NT-proBNP level. J Thromb Haemost
2010; 8: 1235-41.
Zondag W, Mos IC, Creemers-Schild
D, Hoogerbrugge AD, Dekkers OM,
Dolsma J, Eijsvogel M, Faber LM, Hofstee HM, Hovens MM, Jonkers GJ,
van Kralingen KW, Kruip MJ, Vlasfeld T, de Vreede MJ, Huismann MV.
Outpatient treatment in patients with
acute pulmonary embolism: the Hestia Study. J Thromb Haemost 2011; 9:
1500-7.
annu mer
7.
8.
9.
Olsson CG, Bitzen U, Olsson B,
Magnusson P, Jonson B, Bajc M. Outpatient tinzaparin therapy in pulmonary embolism quantified with ventilation/perfusion scintigraphy. Med Sci
Monit 12:9-13.
Elf JE, Jögi J, Bajc M. Home treatment
of patients with small to medium sized
acute pulmonary embolism. J Thromb
Thrombolysis 2014 DOI 10.1007/
s11239-014-1097-y.
Zondag W, Kooiman J, Klok F, Dekkers O, Huisman M. Outpatient versus
inpatient treatment in patients with
pulmonary embolism: a meta-analysis.
Eur Respir J 2013; 42: 134-44.
annu fler
Hitta flimmer – stoppa stroke
Varje dag får 16 personer i Sverige stroke på grund av förmaksflimmer
Ofta är stroke det första symptomet på förmaksflimmer och många
strokepatienter får aldrig en förklaring på varför de drabbades.
Många av dessa patienter har tyst förmaksflimmer som är odiagnostiserat
och saknar därför korrekt behandling. Risken att drabbas av en ny stroke
är stor om inte förmaksflimret hittas och behandlas.
En nyligen publicerad studie 1 från Skövde visar att en utredning med
Zenicor-EKG i tre veckor hittar tysta förmaksflimmer hos 11,4% av strokepatienterna jämfört med 2,8 % med 48h Holter.
Zenicor-EKG är en välbeprövad metod som idag används på över 200 kliniker
i Norden, Tyskland och Storbritannien samt på över 20 strokekliniker i Sverige.
För mer information: www.zenicor.se, [email protected], 08-442 68 60
1) Orrsjö et.al. “Screening of Paroxysmal Atrial Fibrillation after Ischemic Stroke: 48-Hour Holter Monitoring versus
Prolonged Intermittent ECG recording”. ISRN Stroke 2014
20 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3)
Öl och vaskulär risk –
en systematisk översiktsartikel
Abstrakt
Intresset för alkohol och hälsa tog för allvar fart när det för flera årtionden sedan
blev känt att incidensen av kardiovaskulära sjukdomar hos människor som bodde
i södra Frankrike var mycket lägre än hos
människor som bodde i norra Europa,
t.ex. Skottland, trots att de var utsatta för
samma kardiovaskulära riskfaktorer.
Vid närmare undersökningar kom man
fram till att Frankrike var det land som
karakteriserades av det högsta intaget av
vin per capita och samtidigt det land som
hade den lägsta mortaliteten i kranskärlssjukdom bland de populationer som
analyserades. Forskarna kallade det epidemiologiska sambandet för den Franska
Paradoxen [1].
Sedan dess har mycket av fokus legat
på att försöka förklara orsaken till detta
samband – är det alkoholen eller andra
substanser (t.ex. polyfenoler) i vinet, eller
livsstilen hos fransmännen som har avgörande betydelse för sambandet? I och
med detta började man också intressera
sig för andra alkoholhaltiga drycker som
öl och sprit. Denna översiktsartikel har
som mål att belysa öl och dess effekter på
vaskulära riskfaktorer och sjukdomar.
Introduktion
Öl är en komplex dryck som består av
malt, humle, vatten och jäst. Öl konsumeras över hela världen och mängden öl
som intas per person och år har estimerats
till c:a 73 liter. I vissa länder är estimatet
så högt som 130 liter. Öl rankas som den
femte mest konsumerade drycken i världen efter te, kaffe, läskedrycker och mjölk.
Öl är av särskilt intresse pga. dess låga
kostnad, t.ex. jämfört med vin, och dess
nutritiva och hälsoframbringande egenskaper. Det verkar som det finns fler män
som dricker öl jämfört med kvinnor [2].
Traditionellt har öl varit en populär
dryck inom många kulturer. I forna
Egypten och i många andra kulturer efter
denna var öl den föredragna drycken för
alla medlemmar av familjen och vid olika
åldrar. Det äldsta historiska beviset visar
på ölbryggning så tidigt som 6000 f. k. i
forna Babylonien och man kunde då konstatera att det rörde sig om en produktion
av 160 olika typer av öl. I områden som
forna Rom, Kina, Indien och Iran producerades otaliga typer av öl och öl liknande
drycker från olika typer av korn som såldes, exporterades och konsumerades.
Öl var inte bara en dryck vid sociala sammankomster utan också en viktig komponent vid religiösa ceremonier [2].
De flesta öl i världen har en alkoholhalt
på 3 % till 6 %. Exempel på vanliga öl
typer är lager, pilsner, ale och stout. Studier har visat att öl kan ha olika fördelar
för den humana hälsan pga. innehållet av
protein, B-vitaminer, vissa mineraler och
fenoler, etanol, fibrer och probiotiska föreningar.
Å andra sidan, som alla är medvetna om,
kan öl ha negativa effekter om det konsumeras i för stora mängder [3]. Utöver
kardiovaskulära effekter har öl även visats
ha en skyddande effekt mot osteoporos,
gall- och njursten, demens, Parkinson,
magsår och ögonsjukdom [2].
Ölproduktion
För att tillaga öl krävs egentligen bara
fyra ingredienser: vatten, malt, humle
och jäst. För att öka förståelsen av innehållet i öl och dess tillverkningsprocess
inför skrivandet av denna översiktsartikel, kontaktade jag en dansk kollega i
Köpenhamn som lärt sig producera sin
egen öl i liten skala. Här kommer en beskrivning av hur det gick till.
Vatten värmdes upp till 77 °C i en kastrull och malten tillsattes. Maltblandningen fick sedan värmas konstant på 70 °C i
c:a 30 minuter så att slutresultatet blev en
tjock maltgröt. Maltgröten hälldes sedan
ner i ett stort kärl (25 liter) med vatten
som värmts upp till c:a 80 °C. Härnäst
tillsattes maltextrakt, kolhydrater som
skulle ombildas till alkohol under processens gång.
Blandningen fick sedan sjuda försiktigt
under lock i över 1 timme. Vid olika tidpunkter under sjudningens gång tillsattes
sockor med humle i. Humlen som kom i
först, och därmed sjöd längst, fick bidra
med smaken till den färdiga ölen, varemot den senare tillsättningen av humle,
som inte sjöd så länge, fick bidra med
lukten. Efter värmningen av malt- och
humleblandningen kyldes den ner till
25 °C med hjälp av ett kylaggregat som
sänktes ner i kärlet. Till blandningen
tillsattes även ett klargörande ämne. När
blandningen avkylts filtrerades den över
i en steriliserad plastdunk och jästen fick
komma i. Nu inleddes jäsningsprocessen.
Ölen fick jäsa lufttätt i 5 dagar och sedan filtreras på nytt innan ännu en omgång jäsning inleddes på 7 dagar. Till sist
hälldes ölen på flaskor där den fick fortsätta sin utveckling fram till avnjutning.
Jag kontaktade även Morten Georg JenVASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3) 21
sen, Health & Nutrition Scientist, PhD,
MSc, för en intervju. Morten jobbar på
forsknings- och utvecklingsavdelningen
på Carlsberg Research Center i Köpenhamn. Intervjun med Morten var mycket
fruktbar. Vi samspråkade runt öl och hälsa, speciellt den kardiovaskulära hälsan,
och jag fick två intressanta broschyrer om
öl och hälsa som utgetts av den Danska
bryggeriföreningen respektive den Europeiska bryggeriföreningen [4,5].
Morten var även behjälplig med några
vetenskapliga artiklar om vitaminer, mineraler och polyfenoler, ämnen som förekommer i särskilt stora mängder i just öl.
Jag fick även se laboratoriet på Carlsberg
Research Center, i vilket de har en ölproduktionsanläggning i miniatyr, där de har
möjlighet att testa olika led i ölproduktionen under konstanta förhållanden.
Intressant var också att den Danska bryggeriföreningen i år varit värd för ett symposium om ”Beer, Nutrition & Health”
som man med fördel kan ta del av på följande länk [6]. Då ovannämnda information kan tolkas som producentberoende,
vill jag påpeka att stommen till innehållet
i denna översiktsartikel som vanligt bygger på mina egna tolkningar om samband
med stöd av en noggrann genomgång av
den vetenskapliga litteraturen.
Biokemi
Öl innehåller många olika bioaktiva
komponenter som i experimentella studier i varierande grad visats vara antioxidantiska, antiinflammatoriska, antikarcinogena, antivirala och östrogena. Olika
profiler i in vitro biologisk aktivitet har
beskrivits för dessa komponenter och det
är möjligt att de i kombination kan ha en
synergistisk effekt.
Öl är rikt på kolhydrater, aminosyror,
mineraler, vitaminer och polyfenoler.
Humlen bidrar med c:a 30 % av polyfenolerna och malten bidrar med c:a 70 %
av dito i öl. Det finns många olika fenoler
i öl, allt ifrån enkla fenoler, fenolsyror,
bensoesyror, kanelsyror, chalkoner till flavanoner, flavanoler, flavonoler, isoflavoner, flavoner, humuloner och andra polyfenoler [7]. Att noggrannare gå igenom
in vitro och in vivo forskningen för dessa
komponenter är alldeles för omfattande
inom ramen för denna översiktsartikel.
Vaskulära händelser - Metaanalyser
Två metaanalyser har undersökt förhållandet mellan öl och vaskulär risk [8,9].
Båda metaanalyserna utfördes av Castel22 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3)
nuovo och medarbetare. Den tidigaste
analysen publicerades i Circulation år
2002 [8]. Underlaget baserades på 15
studier med i allt 208036 individer. Merparten av studierna var prospektiva, men
det ingick även fall-kontrollstudier. Den
relativa risken för vaskulär sjukdom vid
moderat ölkonsumtion var RR 0,78 (0,70
– 0,86). Subgruppsanalysen visade: RR
0,79 (0,68 – 0,91) för kranskärlssjukdom
(13 studier), RR 0,67 (0,41 – 1,10) för
cerebrovaskulär sjukdom (2 studier), RR
0,74 (0,57 – 0,96) för icke-fatala vaskulära händelser (7 studier), och RR 0,76
(0,55 – 1,05) för kardiovaskulär dödlighet. Även vinintaget studerades.
Från 13 studier med i allt 209418 individer fann man RR 0,68 (0,59 – 0,77)
för vaskulär sjukdom. Respektive siffror
i subgruppsanalysen var: RR 0,71 (0,59
– 0,85, n=11) för kranskärlssjukdom, RR
0,43 (0,24 – 0,78, n=2) för cerebrovaskulär sjukdom, RR 0,71 (0,56 – 0,90, n=8)
för icke-fatala vaskulära händelser och
slutligen RR 0,49 (0,34 – 0,70, n=2) för
kardiovaskulär dödlighet. I metaanalysen
ingick en dos-responsanalys. Man fann
ett J-format samband mellan vinkonsumtion och vaskulär risk, men ett sådant
samband gick inte att finna på motsvarande sätt för öl. Utifrån resultaten kunde
författarna konkludera att ölkonsumtion
var associerat med en minskad risk för
vaskulära händelser och kranskärlssjukdom; något sådant samband gick inte
att se mellan ölkonsumtion och cerebrovaskulär sjukdom eller kardiovaskulär
mortalitet, troligen pga. att studierna var
för få.
I 2011 publicerades en ny metaanalys
[9]. Resonemanget var att flera nya studier tillkommit sedan 2002, särskilt stu-
dier som tittat närmare på ölkonsumtion,
och dessutom hade en ny typ av statistisk
metod för att värdera icke-linjära samband blivit tillgänglig. Författarna undersökte den samlade litteraturen fram
till mars 2011, den tidigaste artikeln
som inkluderades publicerades 1977 och
den senaste 2009. Tretton studier, 8 prospektiva kohortstudier med i allt 224219
individer och 5 fall-kontrollstudier med
1964 fall och 3834 kontroller, gav totalt
tretton oberoende dos-responssamband
för ölkonsumtion och fatala och icke-fatala vaskulära händelser.
Resultatet betraktades som en j-formad kurva, associationen med den lägre
vaskulära risken var uppenbar upp till 55
g/dag och den lägsta risken observerades
vid 43 g/dag, RR 0,58 (0,42 – 0,81). Författarna till metaanalysen konkluderade
att de för första gången hade påvisat ett
j-format samband mellan ölkonsumtion
och vaskulär risk, liknande det som kunde ses mellan vinkonsumtion och vaskulär risk. Vid närmare analys av olika kliniska utfall fann man att vinkonsumtion
också reducerade kardiovaskulär- och totalmortalitet, tyvärr gick det inte att genomföra motsvarande analys för öl eller
sprit pga. begränsade data. Det gick inte
att se något dos-responssamband mellan
spritkonsumtion och vaskulär risk.
Enskilda studier
Det är värt att särskilt lyfta fram två danska studier i detta sammanhang. Morten
Grønbœks studie publicerad redan 1995
är av många ansedd som en klassiker i att
påvisa den u-formade associationen mellan alkohol och dödlighet [10]. För vår
del är den extra intressant då den även
jämförde förhållandet mellan olika alko-
holtyper. Studiepopulationen bestod av
ett urval på 19698 individer från i allt
87172 individer 20 år och äldre som bodde i Østerbro i Köpenhamn 1976.
Under åren 1976 – 1978 utfördes den
så kallade ”Copenhagen City Heart Study” där dessa individer hade svarat på
frågeformulär om sin hälsa; bl.a. alkohol,
rökning, utbildning, inkomst etc. Varje
individ observerades från sin första medverkan till januari 1988, eller fram till de
dog, försvann eller emigrerade. Utöver
ålder och kön korrigerades resultaten för
rökning, BMI, utbildning och inkomst.
Rökning var den viktigaste störfaktorn.
Risken att dö från kardiovaskulär eller
cerebrovaskulär sjukdom (kombinerat
effektmått) var reducerad både hos dem
som drack vin och öl, men inte hos dem
som drack sprit. Jämfört med dem som
aldrig drack alkohol fann man en relative
risk, RR, på 0,79 (0,69 – 0,91) och 0,69
(0,62 – 0,77) för dem som drack öl respektive vin varje månad; RR 0,87 (0,75 –
0,99) och 0,53 (0,45 – 0,63) för dem som
drack öl respektive vin varje vecka; 0,79
(0,68 – 0,91) och 0,47 (0,35 – 0,62) för
dem som drack öl respektive vin 1 till 2
ggr dagligen och slutligen RR 0,72 (0,61
– 0,88) och 0,44 (0,24 – 0,80) för dem
som drack öl respektive vin 3 till 5 ggr
dagligen.
Tittar vi på det andra effektmåttet, död
från alla orsaker, var risken jämfört med
dem som aldrig drack alkohol reducerad
för dem som drack öl respektive vin respektive sprit varje månad, RR 0,82 (0,71
– 0,95), 0,86 (0,77 – 0,97), och 0,80
(0,71 – 0,91) och för dem som drack vin
varje vecka, RR 0,75 (0,64 – 0,88), för
dem som drack sprit 1 till 2 ggr dagligen,
RR 0,81 (0,65 – 0,99), och för dem som
drack vin 3 till 5 ggr dagligen, RR 0,50
(0,27 – 0,91). Författarna konkluderade
på basen av resultaten i studien att den
nedåtgående delen av U-kurvan, som beskrev associationen mellan alkohol och
mortalitet, nästan helt kunde förklaras av
effekten att dricka vin. Ytterligare kunde den uppåtgående delen i U-kurvan,
den ökande mortaliteten bland storförbrukare, primärt förklaras av effekten av
att dricka sprit. Några förklaringar till
sambandet kunde enligt författarna vara
etanolens effekter på HDL, fibrinolytiska
faktorer och blodplättsfunktion. Dessutom kunde vinets överbevisande effekter
på båda effektmåtten kanske vara ett uttryck för dess innehåll på antioxidanter
och flavonoider.
J-formade associationer
År 2000 publicerade Grønbœk et al ytterligare en studie på samma tema som
ovan [11]. Som underlag utnyttjade de 3
olika studieunderlag: ”The Copenhagen
City Heart Study”, ”The Copenhagen
Country Centre of Preventive Medicine”, och ”The Copenhagen Male Study”.
Studien ingick i metaanalysen ovan från
2011 [9]. Studien bestod av 13064 män
och 11459 kvinnor i åldrarna 20 till 98
år och 257859 personår kunde följas
upp. Resultaten korrigerades för ålder,
kön, rökning, utbildning, fysisk aktivitet,
och BMI. Resultatet visade på J-formade
associationer mellan totalt alkohol intag och mortalitet i alla tre grupper som
studerades; död av alla orsaker, död från
kranskärlssjukdom, och död från cancer.
Liksom i studien från 1995 var man
intresserad av utfallet för de olika alkoholtyperna vin, öl och sprit. Jämfört med
dem som aldrig drack alkohol reducerades
den relativa risken för död av alla orsaker
med 10 % för dem som drack 1 – 7 öl
per vecka, RR 0,90 (0,83 – 0,97), och risken för död från kranskärlssjukdom med
22 %, RR 0,78 (0,67 – 0,91); för dem
som drack mellan 8 till 21 öl per vecka
reducerades risken med 37 %, RR 0,63
(0,52 – 0,77). Jämfört med dem som aldrig drack alkohol reducerades den relativa
risken för alla grupper för dem som drack
1 -7 glas vin i veckan, RR 0,80 (0,74 –
0,86; död alla orsaker), RR 0,74 (0,63 –
0,86; död från kranskärlssjukdom), och
RR 0,86 (0,76 -0,97; död från cancer)
och för dem som drack 8 – 21 glas vin i
veckan, RR 0,76 (0,67 – 0,86; död från
alla orsaker), RR 0,64 (0,48 – 0,84; död
från kranskärlssjukdom), och slutligen
RR 0,78 (0,64 – 0,96; död från cancer).
Sprit visade inte på någon signifikant riskreduktion i någon av grupperna.
På basen av dessa resultat konkluderade
författarna att vinkonsumtion kan ha en
fördelaktig effekt på totalmortalitet som
ger en ytterligare effekt jämfört med alkohol allena.
Denna effekt kan tillskrivas reduktionen
i död från både kranskärlssjukdom och
cancer.
Öl och aortaaneurysm
Nyligen har svenska forskare publicerat
en prospektiv kohortstudie som visat på
ett inverst samband mellan alkoholkonsumtion och abdominellt aortaaneurysm
(AAA) [12]. Studiepopulationen bestod
av 44715 män och 35569 kvinnor i åldrarna 46 till 84 år.
Alkoholkonsumtionen uppmättes via
frågeformulär och under en uppföljningstid på 14 år inträffade 1020 AAA
hos männen och 194 AAA hos kvinnorna. Jämfört med konsumtion av 1 glas
alkohol/vecka var riskkvoten för AAA hos
män som drack 10 glas alkohol/vecka HR
0,80 (0,68 – 0,94) och respektive kvot för
kvinnor HR 0,57 (0,40 – 0,82).
Jämfört med män som drack mindre
än 1 glas öl/vecka var riskkvoten för AAA
hos män som drack 1 glas öl/vecka HR
0,79 (0,65 – 0,96), 2 – 3 glas öl/vecka
HR 0,77 (0,65 – 0,92), och 4 eller flera glas öl/vecka HR 0,75 (0,63 – 0,89).
Forskarna fann ett inverst förhållande
mellan ölkonsumtion hos män och risken för AAA. Hos kvinnorna sågs inget
signifikant riskförhållande mellan öl och
AAA men istället ett inverst förhållande
mellan vinkonsumtion och AAA. Ingen
association sågs mellan spritkonsumtion
och AAA.
Patofysiologi
Brien et al publicerade 2011 en metaanalys över interventionsstudier som
undersökt förhållandet mellan alkohol
och biomarkörer som associerats med
kranskärlssjukdom [13]. Många olika
markörer studerades inom områden som
lipider, inflammation, hemostas, endotel
och adipocyter. 44 studier med 13 olika
markörer inkluderades i analysen. Överlag
ökade alkohol nivåerna på HDL-kolesterol till 0,094 mmol/L (0,064 – 0,123),
apolipoproteinA1 till 0,101 g/L (0,073
– 0,129) och adiponectin till 0,56 mg/L
(0,39 – 0,72) och reducerade fibrinogennivåerna till -0,20 g/L (-0,29;-0,11).
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3) 23
Det mest intressanta för oss i studien var
dock att man tittat på både vin, öl och
sprit. I underlaget fanns 18 studier som
tittat på öl som en intervention.Studierna
var små, 8 till 100 individer, och av kort
duration, veckor. Upplägget var antingen
crossover design eller före-efter design.
Individerna var överlag friska och fick
dricka 1 till 5 öl om dagen. Resultatet var
publicerat på web extra appendix 3 och
visade en ökning av HDL-kolesterol på
0,102 mmol/L (0,028 – 0,177; n=7) och
en sänkning av fibrinogen till -0,460 g/L
(-0,832; -0,088; n=1). Publicerade extradata på LDL, totalkolesterol och triglycerider visade inte på någon association.
Överlag finns det mycket som tyder på
att alkohol och då även öl har godartade effekter på lipider, glukosmetabolism,
endotelfunktion och koagulation. Om öl
har godartade effekter på blodtrycket är
mera omdiskuterat [14]. Dessutom kan
öl ha en lugnande effekt på stress och vara
medverkande till bildning av sociala nätverk.
Homocystein
Förhöjda nivåer av homocystein i plasma
har visats vara en riskfaktor för hjärtkärlsjukdom och kardiovaskulär död. Analys av prospektiva studier har visat att en
sänkning av serum homocystein med 3
µmol/L sänker risken för hjärtinfarkt och
stroke med respektive 15 och 24 procent.
Å andra sidan, för varje 5 µmol/L ökning av serum homocystein ökar risken
för kranskärlssjukdomshändelser med c:a
20 % oberoende av traditionella riskfaktorer [15]. Alkohol kan öka homocysteinnivåerna. Det verkar dock som att sambandet mellan homocystein och alkohol
är beroende av vilken typ av alkoholhaltig
dricka som konsumeras. Ölkonsumtion
har förknippas med lägre homocysteinnivåer än vin och sprit. I en liten studie från
1999 fann man t.ex. att homocysteinkoncentrationerna ökade efter tre veckors
konsumtion av vin och sprit med 8 respektive 9 procent jämfört med konsumtion av vatten. Ingen ökning sågs efter tre
veckors moderat ölkonsumtion.
Orsaken till detta ansågs vara det mycket högre innehållet av B-vitaminer i öl än
i vin. T.ex. så ökade vitamin B6 med 30
% efter ölkonsumtion; ökningen av samma vitamin vara bara 17 respektive 15
procent efter vin- och spritkonsumtion.
Det förelåg en signifikant invers korrelation mellan ändringar i homocystein och
B-vitamin [16].
24 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3)
Magnesium
Öl är en rik källa på magnesium och
magnesium verkar ha ett inverst samband
med kardiovaskulär sjukdom.
Observationella och experimentella studier har visat att magnesium utför sina
effekter genom att öka endotel-beroende
vasodilatation, förbättra lipidmetabolism, reducera inflammation, och hämma
trombocytfunktion och sist, men inte
minst, har magnesium en viktig roll i hjärtats elektrofysiologi. Kliniskt låga nivåer
av magnesium i blodet och restriktion
av magnesium i kosten kan öka arytmiincidensen. I en nyligen publicerad metaanalys publicerad 2013 sammanställdes
16 prospektiva studier med i allt 313041
individer och som rapporterat resultat
på magnesium i blod eller kost och incidensen av kardiovaskulär sjukdom [17].
Cirkulerande magnesium associerades
med en 30 % lägre risk för kardiovaskulär sjukdom, RR 0,70 (0,56 – 0,88,) och
magnesium från kost associerades med en
22 % lägre risk för kranskärlssjukdom,
RR 0,78 (0,67 – 0,92).
Kisel
Öl är en rik källa på kisel som kroppen
lätt kan ta till sig. Kisel stammar främst
från korn och vatten [5, 18].
Kislets effekter på kroppen har ofta sammankopplats med dess effekter på benstommen, men för oss är det en annan
aspekt som kan vara av mer intresse i relation till vaskulär risk. Kisel finns i särskilt stora mängder i olika bindvävnader
i aorta, trakea, ben och naglar, men även
i mindre mängder i lever, hjärta, muskler
och lunga. Kisel är prevalent i blodkärlen,
särskilt uppbundet i intiman.
Eftersom kisel är så utbrett i kroppen har
det spekulerats i att en minskning av kisel
i den åldrande befolkningen kan leda till
degenerativa sjukdomar, däribland ateroskleros. Det har t.ex. visats att kisel i
dricksvattnet är inverst relaterat till ateroskleros i Finland [19]. En tillförsel av
bioaktivt kisel skulle i så fall kanske kunna förebygga dessa sjukdomar, t.ex. kisel
från öl. I en studie på hypertensiva råttor
kunde blodtrycket sänkas efter tillförsel
av upplösbart kisel [20].
Diskussion
Som underlag till denna översiktsartikel
hämtade jag information från den vetenskapliga litteraturen via främst PubMed.
Detta visade sig vara lättare sagt än gjort.
Många studier inom detta område stu-
derade alkohol som den gemensamma
nämnaren och få studier fokuserade på öl
allena som den primära interventionen.
För att komma fram till effekterna av
öl var jag i flera fall tvungen att dissekera
fram detta ur diverse alkoholstudier. Då
det finns så många sådana studier är det
möjligt att jag inte fått med all relevant
information.
Kausalt samband mellan öl och kardiovaskulär risk
För att värdera om det finns ett kausalt
negativt samband mellan moderat ölkonsumtion och kardiovaskulär risk kan
man använda sig av vissa formella kriterier [21]. Styrkan i sambandet kan mätas i
relativ risk. Ju lägre den relativa risken är
(och ju längre konfidensintervallet är från
referenspunkten) desto mera sannolikt
må det vara att det finns ett reellt samband. Å andra sidan kan det också göra
det mera troligt att ytterligare någon faktor medverkar till sambandet.
Tittar vi t.ex. på resultatet från Grønbœks väl genomförda studie fann vi
att den relativa risken, RR, för att dö i
kranskärlssjukdom var 0,63 hos dem som
drack mellan 8 till 21 öl per vecka jämfört med dem som aldrig drack alkohol.
Det var en rejäl riskreduktion på hela 37
%. Tittar vi dessutom på konfidensintervallet, 0,52 – 0,77, ligger detta med bred
marginal inom en statistiskt säkerställd
marginal, den övre gränsen 23 % under
referenstalet 1,00.
Ett annat kriterium som kan öka sannolikheten för ett kausalt samband är om ett
dos-respons förhållande kan påvisas.
Just ett sådant förhållande kunde påvisas
i metaanalysen från 2011 [9] där författarna konkluderade att de för första gången i en metaanalys hade påvisat ett j-format samband mellan ölkonsumtion och
vaskulär risk, liknande det som kunde ses
mellan vinkonsumtion och vaskulär risk.
Detta betyder således att många enskilda studier visat på dos-respons samband.
I metaanalysen ingick prospektiva kohortstudier och fall-kontroll studier, men
inte tvärsnittsstudier då den senare typen
av undersökning bara kan ge information
om prevalensdata och inte incidensdata.
Jag vill dock ändå ta med ett exempel på
en sådan studie då jag tycker att den illustrerar förhållandet mellan de olika alkoholtyperna på ett bra sätt och samtidigt
dos-respons förhållandet.
I en grekisk tvärsnittsstudie publicerad
2008 [22] undersöktes 4153 greker äldre
än 18 år. Data var självrapporterade.
Moderat alkoholintag jämfört med inget intag visade på en lägre prevalens för
metabola syndromet, diabetes mellitus,
kranskärlssjukdom, perifer kärlsjukdom,
och all kardiovaskulär sjukdom men inte
för stroke. Tittade man mera specifikt
på olika typer av alkohol intag (vin, öl,
sprit) kunde följande dos-respons samband (tillfälligt intag, litet intag, moderat
intag, stort intag) i OR för att ha kardiovaskulär sjukdom påvisas för män jämfört
med abstinens: OR 0,75 (0,53 – 0,89),
OR 0,57 (0,43 – 0,79), OR 0,42 (0,29 –
0,61), och OR 1,74 (1,03 – 2,43) för vin;
OR 0,87 (0,66 – 1,18), OR 0,66 (0,50
– 0,86), OR 0,62 (0,49 – 0,82), och OR
2,38 (1,37 – 3,13) för öl; OR 0,95 (0,81
– 1,27), OR 0,74 (0,61 – 1,13), OR 0,69
(0,53 – 0,91), och OR 2,52 (1,74 – 3,
86) för sprit. Abstinensgruppen bestod av
individer som aldrig tidigare haft något
alkoholintag plus individer som slutat
dricka alkohol; tillfälliga drickare drack
alkohol någon gång i månaden; ett litet
intag definierades som 1 – 19 g alkohol/
dag; moderat intag definierades som 20 –
45 g alkohol/dag; och slutligen, ett stort
intag definierades som mer än 45 g alkohol/dag.
Studien är intressant på flera sätt, sin
lägre evidensgrad till trots. Dels visar
studien, i prevalensdata, på ett typiskt
dos-responssamband som verkar vara ett
återkommande mönster i liknade studier.
Dels visar den på skillnader i OR mellan
vin, öl och sprit; vin har lägre OR inkl.
konfidensintervall än öl, och öl har lägre OR inkl. konfidensintervall än sprit,
något som också verkar vara en återkommande trend i de flesta liknade studier.
Till sist är studien intressant då den un-
derliggande populationen av greker äter
en typisk medelhavskost. Ett annat kriterium som kan styrka ett kausalt samband
är det som kallas temporal sekvens, dvs.
ett logiskt samband, både före och efter
en händelse, över tid.
Om det är så att öl minskar risken för
kardiovaskulär risk och kardiovaskulära händelser är det också logiskt att abstinens från öl förekommer debuten av
kardiovaskulär sjukdom. Flertalet studier har lagt grunden för att abstinens
från alkohol kan vara ett tillstånd som
ökar risken för kardiovaskulär sjukdom.
Omtvistat är dock hur man skall tolka
de som är ”äkta” avhållsamma (aldrig
druckit alkohol) i förhållande till de som
nu är avhållsamma men varit alkoholdrickare tidigare i livet. Båda grupper
avhåller sig från alkohol men deras risk
kan skilja sig åt. Det kan ju vara så att de
som slutat dricka gjort så pga. sjukdom.
Det finns dock studier som har undersökt utfallet från båda dessa grupper i
jämförelse med moderat alkoholkonsumtion och funnit att den kardiovaskulära
risken är högre för båda dessa. Dessutom
har man funnit att studier som exkluderat
individer som dött tidigt under uppföljningstiden (dvs. dem som hade komorbiditeter som kanske kunde ge underlag
för bias) inte påverkade slutresultatet [1].
Ett av de starkaste argumenten för kausalitet är tanken om överensstämmighet.
Det omvända sambandet mellan öl och
kardiovaskulär risk har påvisats i olika
populationer, i både fall-kontroll studier,
tvärsnittsstudier och longitudinella studier, i internationella jämförelser och vid
analys av mortalitetstrender. En av de tydligaste trenderna är den som påvisats mellan öl och död i hjärtkärlsjukdom [23].
När grafen för sambandet mellan ändringar i per capita intaget av alkohol i form
av öl från år 1945 fram till 1975, lades
ovanpå grafen för sambandet mellan
ändringar i den åldersjusterade hjärtsjukdomsdödligheten i USA under åren 1950
till 1975, sågs en väldigt tydlig trend. När
ölkonsumtionen i USA successivt ökade
från 1950-talet och nådde sin topp runt
1963 föll samtidigt dödligheten successivt i hjärtsjukdom på motsvarande sett
och nådde sin lägsta nivå mellan åren
1958 och 1961.
När sedan ölkonsumtionen successivt
minskade från toppnoteringen 1963 och
fram till 1975 skedde en tillsvarande ökning i hjärtdödligheten från bottennoteringen 1958 med sin högsta notering
1975.
Ytterligare ett kriterium på kausalitet är
det om ett oberoende samband. Flertalet
av de välgjorda studier som omnämnts i
denna översiktsartikel har korrigerat för
störfaktorer vilket ökar trovärdigheten
för ett kausalt samband. Utöver detta är
begreppet trolighet också en viktig aspekt
i att värdera kausalitet. Hur rimligt är
egentligen sambandet mellan öl och kardiovaskulär risk?
Rimligheten styrks av de biokemiska
och patofysiologiska mekanismer som visats för öl. Biokemisk forskning har visat
att flertalet komponenter i öl har antioxidantiska och antiinflammatoriska egenskaper, egenskaper som är välkända för
att främja kardiovaskulär hälsa [7].
Dessutom innehåller öl vissa vitaminer
och mineraler som kan påverka den kardiovaskulära risken. Det kanske starkaste
patofysiologiska sambandet är det mellan
ölkonsumtion och ökningen av HDL
[13], inte minst då detta samband är välkänt sedan länge för alkohol överlag [21].
Specificitet är också ett intressant kriterium för kausalitet, dvs. hur specifik är
egentligen en interventions effekt på risk
och sjukdom. Om interventionen har effekt på samma riskfaktorer/sjukdomar i
de flesta undersökningar ökar sannolikheten för att sambandet är reellt. När det
gäller öl är detta kriterium svårt att uttala
sig om då det ännu inte gjorts så många
studier.
Sist men inte minst så är såklart en randomiserad kontrollerad studie med lång
duration det mest önskvärda för att etablera orsak och verkan; dock är det svårt
att genomföra i praktiken pga. etiska
överväganden när det gäller alkohol.
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3) 25
Signerade reproduktioner av omslagsbilderna
till Läkarmatrikeln 2003–2012
Gör er beställning på www.mediahuset.se eller via e-post: [email protected]
eller telefon: 031-707 19 30.
Doktorand • 2012
Skärgårdsdoktorn • 2011
Husläkare • 2010
Vårdval • 2009
Sjuktransport • 2008
Sängläge • 2007
Sjukstuga • 2006
Stenbrott • 2005
Omslagsbilderna till Läkarmatrikeln är akvareller av
konstnären Peter Engberg.
Reproduktioner av bilderna finns att köpa för
200 kr./st. + porto/exp.avg. (59 kr).
Bilderna mäter 65 X 47cm och samtliga exemplar är
signerade av konstnären.
Gör er beställning på fax: 031-84 86 82,
via e-post: [email protected]
eller telefon: 031-707 19 30
24 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3)
Sjösjukan • 2004
Ö-Lasarett • 2003
PETER ENGBERG
Fjällbackakonstnär, född 1962, som i måleri och
grafik ger oss sin syn på det bohuslänska landskapet.
Med sitt sinne för det karga och nakna levererar han
en varm och kärleksfull, lätt karikerad tolkning av sin
omgivning.
Peter är en autodidakt konstnär som fick sitt
genombrott i slutet av åttiotalet med sina träffsäkra
miljöbilder från Bohuslän.
Öl eller vin?
Vissa drar slutsatsen att öl har samma goda
effekt på kardiovaskulär risk som vin [5].
Detta är nog en förenkling av den vetenskapliga verkligheten [7,14].
Visst ser det ut som att öl minskar risken för vaskulär risk precis som vin, men
i det allra flesta studier är den relativa
risken vid moderat vinkonsumtion klart
lägre jämfört med den relativa risken vi
moderat ölkonsumtion i de studier som
direkt jämför öl och vin på samma kohort. Det verkar även som att vinet har
en mera övergripande effekt, inte bara på
vaskulär risk och vaskulär sjukdom, men
även på totalmortaliteten som i komparativa jämförelser verkar övergå öl.
Å andra sidan innehåller öl och vin olika
komponenter och kan på ingalunda sätt
likställas med varandra. Båda innehåller
många typer av flavonoider som de har
gemensamt eller som är unika för den ena.
Öl har t.ex. isoxanthohumol som den dominerande flavonoiden unik för just öl.
Rödvin har dock fler flavonoider än öl.
Öl innehåller dock vissa vitaminer (B-vitaminer) och mineraler (magnesium, kisel) som är särskilt höga i öl jämfört med
vin. Dessutom har öl en lägre energi- och
alkoholtäthet än vin per volymenhet vilket betyder att för samma volym dricka
får men mindre energi och alkohol från
öl än från vin. Det verkar också som att
det är olika profiler på dem som är öldrickare eller vindrickare som kan ha stor
betydelse för det kardiovaskulära utfallet
och det är inte lätt att korrigera studier
för sådan olikhet. Studier har t.ex. visat
att vindrickare är oftare mindre feta, oftare icke-rökare, praktiserar mera fysisk
aktivitet, äter mera grönsaker, frukt och
fisk, och dricker vinet med maten [1].
Sammanfattning
Denna översiktsartikel har tittat närmare
på öl och dess effekter på vaskulär risk.
Öl är en komplex dryck som består av
malt, humle, vatten och jäst och studier
har visat att öl kan ha olika fördelar för
den humana hälsan pga. innehållet av
protein, B-vitaminer, vissa mineraler och
polyfenoler, etanol, fibrer och probiotiska
föreningar.
Öl innehåller också många olika bioaktiva komponenter som i experimentella
studier i varierande grad visats vara antioxidantiska, antiinflammatoriska, antikarcinogena, antivirala och östrogena. Ölkonsumtion har visats kunna öka HDL-
kolesterol och det finns mycket som tyder
på att öl har godartade effekter på glukosmetabolism, endotelfunktion och koagulation. I flera omfattande, välgjorda, prospektiva studier är det tydligt att moderat
ölkonsumtion verkar ha ett samband med
lägre vaskulär risk.
Dessutom bekräftades detta ytterligare
av den senaste metaanalysen som visade
på ett tydligt J-format samband mellan
ölkonsumtion och vaskulär risk.
Således passar det särskilt bra att avsluta
denna översiktsartikel med ett citat från
den legendariska skidåkaren Herman
”Jackrabbit” Smith-Johannesen (1875 1987): ”Stay busy, get plenty of exercise,
and don’t drink too much. Then again,
don’t drink too little.”
Isak Lindstedt
Referenser
1.
Weglarz M, Sinkiewicz W, Chudzinska
M. Wine, alcohol and cardiovascular diseases in statistical analysis. Kardiol Pol
2014; [Epub ahead of print]
2. Sohrabvandi S, Mortazavian AM, Rezaei K. Health-related aspects of beer: a
review. Int J Food Properties 2012; 15:
350-373.
3. Ferrari P, Licaj I, Muller DC, et al. Lifetime alcohol use and overall and cause-specific mortality in the european
prospective investigation into cancer
and nutrition (EPIC) study. BMJ Open
2014; 4.
4. Mikkelsen PB. Øl og sundhed – en ernœringsfaglig rapport. 2. Udgave, maj
2014. Bryggeriforeningen.
5. The Brewers of Europe. The effects of
moderate beer consumption. A digest
of the current scientific literature. 4th
Ed, 2008.
6. http://www.bryggeriforeningen.dk/ol/
sundhed/sundhedsseminar/sundhedsseminar-2014/
7. Arranz S, Chiva-Blanch G, Valderas-Martinez P, et al. Wine, beer, alcohol and polyphenols on cardiovascular
disease and cancer. Nutrients 2012; 4:
759-781.
8. Castelnuovo AD. Rotondo S, Lacoviello L, et al. Meta-analysis of wine and
beer consumption in relation to vascular risk. Circulation 2002; 105: 28362844.
9. Costanzo S, Castelnuovo AD, Donati
MD, et al. Wine, beer or spirit drinking
in relation to fatal and non-fatal cardiovascular events: a meta-analysis. Eur J
Epidemiol 2011; 26: 833-850.
10. Grønbœk M, Deis A, Sørensen TIA, et
al. Mortality associated with moderate
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
intakes of wine, beer, or spirits. BMJ
1995; 310: 1165-1169.
Grønbœk M, Becker U, Johansen D et
al. Type of alcohol consumed and mortality from all causes, coronary heart
disease, and cancer. Ann Intern Med
2000; 133: 411-419.
Stackelberg O, Björck M, Larsson SC,
et al. Alcohol consumption, specific alcoholic beverages, and abdominal aortic
aneurysm. Circulation 2014; 130: 64652.
Brien SE, Ronksley PE, Turner BJ, et
al. Effect of alcohol consumption on
biological markers associated with risk
of coronary heart disease: systematic review and meta-analysis of interventional
studies. BMJ 2011; 342: d636.
Chiva-Blanch G, Arranz S, Lamuela-Raventos RM, et al. Effects of wine,
alcohol and polyphenols on cardiovascular disease risk factors: evidences from
human studies. Alcohol Alcohol 2013;
3: 270-277.
Debreceni B, Debreceni L. The role
of homocysteine-lowering B-vitamins
in the primary prevention of cardiovascular disease. Cardiovasc Ther
2014;32:130-8.
Van der Gaag MS, Van Tol A, Scheek LM, et al. Daily moderate alcohol
consumption increases serum paraoxonase activity: a diet-controlled randomised intervention study in middle-aged men. Atherosclerosis 1999; 147:
405–10.
Del Gobbo LC, Imamura F, Wu JHY,
et al. Circulating and dietary magnesium and risk of cardiovascular disease:
a systematic review and meta-analysis
of prospective studies. Am J Clin Nutr
2013; 98: 160-73.
Jurkic LM, Cepanea I, Pavelic SK, et
al. Biological and therapeutic effects of
ortho-silicic acid and some ortho-silicic
acid-releasing compounds: New perspectives for therapy. Nutr Metab 2013;
10:2.
Schwarz K. Silicon, fibre, and atherosclerosis. Lancet. 1977; 1:454-457.
Maehira F, Motomura K, Ishimine N, et
al. Soluble silica and coral sand suppress
high blood pressure and improve the
related aortic gene expressions in spontaneously hypertensive rats. Nutr Res
2011; 31: 147-156.
Marmot MG. Alcohol and coronary
heart disease. Int J Epidemiol 1984; 13:
160-167.
Athyros VG, Liberopoulos EN, Mikhailidis DP, et al. Association of drinking
pattern and alcohol beverage type with
the prevalence of metabolic syndrome,
diabetes, coronary heart disease, stroke,
and peripheral arterial disease in a mediterranean cohort. Angiology 2008; 58:
689-97.
Laporte RE, Cresanta JL, Kuller LH.
The relationship of alcohol consumption to atherosclerotic heart disease.
Prev Med 1980; 9: 22-40.
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3) 27
Medicinsk diskussion
Högt saltintag ökar den
kardiovaskulära risken,
kommentar från WASH
En ny studie publicerad i den ansedda
New England Journal of Medicine (PURE
studien) vill nu göra gällande att ett högt
saltintag – dubbelt mot dagens rekommenderade – inte alls är så farligt. PURE
studien är en stor och ambitiös studie som
letts av en kanadensisk forskargrupp.
Den belyser saltintaget i en rad länder
framför allt inkluderande Kina och Indien men också till en mindre del Sverige
och västvärlden. Slutsatsen är att dagens
höga saltintag inte medför ökad risk för
hjärt-kärlsjukdom och stroke medan såväl ett högre som ett lägre intag medför
ökad risk och de varnar därför för riskerna
med att äta för lite salt!
S
tudien lider tyvärr av två betydande svagheter. Den första är sättet att
mäta saltintag. Bästa metoden för
det – sedan lång tid tillbaka - är att mäta
salt i dygnsmängd urin eftersom salt som
tas in lämnar kroppen med urinen med
några timmars fördröjning. Nu lämpar sig
insamlandet av dygnsmängder urin inte
för epidemiologiska studier som den aktuella – det är för omständligt. Genom
att mäta saltkoncentrationen i den första
kastade morgonurinen anser författarna
sig kunna uppskatta saltintaget. Sambandet är dock svagt på gränsen till obefintligt så vad individerna egentligen får i sig
av salt är osäkert och resultaten kan verkligen ifrågasättas.
Lågt saltintag
Den andra svagheten är att gruppen med
lågt saltintag enligt deras mätmetod –
mindre än 6 gram per dag – och som synes ha en ökad risk för hjärt-kärlsjukdom
och stroke inte är större än knappt 5 % av
materialet. Då kan ovidkommande faktorer lätt smyga sig in. I artikeln diskuteras
också den viktigaste av dem alla nämligen
att sambandet i själva verket är tvärtom så
att det är sjukdom av olika andra orsaker
som orsakar ett lågt saltintag och inte lågt
saltintag som orsakar hjärt-kärlsjukdom
och stroke! Detta är utan tvekan en in28 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3)
vändning som helt kan kullkasta slutsatserna i lågsaltgruppen.
Det känns angeläget att påpeka att tolkningen av resultaten av artikel författarna
och däribland Annika Rosengren att vi
äter ”lagom” med salt i Sverige är en överdrift som inte bevisas av den aktuella studien.
Högt blodtryck
Vad alla är ense om är att högt blodtryck är ett problem i hela världen och
att det är den dominerande riskfaktorn
för hjärt-kärlsjukdom och stroke. I Sverige har enligt SBU mer än en fjärdedel
av vuxen befolkning – över 20 års ålder
– förhöjt blodtryck. Eftersom högt blodtryck är ovanligt bland yngre betyder det
att var och varannan av de äldre har högt
blodtryck. Det är också bland de äldre vi
finner ökad hjärt-kärlsjukdom och stroke.
Alla är också ense om att dagens saltintag
i befolkningen är dubbelt mot gällande
rekommendation på högst 6 gram per dag
som baseras på WHOs internationellt accepterade rekommendation.
tare från Malmö för flera år sedan. Det
viktiga är att mindre salt sänker blodtrycket hos alla men givetvis inte lika
mycket. De med högt blodtryck sjunker
mer än de med ett mer normalt tryck och
känsligheten för salt mellan individer kan
variera mellan individer.
PURE studien
Den nya PURE studien är inte på något
sätt ett ”grundskott” för uppfattningen
att överskottssaltet i kosten har skadliga
effekter. Den visar ju faktiskt att så är
fallet men vill också hävda att lågt saltintag ökar risken för hjärt-kärlsjukdom
och stroke och varnar för att minska saltet i kosten. Det menar vi är en allvarlig övertolkning av resultaten i studien.
I samma nummer av New England Journal of Medicine finns en annan artikel av
Mozaffarian et al publicerad där man beräknar att 1 av 10 dödsfall i cardiovaskulär sjukdom orsakas av ett för högt saltintag helt linje med vår uppfattning om
saltets farlighet.
Bättre folkhälsa
Sambandet salt och blodtryck
Sambandet mellan högt saltintag och
blodtryck är väldokumenterad i så motto som att ett sänkt intag alltid sänker
blodtrycket. Det har inte minst visats i en
elegant studie av Melander och medarbe-
Ansträngningar för en bättre kardiovaskulär folkhälsa bör i själva verket
koncentreras på att få ner saltet i kosten.
Eftersom närmre 80 % av det salt vi får
i oss kommer från livsmedelsindustrins
saltade produkter – bröd, ost, charkute-
Medicinsk diskussion
rier, chips, mm – och från dagens myckna uteätande bör intresset fokuseras på
att åtgärda dessa förhållanden. Dessbättre
råder i Sverige och andra västländer en
ökande insikt om saltets roll för folkhälsan. En internationell organisation World
Action on Salt and Health (WASH) har
varit starkt pådrivande i detta arbete.
För WASH Sweden i september 2014
Mattias Aurell
prof em njurmedicin
Göteborgs Universitet
Erik Persson
prof em fysiologi
Uppsala universitet
Lena Hulthén
prof klinisk näringslära
Göteborgs Universitet
www.washsweden.se
Referenser
•
•
•
Andrew Mente med flera. Association
of Urinary Sodium and Potassium
Excretion with Blood Pressure. New
England Journal of Medicine 2014;
371: 601–611.
Martin O’Donnell med flera. Urinary Sodium and Potassium Excretion,
Mortality, and Cardiovascular Events.
New England Journal of Medicine
2014;371: 612–623.
Dariush Mozaffarian med flera. Global sodium consumption and death
from cardiovascular causes. New England Journal of Medicine 2014; 371:
624–634.
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3) 29
Aktuell avhandling
Utveckling av läkemedel för behandling av hjärnkomplikationer vid typ 2 diabetes
Typ 2 diabetes och CNS-komplikationer
Diabetes mellitus är en komplex metabolisk
sjukdom som huvudsakligen kännetecknas
av högt blodsocker (kronisk hyperglykemi)
och i senare skede dysfunktion av olika organ (1). Framförallt typ 2 diabetes (T2D)
är vanlig sjukdom som runt 470 000 personer i Sverige drabbats av och lever med. Tidigare en sjukdom hos medelålders och äldre
vuxna, har T2D ökat snabbt bland unga.
De främsta orsakerna till sjukdomen inkluderar fetma (särskilt bukfetma), fysisk
inaktivitet, insulinresistens, åldrande och
en genetisk predisposition (2).
Förutom perifer neuropati som förekommer hos T2D-patienter, har flera studier
visat ett samband mellan diabetes och komplikationer i centrala nervsystemet (CNS),
såsom stroke, Alzheimers sjukdom (AD)
och Parkinsons sjukdom (PD) (3-5). De
molekylära och cellulära mekanismerna
till varför detta sker är dock ännu inte helt
klarlagda.
T2D är en komplex sjukdom som sträcker
sig utanför dess dysfunktionella glukosreglering. Personer med T2D har i allmänhet
”metabola syndromet” (6) som består av
störningar i flera metaboliska vägar, exempelvis hyperinsulinemi, hyperlipidemi,
insulinresistens, hyperglykemi, högt blodtryck, vaskulär dysfunktion, pro-inflammatoriska tillstånd (oxidativ stress) och
fetma. Dessa betingelser kan ha en stor roll
i utvecklingen av CNS-komplikationer vid
diabetes (7, 8).
Alzheimers sjukdom (AD)
AD är den vanligaste neurodegenerativa
sjukdomen som kännetecknas av kronisk
demens med cirka 50-80% av alla demensfall (9). Den vanligaste riskfaktorn är ökad
ålder (10).
Hyperglykemi, ökad oxidativ stress, förändringar i mikrocirkulation och inte mist
återkommande hypoglykemi efter T2D-behandling är en av orsakerna till varför
T2D-patienter kan drabbas av AD (9), men
även komorbida tillstånd som högt blod30 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3)
tryck, små hjärninfarkter, höga blodfetter
och fetma (11). Dessutom har studier visat
att kronisk förhöjning av cirkulerande insulin kan ha en negativ påverkan på minnet
och andra kognitiva funktioner (12). Likaså har desensibilisering av insulinreceptorer
observerats i hjärnan hos AD-patienter och
verkar bidra till utvecklingen av AD (13,
14). Därför inriktar sig i nuläget många
terapeutiska strategier mot AD på att normalisera insulinsignalering i hjärnan (12).
Parkinsons sjukdom (PD)
PD är den näst vanligaste neurodegenerativa sjukdomen som drabbar 1-2 procent
av människor i åldern 60 år och äldre och
kännetecknas av en förlust av dopaminerga
nervceller i substantia nigra pars companda
(sNPC) regionen av hjärnan.
Studier har visat att diabetes och PD-patienter delar samma störningar i mekanistiska vägar, såsom mitokondriell dysfunktion, endoplasmatiska retiklet (ER) stress
och inflammation (15-17). Emellertid har
dessa påståenden ifrågasatts (18) och därmed behövs fler studier för att visa om det
finns en koppling mellan PD och T2D.
Adult neurogenes och CNS sjukdomar
I den vuxna hjärnan genereras nya nervceller kontinuerligt från en population av
prolifererande neurala stamceller i subventrikulära zonen (SVZ) och i subgranulara zonen (SGZ) av hippocampus (22, 23).
Nyligen har adult neurogenes också rapporterats i hypothalamus (24). Nya nervceller från SVZ migrerar till luktbulben,
där de blir interneuron. I SGZ genereras
nervceller i det granulära cellagret i hippocampus. Adult neurogenes kan moduleras
av olika faktorer, såsom tillväxtfaktorer,
peptider och signalsubstanser, men även
traumatiska hjärnskador och neurologiska
sjukdomar som AD, PD och Huntingtons
sjukdom (25), vilket tyder på att denna
process är viktig i fysiologiska sammanhang
samt under patologiska tillstånd (26). Särskilt har neurogenes i SVZ och striatum väl
studerats vid stroke både hos gnagare (27)
och människa (28). En ökad stamcellsproliferation efter stroke har visats, där en
Stroke
Stroke är den främsta orsaken till funktionshinder hos den äldre delen av befolkningen,
med 500 000 nya fall årligen enbart i Europa (19). Det finns flera riskfaktorer för
att drabbas av stroke, såsom hypertoni, förmaksflimmer, rökning, hyperlipidemi och
diabetes; cirka 13 procent av dödligheten
vid stroke uppskattas vara associerad med
diabetes (20). Dessutom har upp till 50
procent av dem som drabbas av akut stroke
hyperglykemi. Även efter att dessa riskfaktorer har korrigerats med konventionella
behandlingar, föreligger fortfarande en
fördubblad risk att drabbas av stroke hos
patienter med T2D jämfört med icke-diabetiker (21).
Risken att drabbas av stroke hos T2D-patienter uppstår redan i prediabetes-stadiet,
där insulinresistens är en stark riskfaktor.
Figur 1
Illustration av neurogenes i den vuxna hjärnan; SVZ och
SGZ i hippocampus. Det finns tre typer av progenitor-celler som ligger intill det ependymala cellskiktet (E) i SVZ.
Typ B-celler är vilande GFAP+ celler, där de fungerar som
prekursor-celler och snabbt delar sig till typ C-celler. Typ
A-celler migrerar via rostrala migrationsströmmen mot
luktbulben. I SGZ finns en population av typ 1-celler som
GFAP+ (Sox2 + nestin och Hes5) vilande NSCs. De förökar
sig aktivt till NSC så kallade typ 2-celler, som ger både
astrocyter och neuroblaster. Neuroblaster migrerar sedan
in i granulatcellagret och mognar till nervceller (röd cell).
Tillstånd från Sandrine Thuret och Hindawi Publishing
Corporation.
Aktuell avhandling
liten del av neuroblaster avviker från sin
migration mot det skadade området, bort
från den normala migrationsströmmen till
luktbulben (29). Huruvida detta kan ge en
funktionell återhämtning vid stroke återstår
att fastställa (30).
Nya prekliniska studier har visat nedsatt
adult neurogenes vid både T1D och T2D
(31). Den exakta förklaringen av de mekanismer som medierar dysfunktion av neurogenes i diabetes är fortfarande oklar. Men
vad vi vet är att diabetes kan orsaka kronisk
inflammation och oxidativ stress och kan
orsaka neuronal celldöd. Detta kan ha en
stor betydelse varför diabetes har en negativ
effekt på adult neurogenes (32, 33).
Det återstår att se om farmakologisk normalisering av adult neurogenes vid diabetes
kan minska graden av CNS-komplikationer. Till stöd för denna hypotes har tidigare
pre-kliniska studier visats att farmakologisk
stimulering av adult neurogenes korrelerar
med positiva effekter i djurmodeller av AD,
PD och amyotrofisk lateralskleros (ALS)
samt stroke (34). Dessutom har yttre stimuli, till exempel frivillig träning, visat positiva resultat på adult neurogenes hos äldre
djur (35).
Syfte
Syftet med avhandlingen (fulltext på: http://
publications.ki.se/xmlui/handle/10616/
41839) var att identifiera nya potentiella terapeutiska ändamål för behandling av diabetiska hjärnkomplikationer. Detta genom
att studera effekten av diabetesliknande förhållanden (hyperglykemi och hyperlipidemi) på adult neurogenes. Vår hypotes är att
försämring av adult neurogenes vid diabetes
är en viktig huvudkoppling mellan diabetes och dess neurologiska komplikationer.
Därför är syftet att identifiera föreningar
som kan öka den vuxna neurala stamceller
(NSCs) i diabetesliknande milieu in vitro.
De specifika målen för projektet var:
1. Att sätta upp en in vitro-assay för att
studera effekten av hyperglykemi och
hyperlipidemi på NSCs isolerade ifrån
SVZ från mushjärna.
2. Identifiera potentiella mekanismer där
NSCs negativt påverkas av den diabetiska milieun.
3. Fastställa skyddande effekt av föreningar såsom PACAP och galanin på
NSC i den diabetiska milieun.
Sammanfattning av avhandling
Vid T2D finns det ett kluster av förändringar som ensamt eller tillsammans kan
försämra hjärnans ämnesomsättning, såsom
glukostoxcitet, hypoglykemi, hyperlipidemi, hypertoni, ökad inflammation, oxidativ
stress och insulinresistens (9). Dessa faktorer kan leda till skador på cerebral mikrocirkulation och nervvävnad, vilket i sin tur
kan påverka utvecklingen av neurologiska
sjukdomar, inklusive neurodegeneration.
Utöver dessa mer karakteriserade faktorer har pre-kliniska studier visat att vuxna
NSC-populationen i SGZ och SVZ reagerar vid rad olika neurologiska sjukdomar
(36-40). Dessutom har andra studier visat
att adult neurogenes är försämrad både i
SVZ och i hippocampus hos obesa djurmodeller (41-47). Diabetes påverkar neurala
stamceller negativt och minskar neurogenesen, vilket kan vara en orsak till varför
diabetiker utvecklar neurologiska komplikationer. Genom att testa olika föreningar
som kan aktivera adult neurogenes under
diabetiska förhållanden, och visa en positiv effekt, kan nya terapier som baseras på
stimulering av neurogenes användas för att
motverka neurologiska komplikationer hos
patienter med diabetes.
Även om vissa djurmodeller för diabetes har demonstrerat en nedsatt neurogenes-funktion, har ett in vitro system för att
studera och karakterisera mekanismer på
cellulär och molekylär nivå om hur diabetes
påverkar NSC ännu inte fastställts.
Därför har vi utvecklat en ”in vitro assay”
där vi har visat att under diabetiska förhållanden, d.v.s. hyperglykemi (högt glukos)
och hyperlipidemi (högt palmitat) påverkas
NSC negativt på ett dos-beroende sätt.
Vi visar också att denna glucolipotoxicitet är associerad till apoptos och ER-stress.
Detta framgick av ökad och minskad cellulära nivåer av pro-apoptotiska kluvna
kaspas-3 och av den anti-apoptotiska Bcl-2
Adult mouse brain
markören, och en aktivering av unfolded
protein response (UPR) signalering (48)
genom att mäta mRNA-och protein nivåer
på CHOP, BiP, fosforylering av JNK och alternativ splitsning av XBP1. Dessutom har
vi studerat effekten på Pituitary adenylate
cyclase-activating polypeptide (PACAP),
en neuropeptid (49) som tidigare har visat
neurotrofa och nervskyddande egenskaper
in vitro och in vivo vid patologiska tillstånd,
såsom stroke, PD och AD (50-53).
Vi visar att en diabetisk milieu kan påverka
NSCs negativt (celldöd), samt hur PACAP
kan motverka celldöd genom att aktivera
den specifika PAC1-receptorn.
För att studera huruvida glucolipotoxcitet
påverkar uttrycket av PACAP-receptorer in
vitro och ex vivo, har vi tittat på uttrycken
av receptorn på mRNA-nivå, där vi visar att
NSCs utrycker PAC1 och VPAC2, och att
en uppreglering av dessa receptorer sker i
en glukolipotoxisk milieu. Dessutom visar
vi att PAC1-, VPAC1- och VPAC2-receptorer uttrycks i SVZ/striatum ex vivo och är
uppreglerade i en obes musmodell (ob/ob)
jämfört med dess kontroll.
Vi har också studerat neuropeptiden galanin, som har visat positiva pre-kliniska data
på NSC differentiering och cellöverlevnad
under patologiska förhållanden (54-57).
Till följd av NSC-stimulering i en diabetisk milieu visar vi att galanin har en
skyddande effekt mot celldöd, genom att
inhibera apoptos och motverka ER-stress.
Vidare visar våra resultat att den skyddande effekten sker via GalR3. Vi visar dessutom att GalR3-aktivering med hjälp utav
den specifika agonisten ARM-1896 (58)
kan modulera UPR-signaleringen, vilket
tyder på att galanin via GalR3 kan minska
NSC-apoptos genom att minska ER-stress.
Adult SVZ NSC
Diabetes
Galanin
LV
Glucolipotoxicity
GalR3
CB
OB
SVZ
UPR signaling
Apoptosis
PAC1
PACAP
Figur 2
Adult neurogenes försämras vid diabetes, och kan ha en viktig roll i utvecklingen av neurologiska komplikationer vid
diabetes. Vi har visat att PAC1 och aktivering av GalR3 motverkar glukolipotoxcitet i NSCs genom att minska apoptos.
Vi visar också att en del av den skyddande effekten som medieras av GalR3-aktiveringen sker genom modulering av
UPR-signalering i ER. Vårt resultat stödjer en potentiell terapeutisk utveckling, baserat på en ökad neurogenes med hjälp
utav PAC1- och GalR3-aktivering för behandling av diabetiska sjukdomar i hjärnan. Illustratör Mattias Karlén.
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3) 31
Aktuell avhandling
Detta kan ha en viktig roll i de terapeutiska
lösningar där syftet är att förebygga och behandla ER-stress-relaterade sjukdomar (16,
17, 59, 60). Vi visar också receptorreglering
av galanin under diabetiska förhållanden,
både in vitro och ex vivo, där vi noterar en
kraftig ned-reglering av GalR3 under diabetes-liknande förhållanden.
Oavsett om detta har en påverkan i den
minskade NSC-överlevnaden och/eller proliferativa och differentierande förmåga blir
intressant att undersöka i framtiden.
Det totala antalet personer med diabetes beräknas fördubblas till 2030 (61); ett
oroväckande scenario med tanke på hur
dessa individers benägenhet för neurologiska komplikationer. Därför är det viktigt
att förstå exakt hur T2D negativt påverkar
hjärnan och forskning fokuserad i gränssnittet mellan neurovetenskap och diabetes
är vitalt. De glukolipotoxiska effekter som
indikeras i dessa studier till följd av exponering för diabetisk milieu under en längre
tid är ett helt nytt fenomen, och att vi kan
studera NSC i ett in vitro system gör det
möjligt att studera mekanistiska aspekter
till varför diabetiker har en försämrad neurogenes. Dessutom visar vi att PACAP och
galanin skyddar NSCs från glukolipoxcitet,
och vi tror att dess skyddande effekter kan
vara av betydelse i samband med framtida
läkemedelsutveckling som syftar till att förebygga och/eller behandla CNS-komplikationer vid diabetes.
Shiva Mansouri, Ph.D.
Department of Clinical Science
and Education, Karolinska Institutet,
Södersjukhuset, Stockholm
Simulerade hyperglykemi (högt glukos) och hyperlipidemi
(högt palmitat) aktiverar UPR signalering. Efter 24 h exponering av diabetisk milieu ser vi en ökad mRNA nivå på
CHOP (A), BiP (B). Aktiveringen av GalR3 minskar CHOP nivå.
32 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3)
PACAP och galanin skyddar NSC från celldöd i en diabetisk
milieu. Efter 24 timmar exponering av PACAP och galanin
i en diabetisk milieu ökar viabilitet signifikant (A), minskar
aktivitet av kluvna kaspas-3 (B) och ökad Bcl-2 protein värden (C). P2-P3; 0.2mM-0.3mM palmitat.
Referenser
1.
Simulerade hyperglykemi (högt glukos) och hyperlipidemi (högt palmitat) inducerar programmerad celldöd
(apoptos) i NSCs. Efter 24 timmar ses reducerad viabilitet
(A), ökad aktivitet av kluvna kaspas-3 (B) och minskad Bcl2 protein värden (C). P1-P5; 0.1mM-0.5mM palmitat.
Meetoo D, McGovern P, Safadi R.
An epidemiological overview of diabetes across the world. Br J Nurs.
2007;16(16):1002-7.
2. Callaghan BC, Hur J, Feldman EL.
Diabetic neuropathy: one disease or
two? Current opinion in neurology.
2012;25(5):536-41.
3. Sander D, Kearney MT. Reducing the
risk of stroke in type 2 diabetes: pathophysiological and therapeutic perspectives. J Neurol. 2009;256(10):1603-19.
4. Yang Y, Song W. Molecular links
between Alzheimer’s disease and diabetes mellitus. Neuroscience. 2013.
5. Vanitallie TB. Parkinson disease: primacy of age as a risk factor for mitochondrial dysfunction. Metabolism. 2008;57
Suppl 2:S50-5.
6. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. The metabolic syndrome--a new worldwide definition. Lancet. 2005;366(9491):105962.
7. Viscogliosi G, Marigliano V. Alzheimer’s disease: how far have we progressed? Lessons learned from diabetes
mellitus, metabolic syndrome, and inflammation. Journal of the American
Geriatrics Society. 2013;61(5):845-6.
8. Biessels GJ, van der Heide LP, Kamal A,
Bleys RL, Gispen WH. Ageing and diabetes: implications for brain function.
European journal of pharmacology.
2002;441(1-2):1-14.
9. Sims-Robinson C, Kim B, Rosko A,
Feldman EL. How does diabetes accelerate Alzheimer disease pathology? Nature reviews Neurology. 2010;6(10):551-9.
10. Cholerton B, Baker LD, Craft S. Insulin, cognition, and dementia. European
journal of pharmacology. 2013.
11. Luchsinger JA. Type 2 diabetes and
cognitive impairment: linking mechanisms. Journal of Alzheimer’s disease :
JAD. 2012;30 Suppl 2:S185-98.
12. Cholerton B, Baker LD, Craft S. Insulin resistance and pathological brain
ageing. Diabetic medicine : a journal
of the British Diabetic Association.
2011;28(12):1463-75.
Aktuell avhandling
13. Han W, Li C. Linking type 2 diabetes
and Alzheimer’s disease. Proceedings
of the National Academy of Sciences of the United States of America.
2010;107(15):6557-8.
14. Scheen AJ. Central nervous system: a
conductor orchestrating metabolic regulations harmed by both hyperglycaemia and hypoglycaemia. Diabetes &
metabolism. 2010;36 Suppl 3:S31-8.
15. Hetz C, Chevet E, Harding HP. Targeting the unfolded protein response in
disease. Nature reviews Drug discovery.
2013;12(9):703-19.
16. Lindholm D, Wootz H, Korhonen L.
ER stress and neurodegenerative diseases. Cell death and differentiation.
2006;13(3):385-92.
17. Doyle KM, Kennedy D, Gorman AM,
Gupta S, Healy SJ, Samali A. Unfolded
proteins and endoplasmic reticulum
stress in neurodegenerative disorders.
Journal of cellular and molecular medicine. 2011;15(10):2025-39.
18. Cereda E, Barichella M, Pedrolli C,
Klersy C, Cassani E, Caccialanza R, et
al. Diabetes and risk of Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis. Diabetes care. 2011;34(12):2614-23.
19. Allen CL, Bayraktutan U. Risk factors
for ischaemic stroke. International
journal of stroke : official journal
of the International Stroke Society.
2008;3(2):105-16.
20. Danaei G, Lawes CM, Vander Hoorn
S, Murray CJ, Ezzati M. Global and
regional mortality from ischaemic
heart disease and stroke attributable to
higher-than-optimum blood glucose
concentration: comparative risk assessment. Lancet. 2006;368(9548):1651-9.
21. Sarwar N, Gao P, Seshasai SR, Gobin
R, Kaptoge S, Di Angelantonio E, et al.
Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular
disease: a collaborative meta-analysis
of 102 prospective studies. Lancet.
2010;375(9733):221522. Gage FH, Ray J, Fisher LJ. Isolation,
characterization, and use of stem cells
from the CNS. Annual review of neuroscience. 1995;18:159-92.
23. Alvarez-Buylla A, Lim DA. For the long
run: maintaining germinal niches in the
adult brain. Neuron. 2004;41(5):683-6.
24. Kokoeva MV, Yin H, Flier JS. Neurogenesis in the hypothalamus of adult mice:
potential role in energy balance. Science
(New York, NY). 2005;310(5748):67983.
25. Lindvall O, Kokaia Z. Stem cells for
the treatment of neurological disorders.
Nature. 2006;441(7097):1094-6.
26. Ming GL, Song H. Adult neurogenesis
in the mammalian brain: significant
answers and significant questions. Neuron. 2011;70(4):687-702.
27. Parent JM, Vexler ZS, Gong C, Derugin N, Ferriero DM. Rat forebrain
neurogenesis and striatal neuron replacement after focal stroke. Annals of
neurology. 2002;52(6):802-13.
28. Marti-Fabregas J, Romaguera-Ros M,
Gomez-Pinedo U, Martinez-Ramirez S,
Jimenez-Xarrie E, Marin R, et al. Proliferation in the human ipsilateral subventricular zone after ischemic stroke.
Neurology.74(5):357-65.
29. Jin K, Sun Y, Xie L, Peel A, Mao XO,
Batteur S, et al. Directed migration
of neuronal precursors into the ischemic cerebral cortex and striatum.
Molecular and cellular neurosciences.
2003;24(1):171-89.
30. Lagace DC. Does the endogenous
neurogenic response alter behavioral
recovery following stroke? Behavioural
brain research. 2012;227(2):426-32.
31. Bachor TP, Suburo AM. Neural stem
cells in the diabetic brain. Stem cells international. 2012;2012:820790.
32. Russo I, Barlati S, Bosetti F. Effects of
neuroinflammation on the regenerative
capacity of brain stem cells. Journal of
neurochemistry. 2011;116(6):947-56.
33. Cacci E, Ajmone-Cat MA, Anelli T,
Biagioni S, Minghetti L. In vitro neuronal and glial differentiation from
embryonic or adult neural precursor
cells are differently affected by chronic
or acute activation of microglia. Glia.
2008;56(4):412-25.
34. Abdipranoto A, Wu S, Stayte S, Vissel
B. The role of neurogenesis in neurodegenerative diseases and its implications for therapeutic development.
CNS & neurological disorders drug
targets. 2008;7(2):187-210.
35. van Praag H, Shubert T, Zhao C, Gage
FH. Exercise enhances learning and
hippocampal neurogenesis in aged
mice. The Journal of neuroscience : the
official journal of the Society for Neuroscience. 2005;25(38):8680-5.
36. Curtis MA, Penney EB, Pearson AG,
van Roon-Mom WM, Butterworth NJ,
Dragunow M, et al. Increased cell proliferation and neurogenesis in the adult
human Huntington’s disease brain. Proceedings of the National Academy of
Sciences of the United States of America. 2003;100(15):9023-7.
37. Ziabreva I, Perry E, Perry R, Minger
SL, Ekonomou A, Przyborski S, et al.
Altered neurogenesis in Alzheimer’s disease. Journal of psychosomatic research. 2006;61(3):311-6.
38. Hoglinger GU, Rizk P, Muriel MP,
Duyckaerts C, Oertel WH, Caille I,
et al. Dopamine depletion impairs
precursor cell proliferation in Parkinson disease. Nature neuroscience.
2004;7(7):726-35.
39. van den Berge SA, van Strien ME,
Korecka JA, Dijkstra AA, Sluijs JA, Kooijman L, et al. The proliferative capacity of the subventricular zone is maintained in the parkinsonian brain. Brain
: a journal of neurology. 2011;134(Pt
11):3249-63.
40. Lindvall O, Kokakia, Z. Neurogenesis
following Stroke Affecting the Adult
Brain. In: Gage FH, Kempermann, G.,
Song, H., editor. Adult Neurogenesis.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2008. p. 549-70.
Guo J, Yu C, Li H, Liu F, Feng R,
Wang H, et al. Impaired neural stem/
progenitor cell proliferation in streptozotocin-induced and spontaneous
diabetic mice. Neuroscience research.
2010;68(4):329-36.
Lang BT, Yan Y, Dempsey RJ, Vemuganti R. Impaired neurogenesis in adult
type-2 diabetic rats. Brain research.
2009;1258:25-33.
Park HR, Park M, Choi J, Park KY,
Chung HY, Lee J. A high-fat diet impairs neurogenesis: involvement of lipid
peroxidation and brain-derived neurotrophic factor. Neuroscience letters.
2010;482(3):235-9.
Zhang WJ, Tan YF, Yue JT, Vranic M,
Wojtowicz JM. Impairment of hippocampal neurogenesis in streptozotocin-treated diabetic rats. Acta Neurol
Scand. 2008;117(3):205-10.
Stranahan AM, Arumugam TV, Cutler RG, Lee K, Egan JM, Mattson MP.
Diabetes impairs hippocampal function
through glucocorticoid-mediated effects on new and mature neurons. Nature neuroscience. 2008;11(3):309-17.
Saravia F, Revsin Y, Lux-Lantos V, Beauquis J, Homo-Delarche F, De Nicola
AF. Oestradiol restores cell proliferation
in dentate gyrus and subventricular
zone of streptozotocin-diabetic mice. J
Neuroendocrinol. 2004;16(8):704-10.
Suh SW, Fan Y, Hong SM, Liu Z,
Matsumori Y, Weinstein PR, et al. Hypoglycemia induces transient neurogenesis and subsequent progenitor cell
loss in the rat hippocampus. Diabetes.
2005;54(2):500-9.
Basseri S, Austin RC. Endoplasmic reticulum stress and lipid metabolism:
mechanisms and therapeutic potential.
Biochemistry research international.
2012;2012:841362.
Arimura A. Perspectives on pituitary
adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) in the neuroendocrine, endocrine, and nervous systems.
The Japanese journal of physiology.
1998;48(5):301-31.
Stumm R, Kolodziej A, Prinz V, Endres
M, Wu DF, Hollt V. Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide
is up-regulated in cortical pyramidal
cells after focal ischemia and protects
neurons from mild hypoxic/ischemic
damage. Journal of neurochemistry.
2007;103(4):1666-81.
Shioda S, Ohtaki H, Nakamachi T,
Dohi K, Watanabe J, Nakajo S, et al.
Pleiotropic functions of PACAP in the
CNS: neuroprotection and neurodevelopment. Annals of the New York Academy of Sciences. 2006;1070:550-60.
Chen Y, Samal B, Hamelink CR, Xiang
CC, Chen Y, Chen M, et al. Neuroprotection by endogenous and exogenous
PACAP following stroke. Regulatory
peptides. 2006;137(1-2):4-19.
Ohtaki H, Nakamachi T, Dohi K, Shio-
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3) 33
Aktuell avhandling
56. Abbosh C, Lawkowski A, Zaben M,
Gray W. GalR2/3 mediates proliferative
and trophic effects of galanin on postnatal hippocampal precursors. Journal of
neurochemistry. 2011;117(3):425-36.
57. Agasse F, Xapelli S, Coronas V, Christiansen SH, Rosa AI, Sarda-Arroyo L, et
al. Galanin promotes neuronal differentiation in murine subventricular zone
cell cultures. Stem cells and development. 2013;22(11):1693-708.
58. Lu X, Lundstrom L, Bartfai T. Galanin
(2-11) binds to GalR3 in transfected
cell lines: limitations for pharmacological definition of receptor subtypes.
Neuropeptides. 2005;39(3):165-7.
da S. Role of PACAP in ischemic neural
death. Journal of molecular neuroscience : MN. 2008;36(1-3):16-25.
54. Counts SE, Perez SE, Ginsberg SD,
Mufson EJ. Neuroprotective role for
galanin in Alzheimer’s disease. Exs.
2010;102:143-62.
55. Ma J, Shan L, Yu LL, Yuan CG. [Expression of galanin and galanin receptors in neurogenesis regions of adult
mouse brain and effect of galanin on the
neural stem cell’s differentiation]. Fen
zi xi bao sheng wu xue bao = Journal
of molecular cell biology / Zhongguo
xi bao sheng wu xue xue hui zhu ban.
2008;41(5):359-66.
59. Ortsater H, Sjoholm A. A busy cell--endoplasmic reticulum stress in the pancreatic beta-cell. Molecular and cellular
endocrinology. 2007;277(1-2):1-5.
60. Eizirik DL, Cardozo AK, Cnop M. The
role for endoplasmic reticulum stress in
diabetes mellitus. Endocrine reviews.
2008;29(1):42-61.
61. Ginter E, Simko V. Type 2 diabetes
mellitus, pandemic in 21st century.
Advances in experimental medicine and
biology. 2012;771:42-50.
Hemostas och mikrovaskulär
funktion vid typ 1-diabetes
Effekter av behandling med ASA och statin
Sammanfattning av medicinsk avhandling
vid Karolinska Institutet, Institutionen för
Kliniska Vetenskaper, Danderyds sjukhus.
Bakgrund
Patienter med typ 1-diabetes drabbas ofta
av mikro- och makrovaskulära komplikationer. Kvinnor med typ 1-diabetes förlorar
sitt naturliga skydd mot kardiovaskulära
sjukdomar och har lika hög kardiovaskulär morbiditet och mortalitet som män
med typ 1-diabetes [1, 2]. Behandling med
statiner har god effekt vid prevention av
kardiovaskulär sjukdom, men sekundärprevention med lågdos acetylsalicylsyra (ASA
75mg) tycks ha en sämre effekt på patienter
med diabetes [3]. Orsaken till denna s.k.
ASA-resistens är oklar, och det är oklart om
patienter med diabetes behöver en högre
dos ASA.
Patienter med typ 1-diabetes har en förändrad hemostas [4], vilket kan bidra till
deras ökade risk för kärlkomplikationer.
Studier har visat att dessa patienter kan ha
stegrade fibrinogennivåer och bilda ett tätare fibrinnätverk in vitro jämfört med friska
kontroller [5-7].
Vid koagulationsaktivering omvandlas
fibrinogen till fibrintrådar som bildar ett
nätverk och stabiliseras blodkoageln. Ett tätt
34 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3)
och kompakt fibrinnätverk bryts ned långsammare och anses mer trombogent än ett
luckert fibrinnätverk. Tvärsnittsstudier har
visat associationer mellan ischemisk hjärtsjukdom och tätare fibrinnätverk in vitro
[8, 9].
Fibrinnätverkets egenskaper kan undersökas in vitro, bl.a. genom bestämning av
permeabilitetskoefficienten (Ks) och via
turbidimetrisk metod. Ett lågt Ks-värde
indikerar låg permeabilitet och därmed ett
mer kompakt fibrinnätverk. Syftet med
denna avhandling var att studera fibrinnätverket hos män och kvinnor med typ 1-diabetes, och undersöka effekten av behandling med statin samt låg- respektive högdos
ASA.
Mål
•
•
•
Att jämföra fibrinnätverkets egenskaper mellan män och kvinnor med typ
1-diabetes, och undersöka relationen
till mikrovaskulära komplikationer.
Att undersöka effekten av behandling
med högdos statin (atorvastatin 80mg)
på fibrinnätverkets permeabilitet samt
hudens mikrovaskulära funktion.
Att undersöka effekter av låg- respektive hög dos acetylsalicylsyra (ASA) på
fibrinnätverkets permeabilitet.
Delarbete 1 inkluderade 236 patienter (107
kvinnor) med typ 1-diabetes mellan 20-70
år och utan känd hjärtkärlsjukdom [10].
Resultaten visade inga könsskillnader avseende fibrinnätverkets permeabilitet (Ks),
täthet och nedbrytningshastighet. Vi kunde
däremot visa att mikroangiopati var associerad med ett tätare och mindre permeabelt fibrinnätverk, och dessa förändringar
var mer uttalade hos patienter med mutipla
komplikationer.
Delarbete 2 är en placebo-kontrollerad,
crossover studie där 20 patienter (10 kvinnor) med typ 1-diabetes och dyslipidemi
randomiserades till behandling med atorvastatin (Lipitor® 80mg) under två månader (wash-out period på två månader)
[11]. Resultaten visade att fibrinnätverkets
permeabilitet (Ks) ökade under behandling
med atorvastatin. Effekten på Ks var inte
relaterad till sänkning av lipidnivåer under
atorvastatinbehandling.
Delarbete 3 baseras på samma studie som
delarbete 2 och syftade till att undersöka
behandlingseffekten av atorvastatin på hudens mikrocirkulation [12]. Hudens mikrocirkulation återspeglar mikrovaskulär funktion i andra organ, och vår hypotes var att
Aktuell avhandling
behandling med atorvastatin skulle ha en
positiv påverkan på mikrocirkulationen.
Resultaten visade dock en sänkt förmåga
till endotelberoende vasodilatation och en
försämrad blodsockerkontroll.
Orsaken till denna potentiellt skadliga effekt av atorvastatin på mikrocirkulationen
är oklar och kan bero på den höga dosen
atorvastatin (80 mg) som använts i studien. Atorvastatin, liksom andra hydrofoba
statiner, har i studier associerats till ökad
insulinresistens, till skillnad mot hydrofila
statiner såsom pravastatin som tycks sänka
insulinresistensen [13].
Delarbete 4 är en cross-over studie som
inkluderade 48 patienter med typ 1-diabetes: 24 patienter (12 kvinnor) med bra
blodsockerkontroll och 24 patienter (12
kvinnor) med dålig blodsockerkontroll
[14]. Patienterna randomiserades till behandling med 75 mg respektive 320 mg
ASA under fyra veckor (wash-out period på
fyra veckor). Resultaten visade att behandling med ASA 75 mg gav ingen effekt på
fibrinnätverkets permeabilitet (Ks), medan
behandling med ASA 320 mg ökade permeabiliteten. Den gynnsamma effekten av
högdos ASA var mest uttalad hos patienter
med dålig blodsockerkontroll. Resultaten
av denna studie talar således för att patienter med diabetes behandlas med en högre
dos ASA.
Sammanfattning
Sammanfattningsvis visar resultaten i denna avhandling:
• Att fibrinnätverket egenskaper är lika
mellan män och kvinnor med typ 1-diabetes mellan 20-70 års åldern.
• Att mikroangiopati hos patienter med
typ 1-diabetes är associerad till ett tätare och mindre permeabelt fibrinnätverk.
• Att behandling med högdos (80 mg)
atorvastatin har en positiv påverkan
på fibrinnätverkets permeabilitet, men
tycks försämra hudens mikrovaskulära
funktion.
• Att behandling med lågdos (75 mg)
ASA inte påverkar fibrinnätverkets permeabilitet hos patienter med typ 1-diabetes, medan behandling med ASA
320 mg har en gynnsam effekt på
fibrinnätverket.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Sara Tehrani
ST-läkare, medicinkliniken
Danderyds sjukhus
7.
Handledare
8.
Docent Gun Jörneskog
(huvudhandledare)
Prof Håkan Wallén,
Prof Per-Eric Lins och
Med dr Aleksandra Antovic
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Fibrinnätverkets permeabilitet (Ks) hos män vs kvinnor med typ 1-diabetes (delarbete 1), före och efter behandling med
atorvastatin 80 mg vs placebo (delarbete 2), och före och efter behandling med ASA 75 vs 320 mg (delarbete 4). Data
presenteras med medelvärden och 95% CI, i boxploten visas även spridningen (non-outlier range).
Juutilainen A, Lehto S, Rönnemaa T
et al. Similarity of the impact of type
1 and type 2 diabetes on cardiovascular
mortality in middle-aged subjects. Diabetes Care 2008;31:714-719.
Pencina MJ, D’Agostino RB Sr, Larson MG et al. Predicting the 30-year
risk of cardiovascular disease: the framingham heart study. Circulation
2009;119:3078-3084.
Cubbon RM, Gale CP, Rajwani A,
Abbas A, Morrell C, Das R, Barth JH,
Grant PJ, Kearney MT, Hall AS. Aspirin and mortality in patients with diabetes sustaining acute coronary syndrome.
Diabetes Care 2008;31:363-365.
Targher G, Chonchol M, Zoppini G,
Franchini M. Hemostatic disorders in
type 1 diabetes mellitus. Semin Thromb
Hemost 2011;37:58-65.
Ganda OP, Arkin CF. Hyperfibrinogenemia. An important risk factor for
vascular complications in diabetes. Diabetes Care 1992;15:1245-1250.
Ceriello A, Taboga C, Giacomello R et
al. Fibrinogen plasma levels as a marker
of thrombin activation in diabetes. Diabetes 1994;43:430-432.
Jörneskog G, Egberg N, Fagrell B et
al. Altered properties of the fibrin gel
structure in patients with IDDM. Diabetologia 1996;39:1519-1523.
Fatah K, Silveira A, Tornvall P et al.
Proneness to formation of tight and
rigid fibrin gel structures in men with
myocardial infarction at a young age.
Thromb Haemost 1996;76:535-540.
Collet JP, Allali Y, Lesty C et al. Altered fibrin architecture is associated with
hypofibrinolysis and premature coronary atherothrombosis. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2006;26:2567-2573.
Tehrani S, Jörneskog G, Ågren A, Lins
P-E, Wallén H, Antovic A. Fibrin clot
properties and hemostatic function in
men and women with type 1 diabetes.
Thromb Haemost, in press.
Tehrani S, Mobarrez F, Antovic A, Santesson P, Lins P-E, Adamson U, Henriksson P, Wallén H, Jörneskog G. Atorvastatin has antithrombotic effects in patients
with type 1 diabetes and dyslipidemia.
Thromb Res, 2010;126:e225-231.
Tehrani S, Mobarrez F, Lins P-E, Adamson U, Wallén HN, Jörneskog G. Impaired endothelium-dependent skin
microvascular function during high-dose atorvastatin treatment in patients
with type 1 diabetes. Diab Vasc Dis Res,
2013:10:483-488.
Baker WL, Talati R, White CM, Coleman CI. Differing effect of statins on insulin sensitivity in non-diabetics: a systematic review and meta-analysis. Diabetes
Res Clin Pract 2010;87:98-107.
Tehrani S, Antovic A, Mobarrez F, Mageed K, Lins P-E, Adamson U, Wallén
H, Jörneskog G. A high dose of aspirin is
required for positive influence on plasma
fibrin network in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care, 2012;35:404-408.
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3) 35
Om screening för kronisk
njursjukdom
Den nu allmänt accepterade definitionen
och indelningen av kronisk njursjukdom
i fem stadier (CKD 1-5) utifrån beräknat
GFR (eGFR) och förekomst av albuminuri
har medfört att CKD nu bör räknas som en
av de stora folksjukdomarna.
F
lera internationella populationsstudier visar att prevalensen av CKD är
över 10 procent, varav knappt hälften har nedsatt njurfunktion, d.v.s. eGFR
under 60 ml/min*1,73 m2 (CKD 3-5). I
Norden har den norska HUNT-studien
visat liknande prevalenssiffror, 10,2 % av
en representativ studiepopulation i Nord
Tröndelag var i CKD-stadium 1-41. Andelen med CKD i en befolkning är starkt
åldersberoende, i USA ökar den från 4 % i
åldersgruppen 20-39 år till 47 % hos dem
över 70 år och det har diskuterats mycket
vad som ska ses som normalt åldrande.
Detta är dock inte unikt för CKD, samma
diskussion om vad som är normalt för åldern förs om t ex hypertoni och osteoporos.
Screening ständigt aktuell
Eftersom tidig njursjukdom oftast är asymtomatisk och många är odiagnostiserade är
frågan om screening ständigt aktuell. CKD
uppfyller flera av de förutsättningar som brukar anges för att allmän screening ska vara
aktuell: (i) sjukdomen är ett viktigt hälsoproblem och relativt vanligt i befolkningen;
(ii) sjukdomen ska kunna detekteras i tidigt
stadium och ha ett progressivt förlopp; (iii)
det ska finnas screeningtest med god känslighet och specificitet; (iv) sjukdomen ska
vara behandlingsbar. Behandlingen ska bota
sjukdomen, alternativt stoppa eller fördröja sjukdomsutvecklingen. Fördelarna med
behandlingen ska uppväga riskerna med
screeningen; och (v) screeningen ska vara
kostnadseffektiv, vilket betyder att jämförande studier ska visa signifikanta effekter på betydelsefulla utfall såsom minskad
morbiditet (t ex färre som behöver dialys
eller njurtransplantation) eller förbättrad
överlevnad. Förutom dessa kriterier behöver man kunskap om hur screeningen ska
organiseras, om vilken del av populationen
som ska screenas, t ex i vilka åldersgrupper
screening är effektiv och hur ofta screening
36 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3)
ska genomföras. Screening kan även vara
riktad eller s.k. tillfällighetsscreening.
Riktad screening för njursjukdom görs vid
diabetes mellitus medan tillfällighetsscreening görs vid en mängd olika vårdkontakter där blodtryck, albuminuritestning och kreatininprov kontrolleras.
En följd av omfattande tillfällighetsscreening är förstås att värdet av allmän screening
minskar och det gör att man inte direkt kan
överföra resultat mellan olika populationer
med olika sjukvårdssystem och tillgänglighet av primärvård. I Stockholms län har
vi just börjat analysera ett material omfattande de allra flesta kreatininbestämningar
som utförts under fem år vid länets kliniska kemilaboratorier och preliminärt verkar
drygt halva befolkningen ha kontrollerats
minst en gång under denna tid.
Flera internationella studier har visat att
allmän screening leder till upptäckt av
okända fall av CKD. Sammantaget är cirka
hälften av de som vid screening har albuminuri kända hypertoniker eller diabetiker och
övriga huvudsakligen okända. Vilka met-
oder och gränsvärden som används påverkar utfallet. Det urintest som flest rekommenderar är stickprov på morgonurin för
bestämning av albumin/kreatininkvot.
När hypertoniker och diabetiker exkluderades i HUNT-studien hade cirka 5 %
av övriga deltagare över gränsvärdet för
mikroalbuminuri1. I den holländska PREVEND-studien beräknades prevalensen av
makroalbuminuri till 0,6 % av befolkningen2. Skattning av GFR utifrån plasma kreatinin är mer osäkert, oberoende av vilket
gränsvärde och vilken formel som används
kommer en betydande andel vara falskt positiva eller falskt negativa värden.
Långtidsuppföljning
Studier där deltagarna som har ett positivt
screeningtest randomiserats till en intervention eller ett program med flera interventioner och jämförts med en kontrollgrupp saknas. Interventioner som kan vara aktuella
framför allt antihypertensiv behandling som
inkluderar RAAS-blockad, men andra åtgärder för kardiovaskulär prevention. I flera
studier har man utifrån långtidsuppföljning
gjort antaganden och beräkningar om vad
en eller flera interventioner skulle ge för
kostnadseffektivitet och resultat. Beräkningar utifrån PREVEND-studiens resultat visar att allmän screening är potentiellt
kostnadseffektiv2, medan en nordamerikansk studie inte visade kostnadseffektivitet3. Utifrån resultaten från studierna har
även beräkningar av hur riktad screening
ska bli mest kostnadseffektiv. I HUNT-studien beräknades att riktad screening av diabetiker, hypertoniker och personer över 55
år skulle resultera i att 93 % av individerna
med CKD i populationen skulle detekteras
och att utfallet skulle bli ett fall med CKD
per nio screenade individer1.
Efftekter av screening
Skadliga effekter av screening kan vara oro
för resultaten och att bli diagnostiserad med
en kronisk sjukdom. Risk för felklassificering skapar negativa psykologiska effekter
och leder till att tidsödande utredningar för
korrekt diagnos kan behövas. CKD-diagnos kan även innebära att ansökan om t ex
livförsäkring nekas av försäkringsbolag.
Flera nationella myndigheter såsom NICE
i Storbritannien och U.S. Preventive Services Task Force har bedömt evidensläget och
kommit fram till att inte rekommendera
allmän populationsscreening för CKD4,5.
Däremot rekommenderas fortsatt riktad
38 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3)
screening av personer med diabetes mellitus
och att även hypertonipatienter ska screenas för njursjukdom4-6. Viss evidens finns
även för riktad screening hos patienter med
kardiovaskulär sjukdom, vid fetma och hos
nära släktingar till CKD-patienter.
Fortsatt tillfällighetsscreening i primärvården rekommenderas starkt av t ex NICE
och australiensiska CARI (Caring for Australasians with Kidney Impairment)7.
Sammanfattning
Sammanfattningsvis saknas således evidens
från interventionsstudier för allmän screening för CKD, men en positiv effekt kan inte
heller uteslutas. För att förbättra kunskapsläget behövs randomiserade interventionsstudier för att säkrare bedöma kostnadseffektiviteten av olika screeningprogram.
Förutom regelbunden screening av patienter med diabetes mellitus bör även individer
med hypertoni regelbundet kontrolleras avseende förekomst av CKD. Den omfattande tillfällighetsscreening som görs idag bör
fortsätta och kanske omfatta fler individer
än idag.
Peter Bárány
Njurmedicinkliniken
Karolinska Universitetssjukhuset och
Enheten för Medicinska Njursjukdomar,
CLINTEC, Karolinska Institutet
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Hallan SI, Dahl K, Oien CM et al.
Screening strategies for chronic kidney
disease in the general population: follow-up of cross sectional health survey.
BMJ. 2006; 333: 1047.
Gansevoort RT, Verhave JC, Hillege HL
et al. The validity of screening based on
spot morning urine samples to detect
subjects with microalbuminuria in the
general population. Kidney International
- Supplement. 2005: S28-35.
Boulware LE, Jaar BG, Tarver-Carr
ME et al. Screening for proteinuria in
US adults: a cost-effectiveness analysis.
JAMA. 2003; 290: 3101-14.
Chronic kidney disease - early identification and management of chronic
kidney disease in adults in primary and
secondary care. Issued: July 2014. NICE
clinical guideline 182: guidance.nice.org.
uk/cg182
Qaseem A, Hopkins RH Jr, Sweet DE, et
al. Screening, monitoring, and treatment
of stage 1 to 3 chronic kidney disease: A
clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern
Med. 2013;159:835-47
Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et
al. ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task
Force for the management of arterial
hypertension of the European Society
of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J
Hypertens 2013;31:1281–1357.
Johnson DW, Atai E, Chan M, et al.
KHA-CARI guideline: Early chronic kidney disease: detection, prevention and management. Nephrology. 2013;18:340-50.
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3) 39
KON GRESSK ALEN D ER
2014
2015
Oktober 22-25
9th World Stroke Congress
Istanbul, Turkiet
http://www.worldstrokecongress.com/
Januari 7-10
Mayo Clinic Cardiology Update at South Beach: A
Focus on Prevention
Miami Beach, USA
http://www.mayo.edu/cme/cardiovascular-diseases-2015r835
Oktober 22-25
Cardiometabolic Health Congress 2014
Boston, USA
http://www.cardiometabolichealth.org/
Oktober 22-25
9th World Stroke Congress
Istanbul, Turkiet
www.worldstrokecongress.com/
Oktober 24-25
Hypertension and the heart peripheral circulation
Prag, Tjeckien
http://www.pragueheart2014.com/
Mars 13-17
SN’s biennial World Congress of Nephrology (WCN)
Kapstaden, Sydafrika
http://www.wcn2015.org
Mars 22-25
The 83rd Congress of the European Atherosclerosis
Society (EAS 2015)
Glasgow, England
http://www.kenes.com/eas
Oktober 24-28
32nd World Congress of Internal Medicine 2014
Seoul, Korea
https://www.wcim2014.org/main.html
Mars 26-29
The 6th International Conference on Fixed Combination in the Treatment of Hypertension, Dyslipidemia
and Diabetes Mellitus
Berlin Tyskland
http://2015.fixedcombination.com/
November 16-18
ESO-Karolinska Stroke Update Meeting 2014
Stockholm, Sverige
http://2014.strokeupdate.org/
April 19-24
Cell Biology of Megakaryocytes and Platelets 2015
Lucca, Italien
http://www.grc.org/programs.aspx?id=13253
November 20-22
CODHy - The 5th World Congress on Controversies
to Consensus in Diabetes, Obesity and Hypertension
Istanbul, Turkiet
http://www.codhy.com
April 15-18
DIP 2015 - The 8th International DIP Symposium on
Diabetes, Hypertension, Metabolic Syndrome
& Pregnancy
Berlin, Tyskland
http://www.comtecmed.com/dip/2015
November 26-28
State of the Heart 2014
Adelaide, Australien
www.iscp2014.com
December 5-7
2nd World Congress of Clinical Lipidology
Wien, Österrike
http://clinical-lipidology.com/
Besök vår hemsida
www.hypertoni.org
Maj 10-12
European Society for Vascular Medicine 1st Annual Congress, ESVM 2015
Berlin-Potsdam, Tyskland
http://www.cong-o.de
Juni 12-15
25th European Meeting on Hypertension
and Cardiovascular Protection 2015
Milano, Italien
www.esh2015.org
Anmäl adressändring
Via vår hemsida www.hypertoni.org
eller posta till Kjerstin Ädel Malmborg,
Myntgatan 14, 214 59 Malmö
eller sänd uppgifterna till
[email protected]
Författaranvisningar
Vaskulär Medicin publicerar information för
medlemmar i SVM och åt andra som är intresserade av området vaskulär medicin.
Redovisning av vetenskapliga data, översiktsartiklar, kongressrapporter, fallbeskrivningar liksom debattinlägg, notiser och allmän information välkomnas. Vaskulär Medicin sätts med hjälp
av layoutprogrammet InDesign® för Macintosh®.
40
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 3)
För att kunna redigera effektivt önskas därför elektroniska filer via till exempel e-mail. Eventuella figurer och tabeller bör läggas i separata dokument och namnges.
Ange författarnamn, titel, adress, telefonnummer så att redaktionen kan kontakta författaren
vid eventuella oklarheter.
Sänd manus till:
Professor Fredrik Nyström
Endokrinmedicin
Universitetssjukhuset i Linköping
581 85 Linköping
E-mail: [email protected]
Tel. 010-103 77 49