Transcript Livsstil och allergiutveckling

Livsstil och allergiutveckling
Från lokal hypotes till europeiskt nätverkssamarbete
Fredrik Stenius1, Johan Alm2, Karolinska Institutet, Stockholm
s a m ma n fat t n ing
Livsstilens betydelse för allergi är
föremål för forskning på många håll.
I tidigare studier gjorda på skolbarn har
man sett att förekomsten av allergiska
sjukdomar är lägre hos barn med antroposofisk livsstil. Däremot har man inte
vetat vilken eller vilka faktorer som
förklarar denna lägre förekomst.
Antingen exponeras barnet inte för
vissa allergistimulerande faktorer,
alternativt så omfattar livsstilen faktorer
som motverkar effekten av dessa.
Antroposofisk livsstil karakteriseras
bland annat av hög andel hemförlossningar, en annan sorts medicinering och
en kost, ofta mjölksyrad, som är mer
baserad på ekologiskt framställda
råvaror i jämförelse med genomsnittliga
familjer, samt en livsfilosofi präglad av
bland annat ett ombonat lugn för det
lilla barnet. Alltså flera inslag som
associeras till hygienhypotesen.
ALADDIN (Assessment of Lifestyle
and Allergic Disease During Infancy)studien startade 2004 och har nu
rekryterat samtliga 550 familjer med
antroposofisk respektive konventionell
livsstil. Barnen följs från graviditet
till fem års ålder med läkarundersökningar, omfattande provinsamling
samt enkäter rörande bland annat
livsstil och miljö. Hittills kan vi bland
annat se en fyrfaldig riskminskning för
allergisk sensibilisering under de två
första levnadsåren hos barn i de familjer
som har den mest uttalade antroposofiska livsstilen. ALADDIN är en av
uppföljarna till en större multicenterstudie i fem europeiska länder.
1Fredrik Stenius, ST-läkare doktorand
2Johan Alm, barnallergolog, projektledare,
båda vid Sachsska Barnsjukhuset, Södersjukhuset samt Institutionen för klinisk forskning
och utbildning, Södersjukhuset, Karolinska
Institutet.
kontaktadress:
Johan Alm
Karolinska Institutet, Institutionen
för klinisk forskning och utbildning
Södersjukhuset
118 83 Stockholm
[email protected]
http://ki.se/aladdin
34 allergi i prakx sis 2/2011
A
llergi har som så många andra
sjukdomar en mycket komplex
och ännu till stora delar okänd
etiologi. Ärftlig belastning är, trots
den ökning som setts under förra
seklet, alltjämt den starkast kända
enskilda riskfaktorn (1). Men eftersom majoriteten av de barn som idag
blir allergiska visar sig ha varken
allergisk mor eller far och eftersom
den snabba ökningen av allergier
inte kan förklaras av genetiska förändringar måste andra faktorer
vara involverade (2). Att miljöfaktorer
spelar in visar också de geografiska
skillnader i allergiförekomst som
setts näraliggande länder emellan.
Alltsedan David Strachans publikation i BMJ 1989 har omgivningsfaktorers betydelse för allergiutveckling
enträget studerats. Strachan beskrev
där en kohort om 17 000 barn födda
1958 där förekomsten av rapporterad
hösnuva och eksem under uppväxten
var tydligt lägre hos barn som hade
syskon, i synnerhet äldre syskon (3).
Den rådande teorin vid den tiden
var att omgivningsfaktorer såsom
virusinfektioner triggade allergiuppkomst, dvs. ökade risken. Strachan
kunde dock bara tolka sina fynd som
att infektioner tidigt i livet «och annan
ohygienisk kontakt» via äldre syskon,
alternativt redan prenatalt under
graviditeten, kunde motverka allergisk sjukdom. Så myntades begreppet
hygienhypotesen. Detta var kontroversiellt vid den tiden eftersom ingen
sådan immunologisk förklaringsmodell var beskriven. Teorin blev
dock plausibel genom identifieringen
av subgrupper av T-hjälparceller i typ
Th1 och Th2, där vissa omgivningsfaktorer ansågs kunna resultera i ett
immunsvar av Th2-typ som teoretiskt
var allergiskyddande.
Det saknas inte på något sätt stöd
i litteraturen för hygienhypotesens
giltighet. Men ofta ses även forskningsresultat där potentiella omgiv-
ningsfaktorer inte alls medfört skydd
mot allergisk sjukdom, eller ibland
till och med varit associerade med en
överrisk. Flera troliga förklaringar
bakom dessa vetenskapliga motsägelser finns. Dels är resultaten inte
sällan baserade på tvärsnittsundersökningar, som ju i sin design gör det
mycket svårt att studera vad som är
«hönan och ägget», till exempel om
allergisymptom uppkommit i viss
miljö, eller om den rapporterade
miljön var ett resultat av att barnet
redan uppvisat tecken på allergi.
En annan orsak är den idag snabbt
växande kunskapen om hur arv och
miljö kan samverka. I praktiken kan
en viss omgivningsfaktor ha olika
effekt på immunsystemet beroende
på individens genetiska uppsättning.
Detta har kommit att bli ett eget
forskningsfält, epigenetik, som vi alla
kommer att få höra allt mer om. Inte
konstigt alltså att studier av populationer med olika sammansättning ger
olika forskningsresultat, om resultaten är beroende av hur studiegruppen
är sammansatt (2).
Vår forskargrupp, utgående från
allergimottagningen på Sachsska
Barnsjukhuset, har de senaste
15 åren, som så många andra, försökt beskriva och förstå hygienhypotesens olika aspekter. Fokus
har kommit att hamna på livsstilens
betydelse för allergiutveckling hos
det lilla barnet, utifrån ett allergipreventivt syfte. I mitten av 90-talet
fick en av oss, från en nära barndomsvän, av en händelse höra att
allergi verkade vara sällsynt i skolklasser med barn från familjer med
antroposofisk livsstil (Waldorf-skolor).
Detta blev extra intressant då vi fick
klart för oss att den antroposofiska
livsstilen innefattar många aspekter
som var aktuella ur ett hygienhypotesperspektiv. Antroposofisk livsstil
karakteriseras bland annat av hög
andel hemförlossningar, en annan typ
Tidigare studier har visat att barn med antroposofisk livsstil har färre allergiska sjukdomar. Den svenska ALADDIN-studien
följer 550 familier med antroposofisk livsstil respektive konventionell livsstil, från graviditet til fem års ålder för att finna faktorer
som kan förklara skillnaden. Foto: Michael Jönsson/Nordic photos
av medicinering och en kost, ofta
mjölksyrad, som är mer baserad
på ekologiskt framställda råvaror
i jämförelse med genomsnittliga
familjer, samt en livsfilosofi präglad
av bland annat ett ombonat lugn för
det lilla barnet. Alltså flera inslag
som sedan tidigare hade associerats
till hygienhypotesen.
Från tvärsnittsstudier till
prospektiva kohortstudier
Detta uppslag var starten på ett
mångårigt forskningsarbete som
växt till ett stort nätverk. I den första
studien prövades om hypotesen om
lägre allergiförekomst hos barn i
Waldorfskolor stämde. Tvärsnittsundersökningen som omfattade
närmare 700 barn från bland annat
Waldorfskolor visade att allergisk
sjukdom och allergisk sensibilisering
var bara hälften så vanligt hos barnen
med mest uttalad antroposofisk livsstil jämfört med övriga jämnåriga
kringboende barn (4). Det var alltså
sannolikt att det fanns omgivningsfaktorer tidigt i barnens liv som tydligt
påverkade risken att bli allergisk,
detta eftersom ärftligheten hos
barnen inte skilde sig åt mellan
grupperna.
Denna första studie genomfördes
lokalt i Järna söder om Stockholm,
där centrum för den antroposofiska
rörelsen i Sverige finns. Frågan
om dessa tvärsnittsresultat från
ett begränsat geografiskt område
var generaliserbara ställde vi i den
uppföljande PARSIFAL-studien,
som initierades och koordinerades
från delar av vår projektgrupp genom
att ett kontaktnät av europeiska epidemiologiska forskare, företrädesvis
barnallergologer, knöts samman (5).
I denna multicenterstudie i Sverige,
Holland, Schweiz, Tyskland och
Österrike undersöktes drygt 14 000
skolbarn från familjer med djurhållande jordbruk respektive med
antroposofisk livssyn och det blev
bekräftat att jordbruk, och nu i ett
europeiskt perspektiv också antroposofisk livsstil, var miljöer med en låg
allergiförekomst.
Både den första undersökningen i
Järna och det uppföljande europeiska
arbetet var tvärsnittsundersökningar,
och kan ses mer som studier av
sjukdomsförekomst. Den typen av
studier kan inte säkert utröna orsakssamband eller beskriva mekanismer.
För att komma närmare detta krävs
antingen fall-kontrollstudier, eller
prospektiva kohortundersökningar
där man över tid kan följa individer
och potentiella faktorer av betydelse.
För en tämligen ovanlig exponering
(antroposofisk livsstil) med ett
tämligen vanligt utfall (allergisk
sjukdom) skulle i vårt fall valet vara
att göra en prospektiv kohortundersökning. En sådan studie är ett stort
åtagande, förutom för de deltagande
familjerna också för forskargruppen,
med flerårig omfattande planering
och stor och kostsam organisation.
allergi i prak x sis 2/2011
35
➥
Följer över 500 familjer
Vår nyfikenhet drev oss dock till att
starta en sådan födelsekohort, där
familjer med antroposofisk respektive
konventionell livsstil skulle följas
under graviditeten och under barnets
uppväxt. Den kom att heta ALADDIN
(Assessment of Lifestyle and Allergic
Disease During Infancy). Den första
familjen rekryterades i september
2004 och i november 2010 avslutades
nyrekryteringen eftersom vi då
uppnått de 550 familjer som beräknat
behövdes följas för att få våra frågor
besvarade. Familjerna gick med i
studien under graviditeten och fick
noggrann information om projektet
innan studiestart. För att inkludera
familjer med potentiellt olika livsstilsoch miljöexponeringar rekryterades
familjer från både konventionella och
antroposofiska mödravårdscentraler,
företrädesvis i Järna.
Av de ingående familjerna har nu
ca 100 barn hunnit bli fem år och det
sista barnet är precis fött. Genom tät
kontakt med familjerna har bortfallet
under studietiden kunnat hållas litet,
mindre än 10 %. Barnen är följda med
upprepade frågeformulär och dagbok
angående omgivningsfaktorer såsom
hälsa, kost, familj, boende och omgivningsfaktorer samt regelbundna
läkarundersökningar. Vi hoppas därigenom få en god bild av barnets
fysiska och psykosociala uppväxtmiljö
samt följa barnets hälsoutveckling.
Det görs av vår forskningsgrupp i
nära samarbete med familjernas
mödravårds- och barnavårdscentra-
ler. Dessutom samlas provmaterial
in från moderkaka, avföring, bröstmjölk, fosterfett, damm och saliv
för att få en kompletterande bild av
den miljö barnet fötts och vuxit upp i,
samt för att följa immunsystemets
utveckling med fokus på allergi.
Resultat så här långt
En födelsekohort karaktäriseras
också av att det tar lång tid innan
resultat kommer till stånd, eftersom
barnen behöver följas till i första hand
en ålder då många hunnit utveckla
allergisk sensibilisering eller symptom. Ett antal publikationer finns
dock från kohorten. Vi har bl.a.
kunnat konstatera att livsstilen hos
de medverkande familjerna i många
stycken skiljer sig åt på samma
karakteristiska vis som i våra tidigare
undersökningar. Inte minst gäller
det hög andel hemförlossningar,
kost som i hög grad är ekologisk och
jämförelsevis annan matfettsanvändning i familjerna med antroposofisk
livsstil (6). Man tror att den psykosociala miljön och stress under barnets
uppväxt kan vara kopplat till allergisk
sjukdom, inte bara när det gäller
påverkan på symtombild hos barn
som redan är allergiska utan möjligen
även till utveckling av allergi (7).
Eftersom barn uppväxta i en antroposofisk miljö hypotetiskt skulle kunna
ha en annan stressnivå i sin miljö
(och detta framförts som en tänkbar
förklaring till deras lägre förekomst
av allergier) kom vi att samarbeta
med Stressforskningsinstitutet i
ALADDIN – Assessment of Lifestyle
and Allergic Disease During Infancy
Syftet med ALADDIN-studien är att undersöka vilka miljö- och livsstilsfaktorer under
graviditet och barndom som har betydelse
för utveckling av allergier hos barn.
Livsstilens betydelse för allergi är
föremål för forskning på många håll.
I tidigare studier gjorda på skolbarn
har man sett att förekomsten av allergiska sjukdomar är lägre hos barn med
antroposofisk livsstil. Däremot har man
inte vetat vilken eller vilka faktorer som
förklarar denna lägre förekomst.
ALADDIN-studien startade 2004 och
har nu rekryterat samtliga 550 familjer.
Barnen följs från graviditet till fem års
ålder med läkarundersökningar, omfat-
36 allergi i prakx sis 2/2011
tande provinsamling samt enkäter
rörande bland annat livsstil och miljö.
Studien bedrivs i ett nära samarbete
mellan Sachsska Barnsjukhuset, Karolinska Institutet, Vidarkliniken i Järna
samt Stockholms Universitet.
ALADDIN kan ses som en uppföljning
till en större multicenterstudie i fem
eropeiska länder, PARSIFAL (Prevention
of Allergy—Risk Factors for Sensitization Related to Farming and Anthroposophic Lifestyle) som undersökt drygt
14 000 skolbarn från familjer med
djurhållande jordbruk respektive med
antroposofisk livssyn, med hänseende
på allergiförekomst.
denna fråga. Vi inkluderade salivmätning av det stress-relaterade
hormonet kortisol på barnen och
deras föräldrar i studien. Kortisol är
slutprodukten för hormonaxeln från
hypotalamus till hypofys och binjurar,
och förändringar i denna axel skulle
kunna påverkas av psykosociala
faktorer och stress. Vi kunde visa
att vår insamlingsmetod av salivkortisol fungerade bra och att det
fanns samband i kortisolnivåer
mellan barnet och dess föräldrar (8).
I nästa arbete fann vi att livsstil
tycks avspegla sig i spädbarnets nivå
av kortisol i saliv. Hos de allra flesta
av barnen låg värdena på en sannolikt
normal nivå, men barnen i familjer
med antroposofisk livsstil hade
statistiskt signifikant lägre nivåer i
jämförelse med övriga ingående barn.
Betydelsen av detta är ännu inte klar
för oss men väcker intresse i och med
att det i litteraturen finns stöd för att
påverkan på denna hormonaxel kan
resultera i en immunstimulering hos
det lilla barnet i allergiutvecklande
riktning. Vi kommer därför att följa
barnen vidare för att se om deras nivå
av kortisol tidigt i livet är associerad
till senare allergiutveckling. Hypotesen är att kortisolnivåerna tidigt i
livet, oavsett vilken livsstilsgrupp
man tillhör, kan kopplas till utveckling av allergisk sjukdom.
Moderkakan, som vi också kunnat
studera tack vare alla tålmodiga barnmorskor, är ett spännande organ
vars komplexa roll inte sällan underskattats när det gäller betydelse för
barnet. De mödrar i ALADDIN-kohorten som levde på bondgård där det
fanns djur, liksom där hon eller
barnafadern hade allergi, uttryckte
immun-relaterade gener i sina
moderkakor på ett sätt som skiljde
sig från de respektive jämförelsegrupperna (9). Livsstil kan därmed
sägas också synas i moderkakan!
Vi har nu också på Läkarstämman
samt på en allergikongress i London
2010 redovisat att redan hos spädbarn
kunde en koppling ses mellan livsstil
och allergisk sensibilisering, där barn
från familjer med mest uttalad antroposofisk livsstil har lägst nivåer av
allergiantikroppar (6). En så tidig och
tydlig effekt av den antroposofiska
livsstilen var överraskande. Uppdelat
på livsstil kommer vi nu att lägga
Livsstil tycks avspegla sig i spädbarnets nivå av kortisol i saliven. Barn i familjer med antroposofisk livsstil hade
statistiskt signifikant lägre nivåer i jämförelse med övriga barn, även om värdena sannolikt låg på normal nivå hos
de flesta barn i studien. Foto: Liv Carlé Mortensen/Nordic phot0s
kraft på att studera betydelsen av
de övriga skillnader vi funnit mellan
våra grupper, såsom kortisolnivåer,
moderkakans immunologi och kost,
liksom traditionella faktorer associerade till risk för allergiutveckling.
Sammantaget ser vi nämligen, med
hänsyn tagen till ärftlig belastning,
amning, kön, socioekonomi och
familjestorlek, en fyrfaldig riskminskning för allergisk sensibilisering
under de första två levnadsåren
hos barnen i familjerna med mest
uttalad antroposofisk livsstil. Vår
tolkning blir att denna livsstil för det
lilla barnet antingen inte innehåller
exponering för vissa allergistimulerande faktorer, alternativt omfattar
faktorer som motverkar effekten av
sådana.
Även om ALADDIN-projektet kan
anses vara omfattande när det gäller
antal biologiska prov från blod, saliv
och placenta med mera, är det trots
sina drygt 500 familjer ur epidemiologisk synvinkel begränsat till sitt
omfång i antalet studerade familjer,
vilket kan komma att påverka vilka
slutsatser som i slutändan kan
komma ut ur studien. Samverkan har
därför blivit ett ledord för all modern
epidemiologisk forskning, där data
från andra likartade studier slås
ihop som en förutsättning för att
få generaliserbar kunskap om så
komplexa tillstånd som allergi.
Detta visar sig inte minst i att dagens
stora anslagsgivare ofta prioriterar
forskningsprojekt som arbetar i
nätverk.
Samlar genetisk kunskap
Det internationella samarbetet inom
PARSIFAL-nätverket har för vår del
fortsatt inte minst när det gäller
studier av arvets betydelse för astmaoch allergiutveckling (10). En förutsättning för att kunna göra genetiska
studier är samarbete, ofta på internationell nivå, eftersom denna typ av
forskning kräver mycket stora populationer.
GA2LEN är en sådan gruppering
av 25 födelsekohorter på europanivå
där ALADDIN kommit att ingå, vars
syfte genom samverkan är just att
ge säkrare resultat med ambitionen
att snabbare komma folkhälsoarbetet
till del (11). Den snabbt ökande kunskapen om genetik och epigenetik
medför helt nya möjligheter att
allergi i prak x sis 2/2011
37
➥
studera etiologin till många av våra
sjukdomar, men det kräver mycket
stora populationsmaterial, vilket har
blivit möjlig genom just sammanslagning i nätverk. Även i dessa
sammanhang har ALADDIN beröringspunkter, där vårt förhållandevis
lilla projekt planeras kunna bidra
med viktig information genom att
biologiska prover tagits upprepat,
parallellt med att barnens hälsoutveckling följts över tid. Utbyte av
erfarenheter präglar likaså dagens
ofta storskaliga forskningsprojekt.
Den stora nationella livsstilskohorten
LifeGene (12) som nyligen startats,
har av detta skäl knutit delar av
vår projektgrupp till sig kring logistiken för omhändertagandet av
de barn som föds av projektdeltagarna.
Förutom att en stimulerande
och kreativ miljö har uppstått lokalt
på vår enhet berikas projektet påtagligt i samarbetet med övriga
enheter från de olika discipliner
som ingår i gruppen. Inspiration
fås också i kontakten med studiebarn
och -föräldrar på deras respektive
barnavårdscentraler som ju utgör
grunden för den forskningsinformation som samlas in i en successivt
växande databas och biobank.
Detta var en beskrivning av hur ett
samtal två barndomsvänner emellan
sår ett frö som växt till ett forskningsnätverk av tvärvetenskaplig och internationell karaktär.
Referencer
  1. Halken S. Early sensitisation and development
of allergic airway disease – risk factors and predictors. Paediatric resp rew. 2003; 4:128–134.
  2. http://www.barnallergisektionen.se/stenciler_
nya06/A1_prevention_bakgrund2010.pdf
  3. Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ 1989; 299(6710):1259–60.
  4. Alm JS, Swartz J, Lilja G, Scheynius A,
Pershagen G. Atopy in children of families
with an anthroposophic lifestyle. Lancet
1999; 353:1485–88.
  5. Alfvén T, Braun-Fahrländer C, Brunekreef
B, von Mutius E, Riedler J, Scheynius A, van
Hage M, Wickman M, Benz MR, Budde J,
Michels KB, Schram D, Ublagger E, Waser
M, Pershagen G; PARSIFAL study group.
Allergic diseases and atopic sensitization in
children related to farming and anthroposophic lifestyle--the PARSIFAL study. Allergy
2006; 61(4): 414–21.
  6. Stenius F, Swartz J, Lilja G, Borres M, Bottai
M, Pershagen G, Scheynius A, Alm J.
Lifestyle factors and sensitisation in children
– the ALADDIN birth cohort. Submitted.
  7. Chida Y, Hamer M, Steptoe A. A bidirectional
relationship between psychosocial factors and
atopic disorders: a systematic review and metaanalysis. Psychosom Med 2008; 70(1): 102–16.
  8. Stenius F, Theorell T, Lilja G, Scheynius A,
Alm J, Lindblad F. Comparisons between
salivary cortisol levels in six-months-olds
and their parents. Psychoneuroendocrinology. 2008; 33(3):352–59.
  9. Joerink M, Oortveld M, Stenius F, Rindsjö E,
Alm J, Scheynius A. Lifestyle and parental
allergen sensitisation are reflected in the
intrauterine environment at gene expression
level. Allergy 2010; 65(10):1282–9.
10. Orsmark-Pietras C, Melén E, Vendelin J,
Bruce S, Laitinen A, Laitinen LA, Lauener R,
Riedler J, von Mutius E, Doekes G, Wickman
M, van Hage M, Pershagen G, Scheynius A,
Nyberg F, Kere J; PARSIFAL Genetics Study
Group. Biological and genetic interaction
between tenascin C and neuropeptide S
receptor 1 in allergic diseases. Hum Mol
Genet 2008;;17(11):1673–82.
11. Keil T, Wickman M, Kull I et al, Alm J, et al.
Unique collaboration of European birth cohort studies on asthma and allergy in the
GA²LEN network. www.eaaci.net 2007, DOI:
10.1594/eaacinet2007/EO/6-300507.
12. https://www.lifegene.se/
◗◗
Sliter du i pollensesongen?
Respro® Allergimaske™ (Pollenmaske) er laget med tanke på personer som
sliter med hypersensitivitet overfor pollen, støv og andre luftbårne partikler
eller forurensning.
Masken er laget av myk og føyelig tekstil og sitter lett
og behagelig på ansiktet. Ventiler forhindrer at det
dannes karbondioksid eller vanndamp på innsiden
av masken, selv under trening. Pollenmasken
rengjøres på 40 ºC. Maske og filter leveres i
tre ulike størrelser: Large, medium og small.
Pris: kr. 499 for maske og kr 249/279 for filter
Rabatt for NAAF-medlemmer
Pollenmaske med filter kan bestilles
direkte fra Astma- og Allergiforbundets
nettbutikk: www.naaf.no/nettbutikk
eller per tlf.: 23 35 35 35 og epost:
[email protected].
38 allergi i prakx sis 2/2011
www.avamys.no
NO_FF001711_Avamys_annonse_55x251_April2011_forslag1.indd
28.04.2011 09:08:06
1