Transcript null
Oxidation OCH3 H3CO H3CO N Omeprazol N N S N H OCH3 O Losec® N S N H Esomeprazol O NexiumTM Farmaceutiska fakulteten www.farmaci.uu.se Johan Hultén Det exemplet jag tänkte ta som inte är helt bra, inte speciellt lätt kemi i syntesen av Losec, men det tänkte jag att vi tar sist eventuellt. Det enda som är intressant där är att man oxiderar svavlet till en sulfoxid, från en sulfid till en sulfoxid. När man gör det så blir svavlet ett stereogent centrum och molekylen blir kiral. Innan oxidationen där så är det en icke-kiral molekyl och sedan blir den kiral. Då är det så Astras uppföljare till Losec, är ju då Nexium. Det är den ena formen utav molekylen eftersom Losec är som racemat. . Oxidation O ox R CH2OH R 1 ° alkohol H R aldehyd R' O ox R 2 ° alkohol keton R COH OH karboxylsyra R CHOH R' O ox R' ox Kolskelettet bryts sönder R'' 3° alkohol Farmaceutiska fakulteten www.farmaci.uu.se Johan Hultén Tittar vi lite grand på detta med oxidation så blir det väldigt mycket repetition från A2, men vi tänkte att vi tar igenom det här. Har vi en primär alkohol och sedan oxiderar man den så får man i första läget en aldehyd. Man har oxiderat den ett steg till aldehyd. Sedan kan man oxidera ett steg till och då kommer man upp till karboxylsyra. Är det då så att man har ett starkt oxidationsmedel så går man hela vägen från primär alkohol till karboxylsyra direkt. Man kan aldrig isolera någon aldehyd utan den kör man bara över. Har man ett svagare oxidationsmedel så kan man få föreningen att stanna på aldehyd stadiet. Har vi en sekundär alkohol kan vi oxidera den till en keton. Då har vi två stycken alkylgrupper, eftersom det är en sekundär alkohol. Oxiderar vi då syret eller alkoholdelen så blir det en keton av det hela. Tertiära alkoholer; försöker vi oxidera dem så kommer kolskelettet att bryta sönder. Det finns inget väte som sitter på det kol där hydroxylen sitter. Det går inte att bilda en dubbelbindning och kol eftersom kolet redan binder tre alkylgrupper och ett syre. Skulle vi då göra en kolsyredubbelbindning så skulle vi ha fem bindningar till kol och det går inte. Om man forcerar en sådan oxidering så kommer kolskelettet att bryta sönder utan kontroll så det blir bara en stor svart gegga utav allihop. Oxidation Kromreagens Cr (VI) gul-orange reduceras till Cr (III) grön CrO3 Na2Cr2O7 K2Cr2O7 Bildar kromsyra med H2SO4 och vatten H2CrO4 Jones: CrO3, H2SO4/H2O aceton Farmaceutiska fakulteten www.farmaci.uu.se Johan Hultén Det vi använder, det ni haft på A2-kursen också är kromreagens som är väldigt vanliga. Då är det Cr (VI) man använder, som är gul-orange. Kromet reduceras när något annat oxideras så då bildas Cr (III) och den är grön. Då ser man ganska väl om det händer saker i reaktionsblandningen. Det finns lite olika former, kromreagenser. Vi kan ta kromtrioxid som egentligen är en slags ursprunglig form där och sedan har vi natriumdikromat eller kaliumdikromat. Dessa används då tillsammans med svavelsyra och då bildar de kromsyra. Det spelar inte så stor roll vilken form vi använder från början, utan de reagerar alla på ungefär likadant sätt. Det som kan avgöra vilket typ av kromat man använder är mer sina reaktionsbetingelser; hur man vill tillsätta saker och ting. Om det ska vara ett pulver eller flytande eller om man ska ha en lösning. Sådana avväganden då. Kromsyra blir H2CrO4 då i och med att CrO3 har krom sex och syre två minus där. Adderar vatten till kromsyra. Sedan har vi en väldigt vanligt använt reagens. Man säger Jones reagens. Det är kromtrioxid, svavelsyra, vatten, aceton. Den blandningen, och då har det fått en slags trivialnamn som vi då kallar för Jones. På A2-kursen tar vi upp mer utav det här. Det finns Collinsreagens, PCC och lite sådana saker som är mildare varianter av oxidationsmedel som faktiskt stannar på aldehydstadiet. Jonesreagensen går hela vägen upp till karboxylsyra från en primär alkohol. Då är det alltså Collins och PCC vi kan använda för att oxidera en primär alkohol till en aldehyd och det har vi tagit upp i A2. Oxidation Swernoxidation O Oxalylklorid R Finns ej i boken OH O + S Cl S H S O -CO2 O Cl S O www.farmaci.uu.se H Mekanism O Farmaceutiska fakulteten R DMSO, Et3N S + O Cl O -H+ Cl + HO H R -CO -Cl + Cl R S O H R O + N R H + S + Et3N HCl Johan Hultén Det vi ska ta upp här som inte ingår i A2 kursen är den så kallade Swernoxidationen. Det är en bra och mild oxidation för att ta en primär alkohol upp till en aldehyd. Vi använder också oxalylklorid, DMSO ”dimetylsulfoxid” och trietylamin (Et3N). Av dimetylsulfoxid så blir det dimetylsulfid. Dimetylsulfid och sulfider överhuvudtaget luktar hemskt illa så ska labbkompisen hålla på med det så får de gärna göra det på nätterna. Vi ska titta då på mekanismen så det vi börjar med är sulfoxiden, DMSO ”dimetylsulfoxiden”. DMSO används väldigt ofta som lösningsmedel. Det är ett polärt aprotiskt lösningsmedel och det har en väldigt hög kokpunkt så ibland kan det vara svårt att få bort DMSO från reaktionsblandningen. Vi har dimetylsulfoxiden och sedan har vi oxalylklorid här och det är den som har två stycken klor och två stycken karbonyler; det är oxalylklorid. Då kommer dimetylsulfoxiden här att vara nukleofil och oxalylklorid elektrofil. Då är det bindningen mellan svavel och syre som gör en nukleofil attack på ett karbonylkolet i oxalylkloriden. Den attacken är inte en vanlig Sn2-reaktion utan egentligen en additionelimination. Först sker attacken, dubbelbindningen mellan kol och syre slår upp och vi har fått en addition. Sedan slår dubbelbindningen ner och kastar ut klor. Det är egentligen en två-stegs reaktion det där, men jag har dragit ihop det här lite grann. Jag tänkte att ni redan vet att det är en addition-elimination typ av reaktion och inte en Sn2-reaktion. Då har vi slagit ihop dessa två molekyler och vi har kastat iväg klor. Då har vi egentligen gjort en laddningsuppdelning här. Den positiva laddningen har landat på svavlet eftersom svavlet började allting genom att skicka iväg ett utav sina elektronpar för den här attacken. Klor har kastats ut från oxalylkloriden som Cl- och det är inte kloret alls nöjd med utan den gör en återattack på svavlet och svavlet är den positiva centrat i denna molekyl. Cl- kommer att attackera svavlet. Då händer en kedjereaktion för att när bindningen mellan svavel och syre ska brytas så slår bindningen runt och bildar en bindning mellan syre och det ena karbonylkolet. Karbonylkolet får då för mycket elektroner så då bryts bindningen mellan de två karbonylkolen. Den bindningen går över mot karbonylkolet upp till karbonylkolet. Då blir karbonylkolet ganska nöjt med elektroner så den slänger iväg klor. Tittar vi på det där så kan vi se att den första delen som sitter närmast svavel bildar koldioxid. Den andra karbonylen bildar koloxid och sedan får vi även en ny klor. Det är liksom kloratom nummer två då som slängs iväg. Av denna svaveldel så får vi svavel bundet till klor. Denna reaktion mellan DMSO och oxalylklorid är egentligen bara en förberedelse. Vi förbereder svavelatomen för attack av hydroxylen. Då kommer vår alkohol in och gör en nukleofil attack där på svavel och sparkar ut klor helt enkelt. För svavlets del har det inte hänt så mycket. Hydroxylen kom in och kloren försvann. Då får ni hela tiden tänka er att vi har motjonerna som sitter runt här. Jag har inte tagit med dem i skissen här för det blir så rörigt, men det är hela tiden kloren som ligger som motjoner här. Då kommer hydroxylen med sitt väte. Det hade den med sig in så då lämnar vätet från syret. Jag har ritat ut de där vätena som sitter på kolet närmast alkoholsyret. Det är de som nu kommer att vara med i själva oxidationen här, i en eliminationsprocess egentligen. Det sista som händer är att trietylamin agerar bas, plockar ett av dessa väten och då kommer bindningen att vika ner och börja utbilda en dubbelbindning mellan kolet och syret. Bindningen mellan syre och svavel går över till svavlet och då blir svavlet reducerat. Vi har vår aldehyd, vår disulfid och trietylaminsaltet. Denna oxidation finns inte i boken så den får ni bara se nu. Oxidation KMnO4 HNO3 O Oxiderar 1° alkohol till karboxylsyror Ej selektiv O KMnO4 eller HNO3 OH OH Adepinsyra O Allyliska och bensyliska alkoholer kan oxideras med svaga oxidationsreagens som tex MnO2 OH H MnO2 O O Farmaceutiska fakulteten OH MnO2 H www.farmaci.uu.se Johan Hultén Då ska vi återvända lite grann till de andra typerna utav oxidationsmedel då. Det finns dessa starka oxidationsmedel; Kaliumpermanganat och salpetersyra. De är ganska kraftiga och oxiderar primära alkoholer direkt till karboxylsyror. Om vi då har en keton, den kan vi inte oxidera rakt upp och ner utan att det ska gå sönder något. Häller vi då på starka oxidationsmedel på en keton, jag använder cyklohexanon här för att vi ska se att det faktiskt blir två stycken karboxylsyradelar. Det är en kol-kol bindning som klyvs och varje kol i denna bindning som klyvs oxideras upp till karboxylsyra. Det kunde vi då göra med kaliumpermanganat. Sedan har vi MnO2, mangandioxid, som man kan använda. Det är lite mildare än kaliumpermanganat och använder man MnO2 så kan man oxidera allyliska och bensyliska alkoholer till aldehyder. Detta är en särskilt gynnsam process egentligen därför att i aldehyden som bildas här är kolsyredubbelbindningen i konjugation med en kol-kol dubbelbindning i allylen och en bensenring i bensylen. Det krävs inte särskilt starka oxidationsmedel för att göra denna oxidation. Molekylen blir får så låg energi ändå. MnO2; lite svagare, kaliumpermanganat lite starkare. Ja? Om vi då har toluen och så tar vi på ett starkt oxidationsmedel så kan vi oxidera den till karboxylsyra. Vi behöver alltså inte ha något handtag, vi behöver ingen alkohol eller keton, utan vi kan rakt upp och ner oxidera en toulenmetylgrupp upp till karboxylsyra. Det är väldigt användbart för det här är ett sätt att från ett aromatiskt, alifatiskt, vanligt kolväte utan funktionella gruppen som då toluen är så får vi in en funktionell grupp genom en enkel oxidation. Den funktionella gruppen, karboxylsyran, kan vi både reducera, göra syraklorider av, göra amider och alla möjliga saker. Det kan vara ett startskott till att börja en syntes. Oxidation Oxidation till bensoesyra O CH3 Ox OH Reaktionen fungerar med flera olika reagens tex: KMnO4 eller Na2Cr2O7/H2SO4 eller HNO3 O Ox OH OH Ox Farmaceutiska fakulteten www.farmaci.uu.se O O OH Johan Hultén Reaktionen fungerar med flera olika oxidationsmedel och det är då de starka oxidationsmedlen man bör ta till; kaliumpermanganat, dikromater, Jones eller HNO3. Har vi då en grenad kolkedja på vår bensenring så är frågan vad som kommer att hända. Då är det faktiskt så att den kan vi bortse ifrån därför att den bryts sönder och det blir bara själva bensoesyran kvar. Oavsett hur många kolatomer vi har där så kommer den att bilda bensoesyra. Har vi en cyklisk femring på en aromat på det sättet och oxiderar den så får vi varje toluenkol oxiderat upp till en karboxylsyra. Ganska många industriella läkemedelsprocesser, alltså produktionsprocesser, startar med denna typ utav oxidationer. Man kan då väldigt billigt köpa bensyliska och toluenliknande molekyler, oxiderar dem och så kör man vidare. Det är många synteser som har denna typ utav oxidation i sig. Oxidation OH O OH OH O Ox katekol Ox o-bensokinon OH hydrokinon sp3 O OH O O p-bensokinon Aromaticiteten är bruten Ox O OH sp3 Cyklohexan till bensen Farmaceutiska fakulteten www.farmaci.uu.se Pd-C eller Pt Omvänd hydrogenering Johan Hultén Sedan ska vi titta lite på det här med katekoler för det är något som ingår i ganska många läkemedel. Dessa kan då oxideras till bensokinoner och denna oxidation sker väldigt lätt. Det kan ju då ske i lösningar om de står för länge och utsätts för ljus och annat sådant. Hydrokinonen med två stycken fenolgrupper i paraposition oxideras också väldigt lätt. Sitter dessa hydroxyler i metaposition till varandra, och när jag säger para och meta så utgår man alltid från något när man pratar om det. Alltså; orto till varandra, orto till den gruppen eller vad det nu kan vara. Sitter de meta till varandra här, man oxiderar dem eller försöker i alla fall, så kommer det vara svårare eller i princip omöjligt att göra denna oxidation. Detta för att de där två kolen är Sp3-kol och då har vi brutit konjugationen, vi har så att säga brutit aromaticiteten här. Tittar vi på någon utav de andra exemplen så är det Sp2-kol i hela ringen. Även om vi inte har det klassiska mönstret med tre bindningar i bensenringen så har vi fortfarande möjlighet för ringströmmen, konjugationen. Det försvinner då om vi oxiderar dem när de sitter i ett-tre position. Ja, precis. Här har du då ringström och någon typ utav resonanseffekt. Det har du inte i molekylen här nere som då har två stycken Sp3-kol. Om vi då tar en metallkatalysator utav den typ som vi har när vi gör hydrogeneringar och så blandar vi det med en cyklohexan. Vi gör detta utan vätgas naturligtvis. Då kommer vi att ha den omvända processen så vi kommer att oxidera en cyklohexanring till en aromatring. Normalt sett tänker vi oss att palladiumkol eller platina naturligtvis används för den katalytiska hydrogeneringen, reduktionen. Då är ju katalysatorn där plus vätgas, men tar vi bara katalysatorn så kan vi få processen att gå åt andra hållet. Oxidation Baeyer-Villiger oxidation av ketoner O O O + H3C O CH3 O H3C H O CH3 + O perbensoesyra OH Ketonens ena alkylgrupp migrerar Mekanism O H3C H O CH3 O H3 C O www.farmaci.uu.se H3C O O O O Farmaceutiska fakulteten H3C O H O O CH3 + HO Johan Hultén Då kommer vi till en reaktion som är ganska trevlig som kallas för Baeyer-Villiger oxidationen. Den finns också i er bok. Då har man en keton och en peroxibensoesyra. Detta är alltså en bensoesyra-typ utav molekyl men här har vi två stycken enkelbundna syren till varandra. Det är sådant som finns i peroxider. Väteperoxid till exempel, den har två syren och sedan väte på varje sida. Det är här peroxibensoesyra. Låter man de två reagera med varandra så kommer vi att få en ester. Ketonen oxiderar vi upp till ester och sedan perbensoesyran där omvandlas då till vanlig bensoesyra. Det som sker är egentligen en migration. Detta är egentligen en omlagringsreaktion med det är också en oxidation. Det är lite svårt att veta vad man ska klassa denna reaktion som. Vi har valt att ta upp den i samband med oxidationer. Ketonens ena alkylgrupp migrerar, glider liksom över en bindning, över till syret som vi snart ska titta på. Om vi då tittar på persyran här så har jag markerat det yttersta syret som är det nukleofila syret, med orange. Den ena metylgruppen i ketonen har jag valt att färga blå så vi kan hålla reda på dessa grupper lite grand. Det som händer är att det nukleofila syret gör en nukleofil attack på karbonylkolet. Bindningen slår upp, vanlig ordning. När den bindningen då slår upp på syret så kommer den att gå ut och plocka denna proton som finns på persyran. Det är egentligen en cyklisk typ utav reaktion, det här. Så där har vi den. Vad vi har gjort är att persyrans nukleofila syre har attackerat karbonylkolet och det som tidigare var ett karbonylsyre i ketonen har nu gått ut och plockat protonen i persyran. Då har vi slagit ihop dessa två molekyler. Då har jag med flit ritat dessa två strukturer som en sjuring här, för då kan vi se en, två, tre, fyra, fem, sex, sju. I denna sjuring kommer det nu att hända saker. Det är ingen ring eftersom den är öppen men den kommer att orientera sig i en ringliknande orientering. Då börjar vi med att persyrans karbonylsyre går ut och tar tag i detta väte, hydroxylvätet. Då kommer elektronerna att stanna kvar för det är bara vätet som syret vill åt. Då kommer elektronerna att vika ner och börja utbilda en dubbelbindning, återbilda dubbelbildningen som slogs upp i första reaktionen, mellan syre och kol. Då blir det för mycket elektroner runt det begynnande karbonylkolet så någonting måste flytta på dig. Då kommer de blå metylgrupperna att glida längs bindningen över till syret, det oranga syret. Syret får då för mycket elektroner. Då kommer bindningen mellan det oranga syret och det svarta syret att brytas. Bindningen slår då upp in mot karbonylkolet. Pang! Vi har alltså inserterat det oranga syret mellan karbonylkolet och metylgruppen i ketonen egentligen. Vi har tryckt in ett litet syre däremellan. En väldigt intressant detalj om detta är att om vi tittar på den här karboxylsyran som bildas eller om vi tittar på den här skissen där vi har själva det cykliska intermediatet. Då är det så att i avslutande karboxylsyran så är det dubbelbundna syret här är det som är enkelbundet här. Det som är dubbelbundet här är övergångsstrukturen, det är det syret som kommer att vara enkelbundet där. De byter egentligen position, de byter vilket syre som är dubbelbundet och vilket som är enkelbundet. Det kommer ni att få grepp på när ni kikar lite grand på dessa pilar. Oxidation Migreringsordning Tertiär > cyklohexyl > sekundär ~ fenyl > primär > metyl Karbokatjonkaraktär på migrerande kolet Migreringen är stereospecifik H O H3 C H3C H CH3 O O O CH3 O H3C H3C H O Farmaceutiska fakulteten www.farmaci.uu.se Johan Hultén Då ska vi titta lite grann på migreringsordning för det är inte alltid så enkla fall så att vi har två stycken metylgrupper om vi då har aceton som vi hade i exemplet. Har vi olika typer utav grupper så är det i migreringsordningen så att tertiära grupper, tertiära kolgrupper migrerar lättare. Sedan kommer cyklohexyl, sekundära ungefär lika migreringsbenägna som fenyl och primära som metyl. Detta har man kommit fram till att den grupp som flyttar sig, den som skjuter sig längs bindningen här har karbokatjonkaraktär. Ju bättre gruppen är på att stabilisera en karbokatjon, desto lättare har den att migrera. Den lossnar dock inte helt. Det är inte så att den lossnar och bildar det fullt ut med en katjon och sedan adderar den igen. Den migrerar längs bindningen men har definitivt en typ utav karbokatjonkaraktär. Att jag kan säga att den inte lossnar, det är därför att denna migrering är stereospecifik. Om vi tittar på exemplet nedan är den vänstra gruppen i ketonen, alkylkedjan, har ett stereogent centrum och då är det kolet som binder till karbonylkolet som är det stereoogena centrumet. I detta fall så tänker vi oss att vi har en enantiomert ren produkt att starta med. Den är också sekundär och kommer att migrera lättare än metylgruppen, om vi tittar på listan där uppe. Utför vi denna reaktion så kommer vi att insertera det oranga syret mellan karbonylkolet och det sekundära kolet. Stereokemin är intakt. Om det vore så att denna sekundära alkylkedjan skulle lossna helt och utveckla en fullt utvecklad karbokatjon så är karbokatjonerna platta eftersom de är Sp2-hybridiserade. Då skulle den lika väl kunna attackera från den ena sidan som från den andra och då skulle vi tappa stereokemin. Det är alltså så att den inte lossnar utan den glider över och behåller stereokemin. Ja, den behåller alltså den stereokemin som vi har på kolet innan migreringen har vi även efteråt. Det blir ingen racemisering. Har du en enantiomert ren produkt innan så har du en enantiomert ren produkt efteråt med samma. Stereokemin är intakt. Vad sa du? Det beror på att den aldrig lossnar. Om ni tänker på bilden vi såg nyss, här. Den blå metylen här. Att stereokemin är intakt beror på att den bara glider längs bindningen. Den glider från sin fästpunkt på kolet, längs bindningen och sätter sig på syret. Om den hade lossnat så hade den kunnat flippa och karbokatjonerna hade kunnat rotera och allt möjligt. Den hade kunnat återinsätta sig på två olika sätt men det gör den alltså inte nu. Ja? I detta fall är det den blå gruppen som migrerar och det är den blå metylgruppen som glider längs bindningen. I det andra fallet vi hade här så är det det sekundära kolet som glider längs med bindningen. Det är en trevlig reaktion att använda just för att sådana här reaktioner som bibehåller stereokemin och är stereospecifika. Vi har kontroll över stereokemin och de typerna utav reaktioner är väldigt värdefulla. Oxidation Svavel R SH O2 R S S R disulfid tiol R H3C SH S CH3 KMnO4 R S O O H2O2 H3C sulfid S OH O H2O2 CH3 sulfoxid sulfonsyra O H3C O S CH3 sulfon (DMSO) O H3C S NaIO4 CH3 H3C S CH3 Farmaceutiska fakulteten www.farmaci.uu.se Johan Hultén Då ska vi titta lite grann på svavel. Detta blir egentligen en uppräkning över olika former utav svavel. Vi har tiolerna från början och alla SH-grupper. Dem kan vi oxidera till disulfider, vi kan sätta ihop dem där. Det är det här jag tror att man gör när man permanentar sig. Då rullar man upp håret, oxiderar det och skapar och skapar disulfider; håret blir krulligt. Sedan kan man oxidera tiolerna med lite starkare oxidationsmedel, kaliumpermanganat och då får vi sulfonsyra. Det är om vi har tioler. Vi kan ha disulfider när två stycken reagerar med varandra eller om vi då oxiderar den till en typ utav karboxylsyra och då blir det i detta fall sulfonsyra. Har vi då en disulfid, nej inte en disulfid utan en sulfid, och oxiderar den så får vi i första läget en sulfoxid. I just detta är exempel är det DMSO och det var precis det vi använda när vi gjorde Swern-oxidationen. Då började vi med sulfoxiden och slutade med sulfiden, dimetylsulfiden. Oxiderar vi sulfoxiden en gång till så får vi en sulfon. Det är ett svavel som har två stycken dubbelbundna syren till sig, och två kol. Ja, det sista är bara ett exempel på samma sak; Att vi med natrimperjodat kan oxidera en sulfid till en sulfoxid. Det här är egentligen bara för att visa vilka olika typer utav former som finns på svavlet. Oxidation Aminer R NH2 H2O2 R N H OH H2O2 aminoxid R R N R H2O2 R N O H2O2 nitroso R NO2 nitro R R N O aminoxid R Cope elimination Farmaceutiska fakulteten www.farmaci.uu.se Johan Hultén Sedan kan vi även tänka oss att oxidera aminer. Om vi börjar med en primär amin och oxiderar den så får vi en aminoxid. Oxiderar vi den vidare får vi en nitrosoförening. Det kallar vi dem som har en dubbelbindning mellan kväve och syre. Oxiderar vi den en gång till får vi en nitrogrupp. Har vi tertiärt kväve så kan vi oxidera den också och då får vi en aminoxid med en permanent laddningsuppdelning. Det använder man i Cope eliminationen som Anja pratade om första dagen. Då kan man plocka in sin amin, alkylera aminen och sedan oxidera den och sedan är det elimination. Oxidation Starka oxidationsmedel Na2Cr2O7, H2SO4, H2O CrO3, H2SO4, H2O Jones KMnO4 HNO3 Svagare oxidationsmedel CrO3, pyridin, aceton Collins CrO3, pyridin, HCl, aceton PCC Ännu svagare oxidationsmedel MnO2 Farmaceutiska fakulteten www.farmaci.uu.se Johan Hultén Då ska vi kika lite grand på olika typer utav oxidationsmedel. Då har jag grupperat dem i starkare, svagare och ännu svagare. Vi har de starka och det är natriumdikromaten, kromsyra, kaliumpermanganat och salpetersyra. Dessa är de starka oxidationsmedlen och dem får man vara lite försiktig när man använder så att man inte överoxiderar eller oxiderar en del utav molekylen som man inte tänkt sig att oxidera. Kromtrioxid, svavelsyra, vatten är ju Jones och sedan har man ofta aceton med, men det har man som lösningsmedel oftast. De svagare oxidationsmedlen vi har nämnt och som ni har i A2 är kromtrioxid, pyridin och aceton. Det kallar man för Collins. Tillsätter man lite HCl till den blandningen så kallar man det för PCC. Dessa två, Collins och PCC, bör ha det helt vattenfritt när man använder dem. Det är nyckeln till att de stannar på aldehydstadiet. De andra där uppe; Jones, kaliumpermanganat och salpetersyra använder man ofta i vattenmiljö och då oxiderar man hela vägen till karboxylsyra. Det är egentligen fel på sätt och vis att säga att Collins och PCC är svagare för det är samma Cr (VI), samma kromtrioxid men nyckeln är vatten. Vattenfritt; Collins och PCC, stannar på aldehyd. Vatten med; Jones och vi får karboxylsyra. Sedan har vi då MnO2 som är svag, den är ganska svag som oxidationsmedel. Den klarar i stort sett bara att oxidera de väldigt lättoxiderade alkoholerna som allyliska alkoholer och bensyliska alkoholer. Oxidation Klyvning av vincinala dioler med perjodat OH CH3 H3C O O HIO4 H3C OH H Mekanism + H CH3 HIO4 perjodat O I O OH O O OH O I O + O OH OH H2O O O H3 C OH O I O O H + H + CH3 HIO3 Exempel HO Farmaceutiska fakulteten www.farmaci.uu.se OH HIO4 H H O O Cis går fortare än trans Johan Hultén Har vi då en vincinal alkohol, det vill säga en diol där vi har två stycken hydroxyler som sitter på kolen bredvid varandra så kan vi med perjodat oxidera den och klyva kol-kol bindningen till två stycken alkoholer. Det här går via en liten cyklisk mekanism som vi ska titta på. HIO4 kallas på för perjodat. Här har jag skrivit att jag hittat det på sidan 1081 i boken. Tar vi vår vincinala diol och så blandar vi dem med perjodat så kommer hydroxylen att gå ut och attackera jod som sitter i mitten där. Då får jod lite mer elektroner och då kommer elektronerna i jod-syre bindningen att gå ut och göra en attack på kolet där den andra hydroxylen sitter. Hydroxylen sparkas ut. Den hydroxylen som sparkas ut lämnar som OH- och på den inkommande alkoholen hade vi ett väte. På syret som attackerade jod hade vi ett väte och det vätet plus OH-bildar då vatten som slängs iväg. Då har det bildats ett cykliskt femledat intermediat. Detta intermediat kommer nu att falla sönder. Det börjar med att bindningen mellan jod och syre försvagas och bindningen slår runt och börjar bilda en dubbelbindning mellan syre och kol. Då får kolet lite för mycket elektroner och då kommer bindningen mellan kolatomerna att brytas. Den slår då upp mot det andra syret. Syret får då lite för mycket elektroner och då får jod tillbaka lite elektroner. I och med att varje sådant här kol som vi började med här satte ett väte här och ett väte där. De sitter kvar hela vägen och det är de som bildar aldehydvätena. Vi har bara gjort om hydroxylerna till kolsyredubbelbindning. Perjodatet har då reducerats. Det kan man göra på cykliska vincinala dioler också naturligtvis. Det viktigaste för att denna reaktion ska fungera är att vi har två stycken hydroxyler som sitter bredvid varandra. I och med att vi bildar en femledad ring i intermediatet så om vi ska ha en cyklisk vincinal diol så kommer reaktionen att gå fortare om hydroxylerna sitter på samma sida utav ringen. I intermediatet är det en sexring och en femring som ska sitta på varandra. En slags bicyklisk struktur i själva intermediatet. Sitter hydroxylerna på varsin sida så måste sexringen knöka ihop sig rätt mycket för att dessa hydroxyler ska kunna sitta bredvid varandra och bilda det här femledade intermediatet. Cis-dioler här går fortare att oxidera än trans. Har vi en linjär kedja så spelar detta ingen roll. Oxidation Syntes av omeprazol Steg 1. S H3CO NH2 EtO H3CO N SH SK N H NH2 Steg 2. OCH3 OCH3 SOCl2 HO N Cl N OCH3 Steg 3. H3CO 1. NaH N SH + Cl N H N 2. mCPBA OCH3 Farmaceutiska fakulteten www.farmaci.uu.se H3CO N N H S O N Johan Hultén Sista bilderna var ju syntesen utav omeprazol. Det är ganska knölig kemi som jag inte tänkte att vi skulle fördjupa oss i. Jag tänkte dock att det kunde vara kul för er att se syntesen. Det finns många olika synteser på omeprazol, men en syntes är att man gör den här bicykliska strukturen först, som då kommer att agera som nukleofil. Sedan tar man pyridininnehållande föreningen, gör om bensylalkoholen i stort sett till en bensylklorid. Då har vi överst en nukleofil och i steg två gör vi en elektrofil, en alkylhalid egentligen. De slås ihop i steg tre och med lite bas så rycker vi tiolvätet där och sedan får det göra en attack på bensylkloridkolet. Då har vi slagit ihop molekylen och det sista, för att få denna att verkligen fungera som Losec, tillsätter man mCPBA vilket står för metakloroperbensoesyra. Perbensoic acid, på engelska. Då oxiderar man svavlet från en sulfid till en sulfoxid. Det är en väldig fördel när man gör synteser att man delar upp dem på flera steg. Att man gör en linje där, en linje där och kanske en linje där. I det allra sista steget slår man ihop dem och det är ett effektivt sätt att planera sin syntes. Skulle det gå fel någonstans är det bara den batchen som man får slänga. De andra komponenterna kan man jobba vidare med.