Les tumeurs gliales en clinique courante: benignes ou

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Les tumeurs gliales en clinique courante: benignes ou malignes?

Frederic Collignon: MD, PhD Ensemble dans le monde de la neurooncologie: 11 octobre 2014, Bruxelles

Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

Les tumeurs gliales en clinique courante: benignes ou malignes?

Frederic Collignon: MD, PhD Ensemble dans le monde de la neurooncologie: 11 octobre 2014, Bruxelles

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Plan de l’exposé Introduction Diagnostic Bénignes ou malignes?

Traitement Perspectives

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Introduction

Les cellules gliales sont les cellules qui forment l’environnement des neurones. Elles assurent le maintien de l’homéostasie, produisent la myéline et jouent un rôle de soutien et de protection du tissu nerveux en apportant les nutriments et l’oxygène, en éliminant les cellules mortes.

Représentent 50% du volume cérébral.

On distingue: les astrocytes, les oligodendrocytes,les épendymocytes les cellules de schwann et la microglie Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

Introduction generale Les gliomes

représentent plus de 70% des tumeurs primitives du SNC.

Proviennent des cellules gliales:

astrocytes, oligodendrocytes, épendyme.

Incidence de 5 cas pour 100000 habitants (en Belgique environ

500

nouveaux cas par an).

Pic de fréquence entre

50 et 60 ans

Rôle des rayonnement ionisant est établi et surtout pour les enfants de moins de 5 ans (Neglia JP et coll, 2006) Facteurs génétique:la

NF de type 1 ou 2

(gènes NF1 et NF2, 17Q1, 22q12),

sclérose tubéreuse de bourneville

((9q34, 16p13),

de Li fraumeni

(gène TP53, 17p13) et

syndrome de Turcot

(gène APC 5q21) Chez l’enfant, deuxième cancer le plus fréquent après la leucémie.

Glioblatome

est le plus fréquent (65%).

Pronostic sombre en dehors de l’astrocytome pilocytique. Moins de 3% des patients avec un GBM sont encore en vie à 5 ans oncologie

Classification des tumeurs du SNC selon l’OMS (2007)

Blastème Nomenclature générale des tumeurs nerveuses Tumeurs embryonnaires Neuroectoderme Neurones Glie Interstitielle astrocyte oligodendrocyte Epithéliale Ependyme Plexus choroïdes T. neuronales et glioneuronales Astrocytomes Glioblastomes Oligodendrogliomes Tumeurs mixtes Ependymomes Subépendymomes Papillomes et carcinomes des PC Mésenchyme Méninges Vaisseaux Nerfs périphériques Hypophyse, épiphyse Méningiomes T. Mésenchymateuses, hémangioblastome Tumeurs mélanocytaires Schwannome, neurofibrome, périneuriome Tumeurs sellaires, pinéales, germinomes

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Diagnostic

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Diagnostic Histologie

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Astrocytome de grade 2:

Gémistocytique Fibrillaire Protoplasmique

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glioblastome

A B C D

Les RENCONTRES

Figure 1 : A

– 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie : Illustration histologique d’un astrocytome pilocytique caractérisé par une anaplasique qui se caractérise par une forte densité cellulaire et des noyaux irréguliers et hyperchromatiques.

: Illustration macroscopique du développement d’un glioblastome au niveau du lobe frontal gauche.

arrangement palissadique des cellules tumorales.

: Astrocytome : Aspect histologique typique du glioblastome : forte densité de cellules gliales plus ou moins différenciées, nombreuses mitoses, nombreux vaisseaux avec prolifération endothéliale, zones de nécrose entourées par un

Oligodendrogliome grade 2 et 3

E F

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G H

Figure 1 (suite) : E

(à droite).

H

paroi vasculaire.

: L’oligodendrogliome se caractérise par un cytoplasme formant des halos périnucléaires et donnant un aspect « d’œuf sur le plat » ou « de nids d'abeilles » et des calcifications fréquentes.

F

G

: Aspect typique de l’oligoastrocytome biphasique avec la composante oligodendrogliale (à gauche) et la composante astrocytaire : L’épendymome se caractérise par la présence de pseudorosettes périvasculaires constituées par la convergence de longs prolongements cellulaires vers la

Classification des tumeurs du SNC selon l’OMS (2007)

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Table 1

Classification des gliomes selon l’organisation mondiale de la santé (OMS ) (d’après Louis

et coll

., 2007).

Classification des gliomes selon OMS (2007)

T u m e u r s d ’ o r i g i n e a s t r o c y t a i r e

A s t r o c y t o me p i l o c yt i q ue A s t r o c y t o me s u b e p e n d y ma i r e X a n t h o a s t r o c y t o me p l e o m o r p h i q u e A s t r o c y t o me p i l o my x o i d e A s t r o c y t o me d i f f u s A s t r o c y t o me a n a p l a s i q u e G l i o b l a st o m e

T u m e u r s d ’ o r g i n e o l i g o d e n d r o g l i a l e

O l i g o d e n d r o g l i o me O l i g o d e n d r o g l i o me a n a p l a s i q u e

T u m e u r s g l i a l e s m i xt e s o l i g o - a s t r o c y t a i r e

O l i g o a s t r o cy t o me O l i g o a s t r o cy t o me an a p l a s i q u e

T u m e u r s d ’ o r i g i n e é p e n d y m a i r e

S u b é p e n d y m o me E p e n d y mo m e m y x o p a p i l l a i r e E p e n d y mo m e E p e n d y mo m e a n a p l a s i q u e

A u t r e s t y p e s d e t u m e u r s g l i a l e s

G a n g l i o g l i o me G l i o s a r c o me G r a d e I G r a d e I G r a d e I I G r a d e I I G r a d e I I G r a d e I I I G r a d e I V G r a d e I I G r a d e I I I r a d e I I G r a d e I II G r a d e I G r a d e I G r a d e I I G r a d e I I I r a d e I G r a d e I V Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie G G

• • • •

Imagerie de diffusion

Evaluation du grading tumoral. Appréciation de la cellularité tumorale qui est corrélée à la malignité pour les gliomes haut grade et lymphome. Diagnostic différentiel entre tumeur et ischémie d'une part et tumeur et abcés en cas de prise de contraste annulaire d'autre part. Guidage de la biopsie stéréotaxique.

Cellularité dense ADC augmenté Faible cellularité ADC diminué Grade de malignité: faible Grade de malignité: augmenté Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

1. Bas grade: tumeurs gliales 1. Bas grade: tumeurs gliales

Processus tumoral hémisphérique cérébelleux droit, à limites nettes régulières, à double composante charnue et kystique. La composante charnue est iso-hypointense en T1

(a),

en T1 hyperintense en T2 contraste de façon intense et homogène hyperintense en T2. pilocytique

(d)

et Flair

(d) (c)

et Flair , prend le

(c) (b)

. La Diagnostic évoqué: astrocytome Diagnostic évoqué: astrocytome pilocytique a a b b c c Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie d d

Astrocytome pilocytique

fibre de rosenthal, corps granulaire éosinophile et nombreuses atypie cellulaire. Astrocytes bipolaires. Parfois nécrose…..

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B C D Figure 1 : A

: Illustration histologique d’un astrocytome pilocytique caractérisé par une faible densité cellulaire et la présence de fibres de Rosenthal (flèche). hyperchromatiques.

au niveau du lobe frontal gauche.

D B

: Astrocytome anaplasique qui se caractérise par une forte densité cellulaire et des noyaux irréguliers et : Illustration macroscopique du développement d’un glioblastome : Aspect histologique typique du glioblastome : forte densité de cellules gliales plus ou moins différenciées, nombreuses mitoses, nombreux vaisseaux avec prolifération endothéliale, zones de nécrose entourées par un arrangement palissadique des cellules tumorales.

Astrocytome diffus: grade 2

Gliomes de grade 2 représentent 20 à 25% des tumeurs SNC (100 à 150 nuveaux cas en Belgique) .

Astrocytome diffus de l’adulte jeune correspond à 15%

et car 60% sont diagnostiqués entre 20 à 45 ans .Le plus souvent

supratentoriels

. Infiltrantes et ne prennent pas le contraste .Anomalie des gènes P53, MDM2 et p14.

Taux de survie à 5 et 10 ans de 38% et 31%. Evolution vers malignité difficile à évaluer.

Pronostic

favorable: <40 ans, volume tumoral réduit et résection large

(peraud A et coll, 1998).

Variant

gémistocytique plus agressif et la surexpression de EGFR et PDGFR

(Varela M et coll, 2004) Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

Astrocytome diffus de grade 2

• • Coupes IRM mettant en évidence une tumeur cérébrale hémisphérique pariétale droite solido kystique, bien limitée, hypointense en pondération T1

(

a) et FLAIR

(c)

, hyperintense en pondération T2

(b)

, non modifiée par l’injection de produit de contraste

(d)

. En diffusion

(e)

, elle est hypointense, avec un ADC élevé grade.

(f)

. En spectroscopie

(g-h)

, on note une hausse discrète du pic de choline, une baisse discrète du pic de NAA, un pic d’inositol, sans pic de lipides et de lactates. Le taux de Choline/ Cr est de 0.88 ; le taux de Cho/ NAA est de 1.48. L’imagerie est évocatrice d’un gliome de bas L’examen anatomopathologique a conclu à un astrocytome diffus Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

Oligodendrogliome

Grade 2: oligodendrogliome et oligoastrocytome 10% des gliomes de bas grade: oligodendrogliome ou oligoastrocytome. Se localisent principalement au niveau des hémisphères cérébraux (65% lobe frontal). Infiltrant.

Grade 3: Oligodendrogliomes anaplasiques et oligoastrocytomes anaplasqiues.

Présence d’atypie cellulaire et de mitoses et hyperplasie endothéliale des vaisseaux.

Délétion de 1p et 19 q

se retrouve dans 60 à 80 % des oligo (grade 2 et 3) et plus rares dans les astro diffus de grade 2 (8-14%) et 2 à 3% dans les GBM (Fontaine D et coll, 2008). Mutation

de TP53

(10 à 30%) et

de IDH1

(79%) (Watanabe et coll, 2009) Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

Oligodendrogliome grade 2

• Processus hémisphérique intraparenchymateux solido-kystique gauche à limites floues. En TDM, il est spontanément hypodense avec des zones hyperdenses: calcifications

(a)

. Il ne se rehausse pas après injection du PCI

(b)

. En IRM, la composante tissulaire est isointense en T1

(c)

, hyperintense en T2

(d)

et FLAIR

(e)

. La composante kystique est hypointense en T1, hyperintense en T2 et FLAIR. Après injection de gadolinium, la portion charnue se réhausse de façon modérèe et hétérogène

(f)

. En T2* , présence d’hyposignaux correspondant aux calcifications

(g)

. En spectroscopie, une hausse modérée du pic de choline et une baisse modérée du pic de NAA sont observées, sans résonance d’inositol. Les taux de Cho/ NAA et Cho/ Cr sont de 0.89 et 0.9 respectivement.

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Oligodendrogliome de haut grade (grade 3)

Coupes IRM mettant en évidence une masse solido- kystique, à limites nettes irrégulières, hétérogène, hypointense en T1

(a),

hyperintense en T2

(b)

et FLAIR

(c),

se rehaussant de façon modérée hétérogène annulaire

(d)

. En diffusion, la lésion est hypointense

(e).

En spectroscopie 1.63.

(f-g)

, on note une hausse du pic de choline, une baisse du pic de NAA, un pic de lipides/ lactates, sans pic d’inositol. Les taux de Cho/ NAA et Cho/ Cr sont respectivement de 1.62 et Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

Ependymome

• • Tumeur bien limitée se developpant au sein du V4, apparaissant en isosignal T1

(a)

, hypersignal T2

(b)

et FLAIR

(c)

. Elle se rehausse de façon faible et hétérogène

(e)

. En diffusion

(d)

, elle est isointense sans restriction du signal. En spectroscopie, on note une augmentation du pic de choline, une baisse du pic de NAA, une résonance d’inositol, sans résonance de lactates/ lipides. L’imagerie est évocatrice d’épendymome. Le diagnostic est confirmé par l’examen anatomopathologique Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

Ependymome

F G H

Figure 1 (suite) : E

(à droite).

H

paroi vasculaire.

: L’oligodendrogliome se caractérise par un cytoplasme formant des des calcifications fréquentes.

F

Les RENCONTRES tumorales formant un pseudopalissadisme.

G

– 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro halos périnucléaires et donnant un aspect « d’œuf sur le plat » ou « de nids d'abeilles » et : L’oligodendrogliome anaplasique est caractérisé par des atypies nucléaires, de la prolifération microvasculaire et de la nécrose entourée de cellules : Aspect typique de l’oligoastrocytome biphasique avec la composante oligodendrogliale (à gauche) et la composante astrocytaire : L’épendymome se caractérise par la p p périvasculaires constituées par la convergence de longs prolongements cellulaires vers la

Astrocytome anaplasique

10% des astrocytomes et 7% des gliomes.

Se différencient des astrocytome de grade 2 par une cellularité augmentée, des atypies cellulaires et une activité mitotique élévée avec indice de proliferation atteignant 5 à 10%. Hyperplasie endothéliale mais pas de nécrose.

Taux de survie à 5 ans de 29%

(BondyML et coll, 2008.

Durée moyenne de progression vers GBM est de 2 ans. Amplification du gène EGFR est rare (<10% des cas) Si présente durée de survie plus courte.

Pronostic de survie de 2 à 4 ans Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

Astrocytome anaplasique

Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

Glioblastome

Processus tumoral occipital prenant le contraste de façon intense

(a)

, ne présentant pas de restriction de diffusion

(b)

. La tumeur est hyperperfusée en périphérie

(c)

. Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

Astrocytome pilocytique

Grade 1: : 5 à 6% de l’ensemble des gliomes.

Curable

après chirurgie.

Le plus souvent au niveau du

cervelet, du nerf optique et diencéphale.

la plus fréquente tumeur du SNC chez l

’enfant

(Bondy ML et coll, 2008). Age moyen 12 ans.

1. Bas grade: tumeurs gliales

Le plus souvent sporadique mais 15% des

NF1

vont développer un astrocytome pilocytique au niveau

du nerf optique

. Processus tumoral hémisphérique cérébelleux droit, à limites nettes régulières, à double composante charnue et kystique. La composante charnue est iso-hypointense en T1

(a),

hyperintense en T2 hyperintense en T2.

(d)

et Flair

(c)

, prend le contraste de façon intense et homogène

(b)

. La composante kystique est hypointense en T1 et FLAIR, Diagnostic évoqué: astrocytome pilocytique a b

A B

c d Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

C D Figure 1 : A

: Illustration histologique d’un astrocytome pilocytique caractérisé par une faible densité cellulaire et la présence de fibres de Rosenthal (flèche). hyperchromatiques.

au niveau du lobe frontal gauche.

D B

Ependymome

Ependymome de grade 2 et grade 3: 6 % des tumeurs gliales .

se localisent surtout au niveau de

la fosse postérieure et la moelle épinière chez l’enfant

supratentoriel che l’adulte

.Ces tumeurs peuvent se disséminer le long de l’axe cérébrospinal qu’elle soient de bas grade ou de haut grade.

Les tumeurs de bas grade sont traitées par chirurgie seule.

le cas d’une tumeur de haut grade.Chimiothérapie?

G H

Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

Figure 1 (suite) : E

: L’oligodendrogliome anaplasique est caractérisé par des atypies nucléaires, de la prolifération microvasculaire et de la nécrose entourée de cellules tumorales formant un pseudopalissadisme. biphasique avec la composante oligodendrogliale (à gauche) et la composante astrocytaire (à droite).

périvasculaires constituées par la convergence de longs prolongements cellulaires vers la paroi vasculaire.

: Aspect typique de l’oligoastrocytome : L’épendymome se caractérise par la résence seudorosettes • • Tumeur bien limitée se developpant au sein du V4, apparaissant en isosignal T1

(a)

, hypersignal T2

(b)

et FLAIR

(c)

. Elle se rehausse de façon faible et hétérogène

(e)

. En diffusion

(d)

Astrocytome de grade 2

Pronostic favorable si äge de moins de 40 ans, taille de moins de 5 cm et résection maximale (Piepmeier JM et coll, 2009).

Taux de survie à 5 et 10 ans de 38% et 31%. Evolution vers malignité difficile à évaluer.Récurrence est la règle avec transformaton maligne. Suivi au long cours est donc de mise.

Les RENCONTRES oncologie • Coupes IRM mettant en évidence une tumeur cérébrale hémisphérique pariétale droite solido kystique, bien limitée, hypointense en pondération T1

(

a) et FLAIR

(c)

, hyperintense en pondération – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-

(d)

. En diffusion

(e)

, elle est hypointense, avec un ADC élevé grade.

(f)

. En spectroscopie

(g-h)

, on note une hausse discrète du pic de choline, une baisse discrète du pic de NAA, un pic d’inositol, sans pic de lipides et de lactates. Le taux de Choline/Cr est de 0.88 ; le taux de Cho/NAA est de 1.48. L’imagerie est évocatrice d’un gliome de bas • L’examen anatomopathologique a conclu à un astrocytome diffus

Oligodendroliomes

Taux de survie à 10 ans de 54% pour grade 2 et 34% pour grade 3; la moitié sont caractérisés par la délétion

du gène 1p et 19 q

. meilleur pronostic surtout si délétion 1P, 19q,

si PET scanner à la méthionine ou à la tyrosine est négatif

(Kaschten, Stevenaert

et al.

1998 ; Padma, Said

et al.

2003 ; Weckesser, Matheja

et al.

2002)

.

Mauvais pronostic sont caractère astrocytaire, plus de 40 ans, diamètre de plus de 6cm tumeur passant la ligne médiane et déficit neurologique

(Pignatti, van den Bent chimiothérapie sont utiles.

et al.

2002). Dans le cas d’une tumeur récidivante, la chirurgie, la radiothérapie et la

Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie •

Processus hémisphérique intraparenchymateux solido-kystique gauche à limites floues. En TDM, il est spontanément hypodense avec des zones hyperdenses: calcifications

(a)

. Il ne se rehausse pas après injection du PCI

(b)

. En IRM, la composante tissulaire est isointense en T1

(c)

, hyperintense en T2

(d)

et FLAIR

(e)

. La composante kystique est hypointense en T1, hyperintense en T2 et FLAIR. Après injection de gadolinium, la portion charnue se réhausse de façon modérèe et hétérogène

(f)

. En T2*, présence d’hyposignaux correspondant aux calcifications

(g)

G H Figure 1 (suite) : E

halos périnucléaires et donnant un aspect « d’œuf sur le plat » ou « de nids d'abeilles » et des calcifications fréquentes. atypies nucléaires, de la prolifération microvasculaire et de la nécrose entourée de cellules tumorales formant un pseudopalissadisme. biphasique avec la composante oligodendrogliale (à gauche) et la composante astrocytaire (à droite).

périvasculaires constituées par la convergence de longs prolongements cellulaires vers la paroi vasculaire.

: L’oligodendrogliome se caractérise par un cytoplasme formant des

: L’oligodendrogliome anaplasique est caractérisé par des

: Aspect typique de l’oligoastrocytome : L’épendymome se caractérise par la p de pseudorosettes

Astrocytome anaplasique et glioblastome

Grade 3: 10 à 15% des tumeurs gliales. Taux de survie à 5 ans de 29

%

(BondyML et coll, 2008.

Durée moyenne de progression vers glioblastome est de 2 ans. Glioblastome: 69% des astrocytomes et 52% des gliomes. Apparaît entre 45 et 75 ans.10% proviennent d’un astrocytome diffus de grade 2 qui sont appelés

secondaire

s. Les GBM

de novo

apparaissent chez les patients plus âgés (Kleihues P, 2007). Anomalies génétiques différentes.

Survie à 5 ans à 3,4% (Bondy et al et CBTRUS 2008. Survie plus longue chez les moins de 50 ans.

Facteurs pronostics sont âge et score de karnosky et présence ou non de la méthylation de l’enzyme de réparation du DNA (O6 methylguanine-méthyltransférase) Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

Pronostic Survie à deux ans

En fonction du type histologique : GBM: 9% AA: 31% Autres: 52% En fonction de l’âge: <40 ans: 50% Processus tumoral occipital prenant le contraste de façon intense 41 à 59 ans: 14%

(b) (a)

, ne . La tumeur est hyperperfusée en périphérie

(c)

. > de 60 ans: 4% En fonction de l’exérèse: Biopsie seule: 36% Chirurgie incomplète: 40% Chirurgie complète: 50% Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

Conclusion

Association d’un type morphologique à un grade histopronostique Nécessité absolue de connaître l’aspect IRM Reproductibilité incomplète tumeurs rares critères morphologiques communs marqueurs immunohistochimiques non spécifiques (Olig2, PS100, GFAP, vimentine) pas de marqueur moléculaire spécifique (p53, EGFR, p16, PTEN) Evolution : inclusion de critères pronostiques p53, EGFR, p16, PTEN, Her2 marqueurs pronostiques et de chimiosensibilité LOH 1p / 19q / 10q - CGHa méthylation du promoteur MGMT mutations IDH1 / IDH2 duplication BRAF et fusion KIAA1549/BRAF Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

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Cellules progénitrices et gliomes

Figure 12 : A

neuronaux. Ces précurseurs vont générer les différents types de cellules différenciées Les RENCONTRES : Les cellules souches neurales sont à l’origine des progéniteurs gliaux et – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie par les pressions environnementales. (d’après Sanai

et coll

., 2005) d’une

: Les cellule progénitrice gliale, transformée alors en cellule souche tumorale, et dont les cellules filles anormales auraient un phénotype ressemblant plus ou moins aux différents types de cellules gliales normales. La progression des gliomes de bas grade de malignité vers un glioblastome peut s’expliquer par l’accumulation de mutations dans des sous populations de cellules souches tumorales dont les plus agressives seront sectionnées

Benin ou malin?

Activation des oncogènes et suppression des gènes suppresseurs amenant une cascade vers progression tumorale (EGFR, P53, PTEN, P16, 10Q) Critères de malignité: faculté de migration à distance et destruction des tissus avoisinant. Dans les gliomes ces deux caractéristiques peuvent s’appliquer même dans les bas grade même si métastases à distance sont rares Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

Signalisaton contre apoptose

P P P P m T O R i n h ib it o rs ( r a p a m yc i n ) R e s i s ta n c e t o c y t o t o x i c i n s u l t s A p o p t o s i s I n v a si o n / M i g r a ti o n

Les RENCONTRES tumorales gliales. – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

., 2007).

Les voies de signalisation PI3K/Akt et mTOR sont fréquemment activées dans les tumeurs gliales en raison de mutations ou d’une stimulation excessive par des facteurs de croissance. L’activation des voies Ras/Raf et NF- B joue également un rôle dans la résistance des cellules cancéreuses à l’apoptose. Différentes études ont démontré que l’inhibition de ces voies de signalisation pourrait permettre une amélioration de la sensibilité à l’apoptose. Il a notamment été montré qu’un inhibiteur de PI3K permettait d’améliorer l’effet cytotoxique de la vincristine et du paclitaxel dans des cellules tumorales gliales. L’ inhibition sélective de la kinase Akt permet également l’induction de l’apoptose. Enfin, la rapamycin, un inhibiteur sélectif de mTOR, permet une amélioration de l’efficacité de la radiothérapie dans des modèles de xénogreffe de cellules

Angiogenèse

Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

Figure 14 : Le «

switch

» angiogénique (d’après Bergers et Benjamin, 2003).

angiogénique est une étape du développement tumoral qui peut survenir à différents moments de la progression tumorale, selon la nature de la tumeur et son microenvironnement. La plupart des tumeurs commencent leur croissance comme de petites masses avasculaires dites « dormantes » ( qu’elles atteignent un état stable où les cellules maintiennent un équilibre entre prolifération et mort cellulaire. L’initiation de l’angiogenèse ou «

switch

laquelle les cellules endothéliales vont pouvoir migrer (

Le «

switch

» ) jusqu’à ce » angiogénique doit alors se produire pour permettre à la tumeur de croître de façon exponentielle. Le « switch » angiogénique commence avec la vasodilatation des vaisseaux sanguins préexistants et le détachement des péricytes qui induisent une augmentation de la perméabilité des vaisseaux. Ceci est en partie du à la surproduction du facteur de croissance VEGF. Cela va permettre la sortie de protéines du plasma qui vont participer à la dégradation de la membrane basale vasculaire ainsi qu’à la formation d’une matrice provisoire sur ). Puis les cellules endothéliales prolifèrent et migrent en colonne en direction du stimulus ( vaisseaux (

d c

). Les cellules endothéliales adhèrent ensuite entre-elles pour former une lumière, et une nouvelle membrane basale vasculaire se forme autour des néo ). La croissance des vaisseaux va continuer tout au long de la croissance tumorale afin de fournir aux zones hypoxiques et nécrotiques les nutriments et l’oxygène qui leur sont nécessaires (

Angiogenèse

Les RENCONTRES

localisée.

– 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro une pseudo-palissade.

oncologie : Une zone de nécrose se forme au centre en raison de la mort des cellules qui n’ont pas migré. glioblastome.

: Les cellules de la pseudo-palissade secrètent des facteurs pro-angiogéniques induisant une prolifération microvasculaire. Les conditions d’hypoxie peuvent également aboutir à la sélection de clones plus agressifs. Cette sélection, ainsi que le développement de l’angiogenèse et l’apparition de zones de nécrose sont caractéristiques de l’évolution des gliomes de bas grade vers le

Evolution de l’angiogenèse par grade

Figure 15 : L’angiogenèse dans les gliomes (d’après Brat

Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie zones de pseudo-palisadisme.

et coll

., 2001).

Schéma représentant la Dans les astrocytomes de grade III la densité des vaisseaux sanguins augmente mais leur architecture reste normale. Dans les glioblastomes on peut observer une prolifération microvasculaire, notamment sous forme de glomérules (Flèche blanche), ainsi que des zones de nécrose entourées de cellules en pseudo-palissades (Flèches noires). Les vaisseaux glomérulaires sont en général situés à proximité des

Adhésion cellulaire

Figure 5 : Les molécules d’adhésion (d’après Lefranc

d’adhésion telles que les galectines, les immunoglobulines, les cadhérines, les sélectines, et les intégrines sont indiquées en vert. Les éléments de la matrice extracellulaire (MEC) son indiqués en jaune. La partie Les RENCONTRES

et coll

., 2005a).

– 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie Les différents types de molécules

Matrice extracellulaire

Table 3 : Eléments de la matrice extracellulaire impliqués dans la biologie des gliomes.

E l é m e n t d e l a M E C p r é se n t s d an s l e s t u m e ur s g l i a le s R é c e p t e u r ce l l u l a i r e da n s l e s tu m e u r s gl i a l e s R é f é r e n c e G l u c o s a m i no g l y c a n s ( G AG )

C h o n d r o i t i ne su l f a t e H é p a r a ne su l f a t e ( H é p a r i ne ) D e r ma t a n e su l f a t e H y a l u r on a ne

P r o t é o g l y c a n s

B E H A B N e u r o c a n e P h o s p h o c a n e V e r s i c an e N G 2

G l y c o p r o t é i n e s

T é n a s c i n e - C S P A R C T h r o mb o s p o n d i n e -1 V i t r o n ec t i n e O s t é o p on t i ne C D 44 N C AM N C AM S é l ec t i n - CD 4 4 - I n t ég ri n e 1 I n t ég ri n e 3 1 - G a l e c t i n e - 3 I n t ég ri n e s 2 1 , 9 1 , v 3 et v 6 C D 36 - In t é g r i n e s 3 1 , 5 1 et v 3 I n t ég ri n e s 2 3 , v 3 , e t v 5 C D 44 - In t é g r i n e v 3 ( B e r t ol o t t o , B e r t ol o t t o ,

e t co l l

. , 19 8 6 a )

e t co l l .

, 19 8 6 b ) ( B er t ol o t t o , ( A sh e r ,

e t co l l e t c o l l

. , 19 8 6 b ) . , 19 9 2 ) ( G a r y

e t c o l l

. , 19 9 8 ) ( P r e o b r a z h e n s k y 1 9 9 7 )

e t co l l .

, ( P r e o b r a z h e n s k y 1 9 9 7 )

e t co l l

. , ( P au l u s W u

e t co l l e t co l l

. , 19 9 6 ; . , 2 0 0 5 ) ( F u k u s h i C h e k e n y a

e t c ol l

. , 2 0 0 4 ;

e t c o l l

. , 20 0 2 ) ( H i g u s h i P r i et o

e t co l l e t co l l

. , 1 9 9 3 ; . , 19 9 3 ) ( R e mp e l et co l l . , 19 9 8 ) ( H su

e t co l l

. , 1 9 9 6 ; P i j ua n T h o mp s o n

e t co l l ,

19 9 9 ) ( G l a d s o n

e t c ol l

. , 19 9 1 ) ( B e l l a hc è n e

e t co l l

. , 20 0 8 ) ( Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

contraction cellulaire

Figure 8 : Modèle représentant les différentes étapes de la migration (d’après Lodish

et coll

., 2003).

(1)

L’étirement ou protrusion : l’avant de la cellule projette des lamellipodes (et/ou filopodes) qui contiennent des faisceaux d’actine polymérisée. lamellipodes vont adhérer à la matrice extracellulaire pour former de nouveaux points d’adhérence (ou contacts focaux).

(3)

Les RENCONTRES

(2)

L’accolement ou attachement : certains de ces La rétraction : Les fibres contractiles d’actomyosine (ou fibres de stress) se – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

Migration cellulaire

E C B D A Figure 4 : La migration cellulaire (d’après Friedl et Wolf, 2003). A

cellule. Les filaments d’actine s’allongent par polymérisation, se lient à des protéines adaptatrices et poussent la membrane vers l’avant.

Les RENCONTRES

: Formation de nouveaux points focaux d’adhérence. Les protéines d’adhésion s’accumulent à l’avant de la cellule formant ainsi le complexe d’adhésion puis se lient aux protéines de la matrice extracellulaire.

: Protéolyse localisée. La cellule – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie et sont internalisées et recyclées vers l’avant de la cellule.

: Protrusion d’un bord de la ecrète des enzymes : Détachement de l’arrière de la

Protéases

Table 4

Protéases impliquées dans le phénotype invasif des tumeurs gliales.

P r o té a s e s M M P s

M M MP - 1 MP - 2 M MP - 3 M M P - 7 M MP - 9 M M P - 1 1 M M P - 1 9 M T1 -M M P M T2 -M M P M T3 -M M P

S ys t è m e de l’ a c t i v at eu r d u P l as m i n o gè n e

u P A u P AR

C a t h e p s i n es

C a t h ep s i n e B C a th ep si n e D C a t h ep s i n e L

R e f ér e nc e s

a k ag aw a a k ag aw a

e t c o l l

. , 1 9 9 4

e t c o l l.

, 1 9 9 4 a k ag aw a

e t c o l l

. , 1 9 9 4 o m e

e t co l l

. , 2 0 0 7 a k ag aw a

e t c o l l

. , 1 9 9 4 t o ji c

e t c ol l

. , 2 0 0 8 t o ji c

e t c ol l

. , 2 0 0 8 a k ad a

e t c o l l

. , 1 9 9 9 a k ad a a k ad a

e t c o l l .

, 1 9 9 9

e t c o l l

. , 1 9 9 9 L an d au

e t co l l

. , 1 9 9 4 a m a m o t o R e mp e l L e v i c a r

e t co l l

. , 1 9 9 4

e t co l l

. , 1 9 9 4 S i v ap a r v a t h i

e t c o ll

. , 1 9 9 6

e t c o l l .

, 2 0 0 3 N N N S S N N N N R Y Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

Migration cellulaire

Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro la motilité cellulaire.

oncologie Les cellules tumorales gliales migrent préférentiellement le long des axones et des vaisseaux sanguins dans la matière blanche, sous la pie-mère et autour des neurones. La coupe histologique (en bas à droite) illustre les cellules tumorales avec leurs noyaux allongés dirigés le long des axones myélinisés (colorés en bleu). Le panel en haut à droite illustre les événements biologiques impliqués dans la migration d’une cellule tumorale : la sécrétion ou l’activation de protéases telles que MMP-2, MMP-9, uPA et cathepsine B, l’adhésion de la cellule à la matrice extracellulaire qui se fait grâce à l’interaction des intégrines avec les éléments de la matrice extracellulaire, et l’activation des voies de signalisation induites par des facteurs de croissance qui jouent un rôle dans la croissance et

Figure 9 : Le cytosquelette d’actine (d’après Alberts

et coll

., 2007). A

filaments sans qu’il y ait de variation dans la masse du filament.

du faisceau. Les têtes des flèches pointent vers les extrémités (+) des filaments.

: Représentation de la cinétique de la polymérisation de l’actine. Les monomères d’actine-G s’assemblent d’abord en trimère, c’est l’étape limitante de la réaction. L’élongation du filament se fait ensuite aux deux extrémités. L’état stationnaire correspond à l’état d’équilibre qui est atteint quand la concentration d’actine-G diminue et que les monomères s’échangent entre les extrémités des : Les trois types d’arrangements des filaments d’actine. Au niveau des filopodes les filaments d’actine sont organisés parallèlement et sont étroitement espacés. Au niveau du cortex cellulaire les filaments d’actine sont organisés en réseau semblable à un gel avec des interconnections orthogonales. Au niveau des fibres de stress les filaments d’actine sont orientés avec des polarités opposées et un espacement lâche permettant à la protéine motrice myosine II d’entrer dans le faisceau, permettant ainsi la contractilité

Figure 10 : Rôle des protéines Rho GTPases dans l’organisation du cytosquelette d’actine (d’après Lefranc

et coll

., 2005a).

Rho active la kinase ROCK ou « Rho Kinase » afin d’activer la myosine via l’inhibition de la protéine « myosine phosphatase » et via la phosphorylation de la myosine elle-même. Rho interagit aussi avec la protéine mDia ; celle-ci coopère avec ROCK pour réguler l’assemblage des filaments d’actine et de myosine qui composent les fibres de stress. Rac et Cdc42 agissent sur la polymérisation de l’actine au niveau des filopodes ou des lamellipodes en formation via différentes cibles. Rac active la protéine WAVE qui va à son tour activer le complexe Arp2/3 qui joue un rôle essentiel dans le branchement de nouveaux filaments d’actine sur un filament préexistant. Rac agit aussi sur la protéine PAK qui va activer la kinase LIMK induisant ainsi l’inhibition de la dépolymérisation des filaments d’actine induite par la cofiline. Cdc42 agit également sur PAK et sur l’activation du complexe Arp2/3 via la protéine WASP.

Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

Galectine et immunosuppression

Figure 23: Rôle de la galectine-1 dans l’échappement immunitaire des tumeurs (d’après Liu et Rabinovich, 2005).

La réponse immunitaire peut être divisée en deux types: la réponse cellulaire qui implique les lymphocytes T (CD8+ et CD4+ Th1) et la réponse humorale qui implique les lymphocytes B et les lymphocytes CD4+ Th2. Les lymphocytes CD8+ sont activés par l’interleukine-12 (IL-12) qui est sécrétée par les cellules dendritiques présentatrices d’antigènes. Les lymphocytes T CD4+ Th1 activent également les lymphocytes CD8+ grâce à la sécrétion de l’interféron gamma (IFN ). Les lymphocytes CD8+ peuvent tuer les cellules tumorales directement en activant les récepteurs de mort cellulaire ou en secrétant des protéines telles que les perforines et les granzymes. Les lymphocytes CD4+ Th2 stimulent quand à eux la réponse immunitaire humorale en activant les lymphocytes B via la sécrétion de l’interleukine-4 (IL-4). Les lymphocytes CD4+ Th2 stimulent également les éosinophiles en secrétant l’interleukine-5 (IL-5). Les cellules tumorales peuvent échapper à cette réponse immunitaire en sécrétant des cytokines immuno suppressives et des facteurs inhibiteurs tels que la galectine-1. En effet la galectine-1 contribue à l’échappement immunitaire en induisant l’apoptose des lymphocytes T activés, mais également en inhibant la prolifération des lymphocytes T, en stimulant la sécrétion d’interleukines anti inflammatoires et en inhibant la sécrétion d’interleukines pro-inflammatoires.

Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

Galectine

Figure 19 : Rôles extracellulaires et intracellulaires des galectines (d’après Ingrassia

et coll

., 2006).

Les galectines peuvent être localisées à l’intérieur ou à l’extérieur de la cellule. A l’extérieur de la cellule elles font le lien entre les protéines glycosilées à la surface des cellules et les protéines glycosilées de la matrice extracellulaire. Elles peuvent aussi déclencher des voies de signalisation qui modulent la mitose, l’apoptose ou le cycle cellulaire. A l’intérieur de la cellule les galectines font la navette entre le noyau et le cytoplasme et sont impliquées dans l’épissage de l’ARN messager, le cycle cellulaire et l’apoptose. Il semble que les galectines exercent leurs fonctions à l’extérieur de la cellule grâce à des interactions avec des carbohydrates alors que les fonctions qu’elles exercent à l’intérieur de la cellule se font grâce à des interactions de type protéine-protéine. Les galectines ont une grande spécificité pour les différents oligosaccharides et chaque galectines peut se lier à un panel différent de résidus glycosilés.

Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

galectine

et coll

., 2005 Galectine-1

Hypoxie

et coll

., 2005 Galectine-1 Thijssen

et coll

., 2006 Stress du Réticulum endoplasmique

Angiogenèse

MDG1 ORP150 (VEGF) ATF3 ORP150 DUSP5 HERP

Chimiorésistance

Figure 53 : Rôles de la galectine-1 dans la chimiorésistance et dans l’angiogenèse.

Le taux d’expression de la galectine-1 est augmenté dans les conditions hypoxiques. La galectine-1 joue un rôle essentiel dans l’angiogenèse tumorale et nous avons montré qu’elle est impliquée dans la chimiorésistance des Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie chimiorésistance, tels que MDG1, ORP150, ATF3 DUSP5 ou HERP.

Galectine

A Gal-1 Tubulin

Day 5 Day 6 Day 9

B 1 .0

0 .9

0 .8

0 .7

0 .6

0 .5

0 .4

0 .3

0 .2

0 .1

0 .0

1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 Days Post-Tumor Cell Implantation into the Brain of Nude Mice 4 0 wt scr si wt + TMZ scr + TMZ si + TMZ Figure 37 : Analyse de l’effet de la diminution de l’expression de la galectine-1 sur la survie des souris greffées avec le modèle Hs683 et sur leur sensibilité au témozolomide. A

: Analyse de l’expression de la galectine-1 par « western blotting » dans le cellules sauvages (wt), transfectées avec le siRNA scramble (scr) ou transfectées avec le siRNA anti-galectine-1 (si) aux jours 5, 6 et 9 post transfection.

: Illustration des courbes de survie des souris greffées avec les cellules Hs683 « wt », « scr » et « si » et traitées ou non au témozolomide. Chaque groupe expérimental est constitué de 11 animaux. Les courbes bleues représentent les courbes de survie des animaux greffés avec les cellules « wt », les courbes roses représentent les courbes de survie des animaux greffés avec les cellules « scr », les courbes vertes représentent les courbes de survie des animaux greffés avec les cellules « si» deplétées en galectine-1. Pour chaque couleur les courbes pleines représentent la survie des animaux non traités et les courbes pointillées représentent celle des animaux traités au témozolomide à raison de 40mg/kg en injectons intraveineuves 3 fois par semaine pendant 3 semaines consécutives. Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

Traitement: la chirurgie et puis…….

OPMI PENTERO ® 900 La nouvelle génération Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

Traitement: gold standard

Table 2 : Quelques uns des essais cliniques de chimiothérapie dans les gliomes de haut grade qui ont montré une amélioration significative de la survie globale des patients.

A g en t T y p e d e t u me u r

C ar mu s t i ne ( B C N U ) L o mu s ti n e ( C C N U ) P r o c a r b a z i ne , L o mu s ti n e (C C N U) e t Vi n cr i st i n e ( P C V ) d ib r o mo du l c i t o l ( D BD ) et BC N U G li ad e l® ( i m p l a n t bi o de g r a d ab l e d e BC N U i m p l a té a u s it e de tu m e u r ) T e mo z ol om i d e A s t r oc y t o me A na pl a s i q u e G l i ob l a s t om e A s t r oc y t o me A na pl a s i q u e A s t r oc y t o me A na pl a s i q u e , G l io b la st o m e G l i ob l a s t om e G l i ob l a s t om e

N o m br e d e p at i e nt s

2 2 2 1 0 2 2 0 0 2 5 5 4 0 2 5 7 3

S u r vi e g l ob a le m éd i a n e da n s l e g r o up e c o nt r o l

1 4 se m a i ne s 1 0 , 5 m o i s

S u r vi e g l o b al e m éd ia ne d a ns l e g r o u p e t r ai t é

1 8 , 5 s e ma i ne s 1 6 m o i s 1 5 7, 1 s e ma i ne s

R é f ér e nc e

( W a l ke r

e t c o l l

. , 1 9 7 8) ( S ol e r o

e t c o l l

. , 1 9 7 9) ( L e vi n

e t co l l .

, 1 99 0 ) 0 , 4 m o i s 1 1 1 , 6 m o i s 1 2 , 1 m o i s 1 3 m o i s 1 3 , 9 m o i s 1 4 , 6 m o i s ( H i l de b ra nd

e t c o l l.

, 1 9 9 4) ( W e s tp h a l

c o l l

. , 2 0 0 3)

e t

( S t up p

e t co l l

2 00 5 ) . ,

Figure 3

Les RENCONTRES :

Le témozolomide dans le traitement des glioblastomes (d’après Stupp

– 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie glioblastome (TMZ) selon le schéma décrit en

et coll

75 mg/m /j pendant 40 à 49 jours. Puis le TMZ est administré selon 6 cycles de 5 jours toutes : Survie globale des patients atteints d’ un et traités par radiothérapie (RT) seule, ou radiothérapie (RT) et témozolomide

Perspective et conclusion

Traitement doit se diriger vers une thérapie ciblée en fonction du phénotype de la tumeur (angiogenèse, régulation des oncogènes et des gènes suppresseurs, de la contractilité et de la migration Le concept du caractère bénin et malin est basé sur une analyse histologique figée et non pas sur le caractère invasif de la tumeur gliale qui dans la majorité est présent.

La chirurgie reste le traitement de première ligne de choix si la tumeur est accesible et si le risque chirurgical est acceptable Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

Merci pour votre attention

Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

Persepctives et conclusion

Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

Astrocytome de bas grade et traitement: Quelques considération

Radiothérapie indiquée si persistance de signe neurologique postopératoire ou si présence d’une détérioration neurologique avec signe de progression radiologique du gliome Une étude dirigée par the European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC 22845/MRC BR4) a comparé l’utilisation d’une radiothérapie immédiate ou retardée ave cune dose de 54 gy. Les résultats ont montré que la radiothérapie immédiate permettait de prolonger le moment ou la tumeur récidive mais n’a pas d’impact sur la survie (Karim, Afra et al, 2002) Pas de bénéfice avec une plus haute dose 59.4 Gy to 45 Gy et 64.8

Gy to 50.4 Gy (Karim, Maat

et al.

1996 ; Shaw, Arusell

et al.

2002) Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

Low grade glioma

Long-term remissions can be observed following radiation therapy.

However the majority of LGG patients will experience a recurrence of their glioma that inevitably will progress to a high-grade glioma (WHO grade III or IV). A substantial pro- portion of patients will be candidates for a second resection of their tumor and if no resection can be performed, a biopsy should be considered in order to accurately document the dedifferentiation grade of the recurrent lesion since this information is important for the determination of the patient’s prognosis.

Also, in case of a localized recurrence, re-irradiation can be considered an option, espe- cially if the patient has had a considerable recurrence free interval following the first irradiation. Unfortunately, the benefit and toxicity of sec- ondary surgery and/or radiation therapy have not been adequately established in large prospective studies. Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

Only a limited number of small phase II reports illustrate the efficacy of chemotherapy in LGG (Table 2). Encouraged by the high objective response rates (60-80%) observed in patients with anaplastic oligodendroglioma treated with PCV combination chemotherapy (procarbazine, CCNU and vincristine) this regimen has also been evaluat- ed in patients with LGG (Cairncross, Macdonald

etal.

1994 ; van den Bent, Kros

et al.

1998) At present only a limited amount of data is available regarding the possible role of chemotherapy in the management of LGG. The available evidence suggests that the PCV combination chemotherapy regimen is too toxic. Besides an unacceptable incidence of acute toxicity, a prolonged administration of nitrosurea-based chemotherapy would hypothet- ically also raise the risk of late toxicity such as sec ondary leukemia in patients with a considerably better prognosis than patients with high-grade glioma. Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

A recent large randomized phase III study demonstrated radiotherapy with concomitant TMZ followed by 6-months of adjuvant TMZ to be superior to radiotherapy-alone in newly diagnosed glioblastoma multiforme (GBM) (Stupp, Dietrich (Hegi 2004 ; Hegi, Diserens

et al. et al.

2005). 2002 ; Stupp, Mason

et al.

2005). Methylation of the MGMT-gene promoter predicted for survival benefit derived from radiotherapy with concomitant/adjuvant TMZ In all the studies on LGG, TMZ was adminis- tered at a dose of 200 mg/m2/day � 5 days every 28 days. Toxicity has been mild throughout these studies and largely comparable with what has been observed in studies on high-grade glioma (predom- inant hematological toxicity was seen with grade 3/4 intensity in about 8-13% of patients). Throughout these four studies a particular relevant clinical benefit was reported for patients presenting with treatment refractory epilepsy. Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

A substantial heterogeneity exists among LGG patients with regard to response to and survival following chemotherapy. This heterogeneity is correlated with the histology and molecular genetic characteristics of the tumor cells. An oligodendroglial histology in combination with a loss of chromosome arms 1p and 19q correlates with chemosensitivity and prolonged time to progression (Cairncross, Macdonald

et al.

1994 ; Smith, Perry

et al.

2000 ; Cairncross, Seiferheld

et al.

2004 ; Van Den Bent , Afra

et al.

2004). Although this correlation has mainly been established on anaplastic oligodendroglioma, recent publications have shown this is also true for LGG (Ino, Betensky

et al.

2001 ; Felsberg, Erkwoh

et al.

Les RENCONTRES 2004 ; Hoang-Xuan, Capelle from frontline chemotherapy. oncologie

et al.

2004). Patients with a LGG that has a 1p/19q deletion are likely to derive a substantial benefit from chemotherapy and could be spared the potential long-term toxicity of radiotherapy. A six- to twelve month treatment course with TMZ might be appropriate in this set- ting and is unlikely to impose an excessive risk for early or late toxicity. Oligodendroglial or mixed AO LGG that have only a loss of chromosome 1p might still derive a benefit – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-

Finally there will also be patients with LGG who will not derive any benefit from chemotherapy. These are patients with a high risk for chemotherapy related complications (such as patients with a high risk for infections or a bleeding diathesis) or tumors that can be predicted to be chemoresistant (as characterized by a pure astrocytic histology, absence of 1p/19 loss of heterozygosity and a non methylated MGMT-promoter). Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie

this review we have discussed the different vaccination strategies for the treatment of GBM and reviewed the numerous trials that are completed and ongoing. While there have been some moderate increases in survival in clinical trials with the various tumor vaccine strategies and appropriate immunologic responses, all of the results to date have been compared to historical controls. It is unclear which of these strategies will lead to the most durable and potent increase in overall survival.

Choosing the correct antigen and vaccination strategy is extremely important. None of the trials described in this review have come close to curing GBM, indicating that further refinements in target selection and vaccination strategy are necessary. In addition, the GBM microenvironment has multiple mechanisms for immune suppression that may limit the success of current vaccines. Concurrent research is being conducted to investigate adjuvant agents that may enhance response to immunotherapy. If one could choose an appropriate target and vaccination strategy and combine an immune modulator that could either suppress the anti-immune defense of the tumor or increase the body’s ability to mount an immune response against the tumor, immunotherapy perhaps could lead to even more durable responses in GBM patients. There are a number of trials currently being planned to test these immunomodulators.

Figure 2

Imagerie par résonance magnétique (IRM) d’un patient porteur d’un glioblastome (d’après Lefranc

et coll

., 2005a). A

: Image préopératoire montrant la tumeur située au niveau du lobe temporal.

: Image prise après résection macroscopiquement totale de la tumeur.

: Image prise 4 mois après la chirurgie et la radiothérapie, montrant une zone de récurrence.

: Image prise après résection de la tumeur récurrente.

: Image prise 3 mois après la seconde opération et après traitement par chimiothérapie montrant des zones de récidives distantes.

Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro oncologie