Transcript Traitement des GEM primitives

6/23/2014
Traitement des GEM primitives
Gabriel Choukroun
Néphrologie - Médecine interne - Dialyse – Transplantation - Réanimation
CHU Amiens
UMR 1088 INSERM
Glomérulonéphrite Extramembraneuse
• Première cause de syndrome néphrotique de l’adulte
• Deuxième cause de GNC de l’adulte
• Rare chez l’enfant, mais rare aussi chez l’adulte
• 6 à 10 nouveaux cas par million d’habitants
• Plus fréquente après 60 ans
• H>F
• Environ 25 % de forme secondaire
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Physiopathologie des GEM
RJ Glassock et al., N Engl J Med 2009
Glomérulonéphrite extramembraneuse idiopathique
Une maladie auto-immune
Heymann Nephritis
Ag
Megalin
Idiopathic GEM
M-type PLA2 Rc
Allo-immune MN
N endopeptidase
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GEM Allo-immune
Identification du Rcp PLA2 de type M comme Ag cible
des GEM idiopathiques
N = 37 patients
WB avec Broyats de glomérules normaux + sérum de patients ayant une « GEM idiopathiques »
LH Beck Jr et al., N Engl J Med 2009
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6/23/2014
Identification du Rcp PLA2 de type M comme Ag cible
des GEM idiopathiques
LH Beck Jr et al., N Engl J Med 2009
Antigènes cibles identifiés à ce jour au cours des GEM
• GEM Allo-immune : « Endopeptidase neutre »
• Superoxide dismutase 2, Aldose reductase, α-enolase
• Albumine bovine cationique
• Récepteur de la PLA2 de type M
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Physiopathologie des GEM primitives
• Interaction auto anticorps circulant et antigène exprimé par
le podocytes => CI sous épithéliaux
• Activation locale du complément => Complexe d’attaque
membranaire et formation de radicaux libres toxiques =>
altération de la perméabilité glomérulaire
• Activation des podocytes et des cellules épithéliales
tubulaires responsable de la production de matrice
extracellulaire et de la destruction du diaphragme de fente
Prédisposition Génétique au cours des GEM
• Analyse génétique de 3 cohortes de patients
caucasiens ayant une GEM idiopathiques
• French n = 75
• Dutch n = 146
• British n = 335
• SNPs analysis HLA DQA1 (6q21)
HC Stanescu et al., N Engl J Med 2011
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Faut-il traiter les GEM primitives ?
Genre (M)
Élévation de la créatinine au diagnostic
Pression artérielle
Protéinurie (Débit et durée)
Taux d’IgG urinaire
Élévation β 2-microglobuline (> 0.5 µg/min)
Lésions interstitielles et vasculaires
Risque de
progression
Risque du
traitement
Évolution spontanée des GEM primitives
100
73
60
51
44
37
Nb de patients
n = 100 (68 H) 51 + 17 ans
GEM histologique
Aucun traitement IS
A 5 ans :
Si Sd N.
65 % des patients sont en RC ou RP et 16 % en IRCT
Probabilité d’IRCT à 8 ans 25 %
A Schieppati et al., N Engl J Med 1993
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Évolution spontanée des GEM primitives
Probabilité de survie rénale
Nombre de patients
Durée du suivie après le diagnostic (années)
Analyse de 32 études
Hogan et al., Am J Kidney Dis 1995
Traitement des GEM primitives
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Traitement des GEM primitives
Chez tous les patients
• Traitement du syndrome œdémateux
• Prévention du risque de thrombose veineuse
• Traitement de l’HTA : objectif PA < 130/80 mm Hg
• Traitement antiprotéinurique : IEC ± Diurétiques ±
ARAII
• Statine si syndrome néphrotique
Traitement des GEM primitives
En dehors du traitement symptomatique
• Corticothérapie
• Corticothérapie + Immunosuppresseur
• Ciclosporine ou Tacrolimus
• Mycophénolate mofétil
• Rituximab
• ACTH
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Traitement des GEM primitives
Corticothérapie ou rien ?
146
116
82
58
43
31
21
15
100
Decline in Renal Function
(Percent of Patients)
p = 0.4
80
60
Control
Prednisone
40
20
Pas de différence entre les 2 groupes
0
0
12
24
36
48
60
72
84
96
Months
DC Cattran et al., N Engl J Med 1989
Traitement des GEM primitives
Ce qui ne marche pas
• Corticothérapie en monothérapie
• Mycophénolate mofétil en monothérapie
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Traitement des GEM primitives
MP + chlorambucil
Study design
MP 1 g IV x 3
MP 1 g IV x 3
Prednisone
0.4 mg/kg 27 d
Chlorambucil
0.2 mg/kg 30 d
MP 1 g IV x 3
Prednisone
0.4 mg/kg 27 d
Chlorambucil
0.2 mg/kg 30 d
Prednisone
0.4 mg/kg 27 d
Chlorambucil
0.2 mg/kg 30 d
C Ponticelli et al., N Engl J Med 1989
Traitement des GEM primitives
Proteinuria (g/24 hr)
MP + Chlorambucil en ouvert
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Control Group
(n = 39)
*
*
p = 0.00001
*
*
MP + CHL
(n = 42)
* p < 0.01 versus basal value
B
6
12
18
24
Months
C Ponticelli et al., N Engl J Med 1989
10
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Traitement des GEM primitives
MP + Chlorambucil en ouvert
MP + CHL
p = 0.0041
Control Group
* p = 0.0002 versus Basal Value
Changes in the reciprocals of the plasma creatinine levels (Mean ±SD) in 30 treated and 25 control patients
followed for at least five years
C Ponticelli et al., N Engl J Med 1989
Traitement des GEM primitives
Changes in the reciprocal of the plasma
creatinine levels (%)
MP vs MP + Chlorambucil
MP + CHL (n = 45)
MP (n = 47)
C Ponticelli et al., N Engl J Med 1992
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Traitement des GEM primitives
MP + Chlorambucil
Slope of the mean reciprocal of plasma creatinine
Plasma creatinine (mg/dl)
1.0
0.8
°
0.6
°
*
n = 31
(Treated)
n = 25
(Controls)
0.4
0.2
° or * p <
0.05
0.0
0
24
48
72
96
120
Time (months)
n = 81 GEM + SN – 10 years follow-up
10 controls and 9 treated patients were lost to follow-up
C Ponticelli et al., Kidney Int 1995
Traitement des GEM primitives
MP + Chlorambucil
Cumulative probability of survival without dialysis
100
92 %
MP + CHLB
p = 0.0038
80
60
60 %
Untreated
40
20
0
24
48
72
96
120
Time (months)
n = 81 GEM + SN – 10 years follow-up
10 controls and 9 treated patients were lost to follow-up
C Ponticelli et al., Kidney Int 1995
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Traitement des GEM primitives
MP + Chlorambucil
Clinical status at the last follow-up visit
C Ponticelli et al., Kidney Int 1995
Traitement des GEM primitives
MP + Chlorambucil
Safety
During treatment
2 ulcères gastriques
1 pneumopathie
During follow-up
1 décès par cancer du poumon
1 diabète, 1 obésité
C Ponticelli et al., Kidney Int 1995
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Traitement des GEM primitives
MP + Cyclophosphamide
G 1 : Traitement symptomatique
Restriction sodée
Diurétique
Anti HTA
G2 : MP + CYP 6 months
V Jha et al., J Am Soc Nephrol 2007
Traitement des GEM primitives
MP + chlorambucil vs MP + cyclophosphamide
Study design
MP 1 g IV x 3
Prednisone
0.4 mg/kg 27 d
MP 1 g IV x 3
Chlorambucil
0.2 mg/kg 30 d
Prednisone
0.4 mg/kg 27 d
MP 1 g IV x 3
Chlorambucil
0.2 mg/kg 30 d
Prednisone
0.4 mg/kg 27 d
Chlorambucil
0.2 mg/kg 30 d
R
Prednisone
Cyclophosphamine
0.4 mg/kg 27 d
2.5 mg/kg 30 d
MP 1 g IV x 3
Prednisone
Cyclophosphamine
0.4 mg/kg 27 d
2.5 mg/kg 30 d
MP 1 g IV x 3
Prednisone
Cyclophosphamine
0.4 mg/kg 27 d
2.5 mg/kg 30 d
MP 1 g IV x 3
C Ponticelli et al., J Am Soc Nephrol 1998
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Traitement des GEM primitives
MP + chlorambucil vs MP + cyclophosphamide
Cumulative probability of obtaining partial or
complete remission of the nephrotic syndrome
MP + Chlorambucil (n = 50)
MP + Cyclosphosphamide (n = 45)
Cumulative probability of relapse of the nephrotic
syndrome after complete or partial remission
C Ponticelli et al., J Am Soc Nephrol 1998
Traitement des GEM primitives
MP + chlorambucil vs MP + cyclophosphamide
Safety (arrêt du traitement pour SAE)
Chlorambucil
Cyclophosphamide
2 leucopénies
2 pneumonies
1 anémie et thrombopénie
1 nausée
1 AIT
1 nausée
Safety (follow-up)
Chlorambucil
Cyclophosphamide
4 Herpes, 1 aménorrhée, 1 cancer laryngé
1 cancer de prostate
C Ponticelli et al., J Am Soc Nephrol 1998
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Traitement des GEM primitives
• Les stéroïdes sont inefficaces chez une majorité de patients
• Le traitement associant Stéroïdes/Chloraminophène réduit
significativement la protéinurie, augmente la probabilité
d’obtenir une rémission du syndrome néphrotique et ralentit la
progression de l’insuffisance rénale
• La rémission est parfois lente à obtenir (> 6 mois)
• L’association Stéroïdes/Endoxan semble faire aussi bien. Le
profil de tolérance de ce traitement est supérieur
Traitement des GEM primitives
Ciclosporine + CS vs CS
CyA + CS
CS
Time (weeks)
No difference in Scr
High rate of relapse
n = 51 GEM avec syndrome néphrotique
26 weeks treatment
Average Follow-up 78 weeks
D Cattran et al., Kidney Int 2001
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Traitement des GEM primitives
Place de l’acide mycophénolique
Essai prospectif, randomisé et contrôlé, MMF 2g/j vs Traitement symptomatique
38 patients avec GEM et Syndrome néphrotique
Pas de différence sur l’ensemble des critères de jugement
B Dussol et al., Am J Kidney Dis 1998
Traitement des GEM
Cibler les lymphocytes B
Les GEM sont des affections auto-immunes
L’affection est associée aux dépôts extra membraneux
d’IgG (IgG4)
La maladie semble médiée par les lymphocytes B
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Traitement des GEM primitives
Place du Rituximab
Open-label pilot study
Rituximab 1 g every 2 weeks (2 infusions) ± 6 months later if CD 20 increase
7 patients have been treated before with CS, CS + IS or Cyclo
n = 15
Crcl = 85 ± 28 ml/min
FC Fervenza et al., Kidney Int 2008
Traitement des GEM primitives
Place du Rituximab
FC Fervenza et al., Clin J Am Soc Nephrol 2010
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Traitement des GEM primitives
Place du Rituximab
P Cravedi et al., Am J Nephrol 2011
• Rituximab 1 g IV J1 et J15 ou 375 mg/m2 x 4
• Efficacité chez 50 à 60 % des patients (RC ou RP)
• Rechutes possibles mais peu fréquentes après 36 mois de
follow-up
• Intérêt de refaire une injection si CD19 > 50/mm3
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Intérêt du monitoring des Ac anti PLA2R dans le suivi
des GEM
n = 35 (GEM traitée par Rituximab)
Deux cohortes
L Beck et al., J Am Soc Nephrol 2011
Intérêt du monitoring des Ac anti PLA2R dans le suivi
des GEM
Taux d’Ac anti PLA2R
Protéinurie
n = 35 (GEM traitée par Rituximab)
Deux cohortes
L Beck et al., J Am Soc Nephrol 2011
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Intérêt du monitoring du taux d’Ac anti PLA2R dans
le suivi des GEM
• Environ 70 % des patients porteurs d’une GEM
« idiopathique » ont un taux plasmatique détectable d’Ac anti
PLA2R de type M
• La présence d’Ac granuleux détectables sur les biopsies de
patients semble caractéristique des GEM primitives
• La disparition des Ac circulants prédit la réponse au
traitement par rituximab
• La diminution du taux d’Ac circulant précède la rémission
Quel traitement immunosuppresseur en première ligne
UK Randomized controlled trial
Baseline characteristics
A Howman et al., Lancet 2013
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6/23/2014
Quel traitement immunosuppresseur en première ligne
UK randomized controlled trial
ACEI or ARB + statin + Anticoagulant
Chloranbucil 0.15 mg/kg per day
Ciclosporin 5 mg/kg per day (100-200 µg/l)
Kaplan-Meier analysis of further 20% decline in renal function (Cockcroft)
56%
37 renal units across UK
N = 108 (18 – 75 years)
Pcr < 300 µmol/l and at least a 20% decline in renal function in the past 2 yrs
A Howman et al., Lancet 2013
Quel traitement immunosuppresseur en première ligne
UK randomized controlled trial
Change in 24-h urinary protein excretion
A Howman et al., Lancet 2013
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Proposition de schéma thérapeutique
JM Hofstra, et al., Nature Rev Nephrol 2013
Intérêt du monitoring des Ac anti PA2 Rcp
Adapted from JM Hofstra, et al., Nature Rev Nephrol 2013
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6/23/2014
Faut-il traiter les GEM idiopathiques ?
• OUI si facteurs de mauvais pronostic
• Au moment du diagnostic si syndrome néphrotique majeur ou si
altération de la fonction rénale, après 6 à 12 mois si le syndrome
néphrotique persiste sous traitement symptomatique
• Première intention
Association CS + CB ou CYP
• Deuxième intention
Rituximab ou Ciclo
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