Transcript Pregestérone, récepteurs à la progestérone

PROGESTERONE – RECEPTEUR A LA
PROGESTERONE P – RP
Les progestatifs
Enigmes, ambiguïtés et paradoxes
Jean-Philippe BRETTES
Mourad DERGUINI
SAERM – Alger 2014
PROGESTERONE ET CYCLE CELLULAIRE
Progestérone seule
A) Effet de stimulation du cycle cellulaire et d’inhibition
B) Effet sur la différenciation cellulaire
P et stimulation
Effet spécifique de P dans le cycle cellulaire
Epithélium mammaire
Sites d’action de P à l’intérieur de la phase G1
P : * régule l’activité : - cyclines D1 / CDK4
- cyclines E / CDK1
Kinases les plus importantes phase G1
* les progestatifs sont les meilleurs effecteurs des cyclines
. Sutherland 1995
. Anderson 1998
Effet de P sur l’expression des cyclines
% cyclines
G1
S
E. Musgrove Sydney 1996
Rôle de la progestérone sur la prolifération cellulaire
Action biphasique
Stimule la prolifération puis
la stimulation
E. Musgrove 1996
Rôle de P sur la prolifération cellulaire
Action biphasique

Stimulation transitoire de la prolifération cellulaire
*

cylines D1
induit pic du nombre de cellules quittant GO
pour entrer début de phase G1
Puis inhibition de la prolifération par :
* Réduction cyclines D1 avant que la cellule n’atteigne le point R
* Réduction des cyclines D kinases - CDK
J.A. EDEN, B.G. WREN Cancer Treat. Rev. 1996
Prolifération cellulaire
P : rôle dans le cycle cellulaire
cyclines
+
induction
gènes cyclines
cyclines
phosphorylations
MITOSE
inhibition
cyclines D Kinase
CDK
CDK
Progestérone
C) Rôle de P dans la différenciation cellulaire
Progestérone
I. Rôle de P sur différenciation cellulaire de l’UTDL
La cellule peut quitter le cycle cellulaire
* et entrer en repos - G0
* et entrer dans un programme irréversible de différenciation
terminale
R.L. Sutherland 1997
Cycle cellulaire - Epithélium mammaire
M
G2
GO
G1
Phase G1 (Gap 1)
* Phase critique qui détermine le rôle
ultime de la cellule
S
Différenciation
- Passage phase suivante : prolifération
- Arrêt temporaire du cycle
- Fonction spécialisée : différenciation
- Apoptose
PROGESTERONE ET SEIN
Les données nouvelles en
biologie moléculaire
Les années 2000
Les modèles expérimentaux sur la souris
transgénique
La progestérone seule
1) Effets anti-prolifératifs
2) Effets prolifératifs
3) Effets sur l’angiogenèse
I. ROLE DE P ET RP COORDONNATEUR
CENTRAL ET ROLE CLE DANS :
- la morphogenèse mammaire
- la tumorigenèse
La progestérone est «en soi»
anti-proliférative
Au cours de la grossesse
Modèles souris transgéniques
RP « knock out » et RP « knock in »
Etude des effets de la Progestérone et de ses RECEPTEURS
OM CONNEELY et coll. J. Mam. Gland. Biol. Neoplasia 2003
PM ISMAIL et coll. Stéroïds 2003
Morphogenèse mammaire
Rôle de RP dans le développement de la glande
mammaire : MORPHOGENESE
- Début GR : * forte concentration RP+
* signal PROLIFERATIF induit par P
dans la ductulo-alvéologenèse
- Fin GR :
* diminution concentration RP+ (faibles
concentrations)
* diminution signal prolifératif
DIFFERENCIATION
Rôle de RP dans le développement de la glande mammaire
- Régulation PARACRINE de la prolifération épithéliale
induite par P, en début de grossesse
sous l’action de P, les cellules RP+ non proliférantes
sécrètent un message qui stimule la prolifération des
cellules RP-, proches des cellules RP+, dans le tissu
mammaire normal
- P spécifiquement requis pour la prolifération ductulolobulaire pour la différenciation lobulo-alvéolaire
Progestérone endogène
2) Effets anti-prolifératifs
- Propriétés anti-cancer de P - nouveaux gènes
- Rôle protecteur - P53
ROLE ANTI-CANCER
DE P
Propriété anti-cancer de P dans le développement des
cancers du sein hormono-indépendants
151 nouveaux gènes cibles régulés par P récemment
identifiés
P .supprime constamment expression des gènes requis
dans la prolifération cellulaire et la métastase
.augmente l’expression des gènes suppresseur de
tumeur
arrêt du cycle cellulaire
JCL LEO et coll. Int. J. Cancer 2005
Propriété anti-cancer de P dans les cancers du sein
hormono-indépendants RPJCL LEO et coll. Int. J. Cancer 2005
ETAT REFRACTAIRE
Contribution à l’expression de RP à la PREVENTION
des cancers hormono-dépendant
Effets protecteurs des hormones contre la carcinogenèse
voies du signal moléculaire régulées par E + P
- Existence d’un PHENOTYPE REFRACTAIRE
- Blocage de prolifération induite par E + P par une activité
nucléaire transcriptionnelle de la PROTEINE P53, suppresseur de
tumeur
- L’activation de P53 en réponse à E + P survient PRECOCEMENT
avant la tumorigenèse
- Dépend de l’activation de la voie de phosphorylation qui active la
P53 avec :
* surexpression d’une sous-régulation de IGF1
.amphiréguline
.pleiotrophine
* surexpression d’un inhibiteur tumoral TGF
Rôle de RP dans la TUMORIGENESE
Rôle de RP dans tumorigenèse mammaire
- Dans tissu normal
voie de signalisation PARACRINE
- Dans cancer
voie de signalisation AUTOCRINE
majorité de cellules RE+ RP+
capables de prolifération
DIRECTE sous l’effet de P :
Le glissement de la régulation paracrine vers la régulation
autocrine traduit un mécanisme important dans le processus de
tumorigenèse
EFFET DE P SUR VOIE DE LA
SIGNALISATION EGF - R-EGF
Voie de la prolifération cellulaire par
les récepteurs de membrane
Progesterone pre-treatment potentiates EGF
pathway signaling in the breast cancer cell line
ZR-75
A. Carvajal, N. Espinoza, S. Kato, M. Pinto,
A. Sadarangani, C. Monso, E. Aranda,
M. Villalon, J.K. Richer, K.B. Horwitz,
J.J. Brosens, G.I. Owen
Breast Cancer Research and Treatment, 2005, 94, 171-183
P augmente l’expression de R - EGF en
présence d’EGF
correspond à une augmentation des niveaux
des récepteurs phosphorylées
Effet intensité
P n’augmente EGF et R-EGF médiateur de la
prolifération qu’en présence de RP
Effets des progestatifs de synthèse sur la voie de la
signalisation EGF- R-EGF
MPA - R 5020
- potentialisent l’effet d’EGF : *en sur-exprimant R-EGF
C-Erb B2-4
*en stimulant les tyrosines
phosphorylases
- EGF induit dimérisation entre R- EGF et les membres de la
famille
Erb [Erb B2-4]
leur sur-expression : marqueur pronostic du cancer
CARVAJAL A. et coll. Breast Cancer Res. Treat. 2005
Progestérone endogène
3) Effets de P sur l’angiogenèse
Progestérone et sein : effet sur l’ANGIOGENESE
P naturelle et synthétique sur cellule cancéreuse RP+
 P
RP+
VEGF prolifération
cellule ENDOTHELIALE

2 isoformes VEGF165
VEGF121
VEGF-R2
angiogenèse
prolifération cell endothéliale
prolifération cell épithéliale
adjacente RP-
Blocage de l’angiogenèse VEGF induite par P par :
- anti-progestérone : RU 486
- anticorps anti-VEGF
Y. LIANG, SM. HYDER. ENDOCRINOLOGY 2005
Hypothèse probable
P:
- influence l’angiogenèse .des tumeurs non détectables
.des lésions pré-néoplasiques
- favorise l’expansion tumorale et accélère sa détection
THS - E + P :
- tumeurs de meilleur pronostic RE+ RP+
- le « Swich » angiogénique des tumeurs RH+ permet leur
développement tout en conservant l’hormono-dépendance
Relation P-RP
P – RP
 Prolifération physiologique : après la puberté
*E
développement canalaire
*E + P
développement ductulo-lobulaire
*E induit RE et RP
*RE et RP : maximum de concentration
jonction ductulo-lobulaire
Le cancer du sein
100% se développe à la jonction ductulo-lobulaire
*soit carcinomes « de type » canalaires = 80%
*soit carcinomes « de type » lobulaires = 20%
75% des cancers sont hormono-dépendants car ils sur-expriment
RE et/ou RP
Jonction ductulo-lobulaire : UTDL
P rajouté à E
Crée un environnement favorable au développement des
tumeurs malignes « in situ » puis « invasives » à partir des
cellules mutées cancéreuses
RP activé par P selon 2 voies
 Nucléaires (récepteurs nucléaires)
Passe par l’expression des gènes – voie génomique
effets plus longs

Non nucléaire :
*voie des facteurs de croissance
* ou voie membranaire non génomique
Active R-EGF ; R-IGF
Effet très rapide
Effet indirect : par l’intermédiaire d’autres protéines
Voie Wn4 qui induit le développement UTDL
Les récepteurs nucléaires de la progestérone
Voie d’action principale de P sur RP
RP : 3 isoformes différents ; même gène = chr 11
*RP-B = co-activateur
*RP-A : co-répresseur –inhibiteur de RP-B
*RP-C : forme tronquée
Expression de RPc
Inhibiteur de RP-A ; RP-B si lié à ces R
Sur l’utérus : fin grossesse – myomètre
contractilité utérine
« libère » les autres isoformes
Equilibre-balance entre co-A et co-R
RP-A et RP-B
 Expriment en quantité comparable dans une même cellule, à 50%


Rôle RP-B :
*inhibe prolifération
*promotion vers différentiation =
RP-B 90%
Rôle RP-A : expression associée à une évolution vers l’atypie
cellulaire et états pré-néoplasiques
*hyperplasies canalaires atypiques HCA
*hyperplasies lobulaires atypiques HLA
La progestérone
 Protectrice avec RP-B dominant
effet d’inhibition de la prolifération

Expose avec RP-A dominant
effet de stimulation de la prolifération
Les effets de RP
 Selon P ou Pgs = réponse complexe

Même domaine de liaison pour RP-A et RP-B

Effets biologiques identiques ? NON

Effets différents … selon
P : voie membranaire ou des facteurs de croissance

production IGF-R et EGF-R selon Pgs utilisés

Voies de la prolifération cellulaire
Pgs activent la voie sous membranaire
Voie Src, Ras, Erk
Voie PI 3K/Akt

Pgs et prolifération : passerelle entre les voies nucléaires et
membranaire – effet molécule
Ex : .dérivés 17OH Progestérone = MPA, Ac-chlormadinone
.utilise - voie MAP kinase – prolifération cellule normale
.
- voie Src/Erk – prolifération cellule cancéreuse
Pgs
 Les Pgs : leurs profils d’expression génomique agissent sur
77 à 91% de gènes régulés par P naturelle
*Lévonorgestrel, MPA, Ac Norethindrone, trimégestone
*Drospirénone : profils d’action différents

Divers Pgs se lient à d’autres récepteurs nucléaires RA, RG,
RM, RE
Autres effets de P
Les métabolites de P – tissus normaux et cancéreux
*voie 5α prégnane 5αP : expose (réduits)
*voie 3-4 prégnène 3αHP : protège (oxygénés)
Répartition des différents métabolites
Rapport 5αP élevé = cancer P
3αHP bas : tissu non tumoral
C. Wiebe : Endocrine. Res. Cancer 2006
Métabolites de P
5αP : la protéine (vinculine) – plaque d’adhésion entre les cellules
favorise : *détachement cellulaire
*prolifération
*migration
3αHP :
la prolifération
la migration
Le gène BRCA 1
Contrôle les récepteurs hormonaux des hormones
stéroïdes sexuelles, dans le tissu mammaire
BRCA1 non muté
Stimule RA
Co-activateur
BRCA1 non muté :
contrôle REα
bloque sur-expression
les effets proliférants de E + P
dégrade RP
protéasome (si accumulation)
BRCA1 muté
Effet mitogène
 Voie génomique : RP sur-exprimé
Défaut de dégradation de RP par inhibition du protéasome

Voie non génomique de RP
L’expression de BRCA1
Contrôle les effets biologiques de E + P
BRCA1 *non muté : .effets proliférants de E + P contrôlés
*muté :
.effets biologiques exagérés
.sur-expression des voies non génomiques
Rôle de P/RP impliqué dans cancer
La prolifération de la cellule cancéreuse dépend :
 Rôle du gène BRCA1 muté :
*contrôle la balance prolifération/apoptose

Perturbation des autres voies métaboliques

Les variants de RP : leurs rôles méconnus

Rôle des perturbateurs endocriniens : Pgs
D’où : rôle UBIQUITAIRE de la Progestérone
Dépend du niveau ou P agit
Actions différentes selon le milieu
P naturelle et RP : probablement dégradés dans tissu mammaire
Avec P et RP : pas de réponse simple sur le sein
Mécanismes tellement complexes :
*Effets opposés : .anti-prolifératifs
.prolifératifs
P et RP – autres tissus
Utérus – endomètre
 Anti-prolifératif

Anti-estrogénique : 2ème phase lutéale ou progestéronique du
cycle menstruel

Prépare à la nidation : *pré-décidualisation
*différentiation des glandes
Utérus – grossesse
Rôle dans le déclenchement de l’accouchement
Taux élevé de P placentaire circulante
Forte concentration de RP-B utérin
taux RP-C (très concentrés)
Hétérodimérisation RPc avec RP-B
Sevrage de l’effet biologique de RP
P-RP
Utérus
 Cancer de l’endomètre
Expression RP-B corrélée à A1 B1 (Src-3)

Endométriose
RP-A est seul présent
Explique la résistance de l’endométriose aux Pgs

Myomètre
Effet prolifératif de P – effet P sur RP

Les inhibiteurs de RP : modulateur des récepteurs
Inhibiteurs du développement des myomes
Nouvelle molécule : ulipristal acétate (antagoniste partiel)
P-RP
Ovaires
 P régule la production de stéroïdes de la prolifération
de l'apoptose des cellules de la granulosa et des
cellules lutéales
Favorise le développement des follicules
P-RP
Effets cardio-vasculaires
RP présent dans les cellules endothéliales et musculaires des vaisseaux
Les effets lents de P :
*inhibe la prolifération des cellules
* l’expression des cyclines E et A
* bloque la voie des F.d.C.
Les effets vasculaires rapides :
*P = .effet de vasodilatation en synergie E + P
.effet de vasoconstriction artérielle par modulation du Ca+++
intracellulaire
Ws Lee et coll. Nat. Med. 1997
T. Simoncini et coll. Steroïds 2003
RD Minshall et coll. J. Appl. Physiol. 2003
P-RP cerveau – tissus neurologiques
 Cerveau :
*P= modulateur du comportement sexuel et de la sécrétion
hypo-thalamique de LH-RH anti-comitial et protecteur
de convulsions
*Métabolites : allo-prégnanolone (APα)
.régule l’expression Fdc : EGF, IGF
. protection, régénération, trophicité cérébrale
.agent prolifératif des cellules progénitrices neuronales
. les agonistes des récepteurs de GABA

Nerfs :
*P = Protecteur des tissus neurologiques
.favorise la synthèse de myéline
.effets anti-inflammatoires
Effets des progestatifs – Pgs sur les récepteurs
 P se lie à RP = effet pur

Pgs se lient énormément à d’autres récepteurs :
RG
RA
Pgs
RP
effets différentiels des Pgs
RM
REα
GR Mendelson J. Steroïd. Biochem. Mol. Biol. 2006
Pgs et anti-Pgs
 Pgs : leur profil d’expression génomique agissent sur 77 à 97% des
gènes, requis par P naturels

Divers Pgs : se lient à d’autres récepteurs nucléaires
*effets agonistes ou antagoniste sur RA, RG
* d’ou : les effets biologiques des Pgs sont différents de l’effet
progestéronique
*effets variables selon d’affinité sur les récepteurs : effet progestéronique,
corticoïde, androgénique anti-androgénique, voire estrogénique
d’ou effets prolifératifs ou anti-prolifératifs
Autres effets des Pgs
 Sur-expression de l’aromatase (in vitro)
*Pgs interfèrent avec le métabolisme des E (activation de RP
bloque la sur-expression de l’aromatase (AROM CYP-19) par
inhibition de COX 2 liés aux cytokines inflammatoires via NFK
*l’expression AROM dans 70% des cancers du sein étroitement
corrélés à la cyclo-oxygénase (COX 2) corrélés aussi à la surexpression de HER (30% des cancers)
Autres effets des Pgs
 Stimulation possible de l’angiogénèse (in vivo)
*cellule cancéreuse RE+ RP+ ; Pgs induisent les facteurs de croissance de
l’endothélium vasculaire ( VEGF)
*effet inhibé par l’anti-progestérone RU 486 pour MPA, Norethinodiol,
Norgestrel, Megestrol Ac

Effets Pgs sur cancers du sein localisé (in vivo)
*crées de nouvelles structures ductulo-lobulaires favorisant l’émergence de
cancers
*si RP exprimé RP-A > RP-B
.RP-B bas grade 1-2
.RP-A haut grade 3
Les effets de E + P
E + P endogène
 Effet « premium » de E
*P n’agit qu’après l’action première de E dans le
développement ductulo-lobulaire
E
RE
RP
P agit sur RP
*E + P : .rôle protecteur par différentiation UTDL
.rôle 1ère grossesse-âge jeune ( risque cancer)
MR Ginger et coll. Mol. Endocrinol. 2001
*Tumorigénèse
.accumulation de RP non dégradé
.sur-expression RE-RP dans UTDL
.prolifération en excès – cancers RE+ RP+
THS et risque mammaire
Progestérone et progestatifs
classification
activité biologique
Classification des progestatifs de synthèse
Dérivés de la progestérone
- Dydrogestérone
- 17-OH progestérone
.medroxy progestérone Ac
.cyprotérone Ac
.chlormadinone Ac
.Mégestrol Ac
dérivés de la testostérone
- Estranes
Noréthistérone
- Gonanes
.Norgestrel (lévo)
.Gestodène
.Désogestrel
.Norgestimate
- 19-Nor-progestérone
.Promégestone
- Estrane/Prégnane
.Nomégestrol Ac
.Dienogest
.Trimégestone
.Nestorone
.Dérivés spirolactones
drospirénone
R. Sitruk-Ware. Maturitas 2003
THS et risque mammaire
Hormones progestatives et THS : dérivés de la progestérone
Progestérone
. naturelle
. micronisée
. isomère dydrogestérone
17Hydroxy-progestérone
Dérivés prégnanes
. Chlormadinone Ac
. Médrogestone
. Cyprotérone Ac
. Médroxy-progestérone Ac
19 Nor-progestérone
Dérivés norprégnanes
. Promégestone
. Nomégestrol Ac
.Trimégestone
Utrogestan
Estima.gé
Duphaston
Climaston E + P
Lutéran
Colprone
Androcur
MPA-gestoral
Surgestone
Lutényl
THS et risque mammaire
Progestatifs - dérivés de 17 Hydroxy-progestérone
Progestérone
17 Hydroxy-progestérone
 OH C. 17
19 Nor-progestérone
- Méthyl C11
Médrogestone
 Méthyl C17
17 Hydroxy-progestérone Acétate
 Acétyl C.17
Médroxy-progestérone Ac
 Méthyl C6
Mégestrol Ac
MPA
- effet A : 5%
- Ø effet E
- effet A : 23%
- Ø effet E
. Chlormadinone Ac
. Cyprotérone Ac
 Chloral C6
- Méthyl
- effet A : 7,5%
- Ø Effet E
Progestatifs à activité progestative prédominante
F.Z. Stanczyk 1994
THS et risque mammaire
Progestatifs - dérivés des 19 Nor-testostérone
Testostérone
17 Ethinyl testostérone
Norgestrel - NG (Stediril)
Lévonorgestrel
LNG - effet A 45%
x 2 vs NG
x 10-15 vs NETA
 effet E
P - 3ème génération
- Gestodène effet A 100%
- Désogestrel
22%
- Norgestimate
< 5%
 effet E
Progestatif de synthèse
Dérivés de la testostérone : 19-Nortestostérone
1ère génération : Noréthynodiol
2ème génération : groupe estrane
Noréthistérone Ac NETA
et ses métabolites
groupe gonane
Levonorgestrel
LNG
et ses dérivés
pro drogue du NETA
.Norethynodiol
.Lynestrénol
.Ethynodiol. Ac
Progestatifs de synthèse
Dérivés de la Testostérone : 19-Nortestostérone
3ème génération : dérivés du groupe LNG
.Désogestrel
et métabolites : 3 -ketodésogestrel ou
étonogestrel
.Gestodène
.Norgestimate
et métabolite 17 déacethylé : norelgestromin
NGMN
4ème génération :
.Dienogest
estrane/pregnane
avec radical 17 cyanométhyl
.Drospirénone dérivé spiralactone
.Nestorone :
dérivé 19-Nor-progestérone
Nomégestrol Ac
THS et risque mammaire
Progestatifs - dérivés de la testostérone
19 Nortestostérone
Noréthistérone
. Noréthistérone acétate
- NETA
- effet androgénique 25%
- effet estrogénique
affinité RE
. Diénogest - unique entre 19 NOR T et 17 OH P
-  effet androgénique
-  effet estrogénique
- faible affinité pour RP - 10% de P
- effet progestatif puissant endomètre
Effets des nouveaux progestatifs
Dienogest :
- hybride estrane/pregnane
- effet anti-androgénique
Drospirénone : - dérivé spirolactone
- effet anti-minéralo-corticoïde
- légèrement anti-androgénique
Nestorone :
- puissant effet progestatif
- pas d’effet androgénique
Les progestatifs
Perturbateurs endocriniens des récepteurs aux
androgènes
Relation P et Pgs avec RA
E seul : risque de cancer du sein – nul
E + Pgs : risque augmente de 1,35 à 1,50
E
RP
P
RA
RE
expression contrôlée
freine l’activité RE
Relation Pgs
E
RP
REα
PGs
RA
BRCA1
A
5R
DHT
+
+
RA
non muté
?
RE
+
PROGESTATIFS : perturbateur
endocrinien
.interaction N/C terminal
.Amino/Carboxyl sur RA
.antagonise effet DHT
prolifération cellulaire
annule effet inhibiteur de A
Les PROGESTATIFS : perturbateurs endocriniens de RA protecteur
SN BIRREL et coll. FASEB J. 2007
Les progestatifs
 2 familles
- Dérivés de la Progestérone
propriétés anti-androgéniques
- Dérivés de la Testostérone
propriétés androgéniques

Altèrent le médiateur RA
déplacent DHT sur RA
Les PGs déplacent DHT sur RA
2 familles : 2 mécanismes

PGs : effets anti-androgènes – dérivés prégnanes
- blocage translocation de RA dans le noyau

PGs : effet androgénique – dérivés testostérone
- inhibition compétitive entre PGs et DHT sur RA
Les progestatifs de synthèse
Les perturbateurs endocriniens
Les dérivés prégnanes : ANTI-ANDROGENES
- MPA médroxy-progestérone acétate (USA)
- CMA chlormadinone acétate Mol. Cell. Endocr. 2002
- CPA cyprotérone acétate (E3N)
prolifération
risque mammaire
EFFET DES HORMONES SUR LES DENSITES
MAMMOGRAPHIQUES
Effet des hormones stéroïdes sur densités du tissu mammaire
Estrogènes :
.densités HYDRIQUES – rétention d’eau tissu
conjonctif
.prolifération épithéliale faible
Androgènes : .densités tissu FIBREUX – prolifération cellules
du STROMA conjonctif
Progestérone : .densités tissu EPITHELIAL – prolifération
cellules ductulo-lobulaires
Prolifération du tissu mammaire
Composition comparative

Composante épithéliale (glandulaire) : 5%

Composante du stroma majoritaire : 95%
- Stroma adipeux
- Stroma conjonctif
Le Stroma explique l’origine : .des proliférations cellulaires
.des densités mammographiques
Conclusions cliniques
Progestatifs : modulateurs sélectifs du récepteur de la
progestérone (SPRMs)
La structure du RP influencée par la structure du ligand
Famille du ligands du PR
- P : agoniste RP
- P : antagoniste RP
- P : agoniste partiel RP
antagonistes purs
« pristones »
SPRMs
agonistes purs
« isnils »
PA MOTE et coll. Breast Cancer Res. Treat. 2002
Complexité d’action
Ainsi tous les ligands des RP exercent des EFFETS
DIFFERENTS :
- Agonistes ou antagonistes
- Aux effets tissus spécifiques
- Selon la spécificité tissulaire
Progestatifs :
Dangereux ? Quel danger ?
Avant la ménopause
- Pente croissante d’incidence des cancers du sein de la
femme jeune
- Cancers NON hormono-dépendants (proliférants)
*sur-expriment HER2+
*triple négatifs (type basal ou mutation BRCA1)
profils génétiques particuliers
Contraception estroprogestative : EE + PGs antigonadotropes
- Pas de sur-risque de cancers du sein
- Effets protecteurs sur cancers gynécologiques
*mais sur-risque de thrombose veineuse : pour les PGs
3ème, 4ème génération (mais quand même rare)
*effets androgéniques : .recul prescriptions
.prescrire 2ème génération ?
effets artériels ?
* bon interrogatoire …
Après la ménopause
- 75% des cancers du sein
- Pic maximum d’incidence 55-70 ans
- Majorité sur-expriment RE+ RP+ hormono-dépendants
Type luminal A = forte sur -expression
Type luminal B = faible
THM
E2 + Pgs :
- Sur-risque de cancer du sein
RR 1,3 à 1,5 (> 2 si obésité)
- Effets délétère association E + Pgs : perturbateurs endocriniens ?
E2 + P :
- Annulation du sur-risque (E2 transdermique) + P naturelle
- Pas d’effet thrombogène
- effets protecteurs