Transcript Prise en charge du LMNH diffus grandes cellules B (DLBCL)

Prise en charge du LMNH diffus
grandes cellules B (DLBCL)
ALGERIE
Mai 2014
Anne-Sophie Michallet
DLBCL WHO Classification (2008)
Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), not otherwise specified (NOS)
Common morphologic variants
Centroblastic
Immunoblastic
Anaplastic
Molecular subgroups
Germinal-centre B-cell-like (GCB)
Activated B-cell-like (ABC)
Immunohistochemical subgroups
CD5-positive DLBCL
Germinal-centre B-cell-like (GCB)
Non-germinal-centre B-cell-like (Non-GCB)
DLBCL subtypes
T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma
Primary DLBCL of the CNS
Primary cutaneous DLBCL, leg type
Epstein-Barr virus–positive DLBCL of the elderly
Other lymphomas of large B cells
Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma
Intravascular large B-cell lymphoma
DLBCL associated with chronic inflammation
Lymphomatoid granulomatosis
ALK-positive DLBCL
Plasmablastic lymphoma
Large B-cell lymphoma arising in HHV8-associated multicentric Castleman disease
Primary effusion lymphoma
Borderline cases
between DLBCL and Burkitt lymphoma
between DLBCL and classical Hodgkin lymphoma
• Différents sous types de DLBCL
• Le traitement doit-il être différent en fonction
du sous type?
– Intermediate Burkitt or Hodgkin
– Plasmablastic (CD20-)
– “Double hit” myc+ bcl2+
– Primary CNS DLBCL
Profil expression génique et DLBCL
Une origine différente?
GC B like
Activated B
like
Alizadeh AA et al. Nature 2000;403:503-11.
2 maladies différentes
GC B-cell like
Activated B-cell like
+3
18q21 amplification
BCL6 translocations
BCL2 translocations, t(14;18)
C-rel amplification
BCL6
LMO2
CD10
NFK B activation
BCL2
IgH M
MUM1/IRF4
FOXP1
Mir-125b
Mir-17-92
Mir-155
Mir-21
Mir-223
Immunohistochimie as surrogate
Hans CP et al. Blood 2004;103:275-82
DLBCL = One Shot Cancer
• Seul les patients en RC après la première ligne
de traitement ont une chance d’être guéris!
• Une minorité des patients qui progressent
répondent alors au tt de rattrapage et peuvent
être intensifiés
• 40% des patients intensifiés ne rechutent pas
Objectif du treatment: obtention d’une RC durable
PFS et OS Etudes LNH 87/93/98
7400 patients
18-80 years old
8-9%
7 years: PFS = 47.5% [46-49%]; OS = 56% [54-57%]
Que faut il connaître avant d’initier le
traitement de première ligne?
• Age
– jeune (<61 y)
– âgé (60-80 y)
– Trés âgé (>80 y)
• IPI – age-adjusted IPI
– Score 0
– Score 1
– Score 2 or 3
Survie en fonction du score IPI
6696 patients inclus dans les études randomisées du GELA
Overall survival
Progression-free survival
B Coiffier unpublished data
Comment choisir le bon traitement?
• Patient
– Age, co-morbidités, dépendance
– Espérance de vie
• Lymphome
– Facteurs pronostics
• IPI, biologie …
– origine cellulaire: ABC vs GC
Un traitement par sous groupe de patients?
• Jeune (<60 or 65 ans)
– Localisé: stade I ou aaIPI=0
– Sous groupe “standart”: aaIPI=1
– Défavorable: aaIPI=2 or 3
• âgé (65 – 80 ans)
– Localisé: stade I ou aaIPI=0
– aaIPI=1 à 3
• Très âgé (>80 ans)
Un traitement de réfèrence
R-CHOP
0
3
6
9
12
15
18
21 Wks
R-CHOP 21
No radiotherapy
Objectives
Fin de traitement : >90%
RC
Survie à 10 ans: >80%
R-CHOP
0
3
6
9
12
15
18
21 Wks
R-CHOP 21
No radiotherapy
Quand le R-CHOP est-il insuffisant?
• Si taux de RC < 90%
• Si taux de rechute >10%
• Sujet âgé
– Maladie non localisée
• Patients jeune
– aaIPI score 1
– aaIPI score 2/3
– “double hit”
Maladie localisée / IPI=0
Quelque soit l’âge!
R-CHOP x 6
PAS DE RADIOTHERAPIE
LNH 93-4: IPI=0; >60y
CHOP X 4
R
CHOP X 4 +
IF RT
Probability of Event Free Survival
100
90
80
5y EFS: 64%
CHOP plus radiotherapy
70
n=299
60
50
5y EFS: 61%
40
CHOP n=277
30
20
10
median f-up= 7y
P = 0.5
0
- Identical CR rates
- More secondary
cancers with RT
Probability of Overall Survival
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Years after Randomization
9
10
11
12
100
90
5y OS: 72 %
80
CHOP
70
n=277
60
5y OS: 68 %
50
CHOP plus radiotherapy
40
n=299
30
20
P = 0.5
10
G Fillet, JCO 2007
median f-up= 7y
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Years after Randomization
9
10
11
12
CHOP X 4
R
CHOP X 4 +
IF RT
Probability of Event Free Survival
100
90
80
5y EFS: 64%
70
CHOP plus radiotherapy
n=299
60
50
5y EFS: 61%
40
CHOP n=277
30
20
10
median f-up= 7y
P = 0.5
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Years after Randomization
50% survie n’est pas acceptable!
DONC
Adjonction de rituximab
6 cycles of R-CHOP
9
10
11
12
Maladie localisée
traitement basé sur le PET scanner
PET Neg
R-CHOPx1
PET Pos
IFRT
R-CHOPx3
134 patients, 57% stage I & 43% stage II
L Sehn et al. ICML 2011
TTP associé au résultat du PET
1.0
PET- negative
.9
Percent Survival
.8
.7
.6
PET- positive
.5
.4
.3
.2
.1
0.0
0
1
2
3
4
5
6
Time (years)
L Sehn et al. ICML 2011
Etude en cours
aaIPI = 0
Tomographie par emission de positons : le PET-scanner
..
..
..
Avant traitement
Après traitement
Parfois couplé au scanner conventionnel
Place de la TEP-FDG dans les
Lymphomes
Le point de vue de l’
’hématologue
Intérêt du PET-TDM dans les Lymphomes
• STADIFICATION = FACTEUR PRONOSTIQUE
– Sites anatomiques (extra-ganglionnaires+++)
– Taille des lésions
• EVALUATION DE LA REPONSE AU TRAITEMENT
– Evaluation précoce de la chimiosensibilité (2 cures)
– Valeur pronostique positive (4 cures)
• SURVEILLANCE =
DIAGNOSTIC DE MALADIE RESIDUELLE
– Chimiothérapie de rattrapage
Importance du STADE
Rôle déterminant du PET dans le « staging »?
L’
’Efficacité du PET dépend du type histologique!
– LMNH Agressifs diffus grandes cellules B = 100%
– MALADIE DE HODGKIN = 98%
Les interrogations : Fixations variables?
LMNH indolents
cas du Folliculaire
Diagnostique de transformation
LMNH T périphériques
cas particulier du POPPEMA
Evaluation précoce de la réponse en cours de traitement :
PET indicateur pour un traitement « personnalisé »
Evaluation précoce de la chimiosensibilité
Définir les bons et mauvais répondeurs
MALADIE DE HODGKIN
PET 2 et PET 4 : Données du Protocole H10
LMNH AGRESSIF
Protocole LNH037B
FDG-PET (+)
..
..
..
Before treatment
At 2 cycles
At 4 cycles
FDG-PET (-)
..
..
..
Before treatment
At 2 cycles
At 4 cycles
Identification des patients susceptible de rechuter
importance du PET
..
2 cycles
4 cycles
Valeur du PET intermédiaire
..
..
2 cycles
4 cycles
BON REPONDEUR
C Haioun Blood 2005; 106: 1376–81
MAUVAIS REPONDEUR
Intérêt du PET précoce
Si sa valeur prédictive est importante :
tous les patients “non-respondeurs” doivent
immédiatement bénéficier d’une thérapeutique
aggressive
Thérapeutique personnalisée : PET indicateur
LNH07-3B
DLBCL ; <60 years
aa-IPI = 2-3
PET Results
Salvage : CORAL
4+
MTX iv
R-ACVBP14 + MTX IT + G-CSF
A1
R- IFM / VP16
AraC
2- /4 -
Arm A
A2
PET
PET 0
PET 2
MTX iv
Z-BEAM + ASCT
PET 4
PET 4
PET Final
2+ /4 -
R
B2
Arm B
2- /4 B1
R-CHOP14 + MTX IT + G-CSF
R-CHOP14 + G-CSF
4+
Salvage : CORAL
OS
EFS
92 %
1.00
1.00
80%
0.75
0.75
53 %
0.50
0.50
0.25
0.25
p log rank = 0.0003
p
P log
< 0.001
rank
0.00
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 1.75 2.00
years
Negative Pet
43 %
= 0.0002
rank
P log
<log0.001
rank
0.00
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 1.75 2.00 2.25
years
Positive PET
JF Filmont et al ; Cancer 2007
Y a t’
’il une place pour le PET dans
l’
’évaluation des lymphomes indolents?
Les critères d’
’évaluation
1- réponse thérapeutique par rapport au
bilan initial
2-% de réduction tumorale
Evaluation scannographique seule
Patients âgés- IPI > 0
R-CHOP x 8
Existe t’il un meilleur
traitement?
Etudes du GELA: 10 ans de suivi
B Coiffier et al. Blood 2010;116:2040
Autres options?
•
•
•
•
R-CHOP-14
R-CHOP + X
R-CHOP suivi par X
Chimiothérapies fortes doses
LNH 03-6B
Consolidation Phase
Induction Phase
8 weeks
10 weeks
Rituximab + CHOP14
+ MTX IT
Rituximab + CHOP14
3 months
C1
C3
C2
C4
C5
C2
C7
C8
Response
Randomisation
C1
C6
C3
C4
C5
C7
FUn
FU1
FU0
Response
C6
3 months
C8
Response
FU0
FU1
3 months
Rituximab + CHOP21
+ MTX IT
12 weeks
Induction Phase
FUn
3 months
Rituximab + CHOP21
13 weeks
Consolidation Phase
Aranesp, one weekly subcutaneous injection in Arms A1 and B1
Filgrastim ou Pegfilgrastim according to physician decision
R Delarue et al. ICML 2011
Etude R-CHOP 14/21
PFS
3y-PFS : 60% vs 62%
HR: 0.99 (95%CI: 0.78-1.26); p=0.94
OS
3y-OS : 69% vs 72%
HR: 0.93 (95%CI: 0.76-1.26); p=0.76
Conclusion R-CHOP 14 vs. 21
• Hypothèse
– R-CHOP-14 supérieur au R-CHOP-21
• Résultats
– UK: PAS DE DIFFERENCE
– GELA: PAS DE DIFFERENCE
• Conclusion
R-CHOP tous les 21 jours est le STANDART
Etudes du GELA: 10 ans de suivi
40% réfractaires à 2 years
25% rechutes à 2 years
B Coiffier et al. Blood 2010;116:2040
Patient jeune, IPI =1
R-CHOP 14 vs. 21
R-ACVBP
Patients jeunes: quelles options?
• Traiter tous les patients de façon identique?
– Indépendament des facteurs pronostiques
• Stratifier selon IPI
• Rechercher de nouveaux indicateurs de survie
LNH 03-2B: R-ACVBP vs R-CHOP
MTX
R-IFM-VP16
10
14
Ara-C
R-ACVBP 14
0
R
2
4
6
24 Wks
4 IT-MTX
0
3
6
9
12
15
18
21 Wks
R-CHOP 21
*Pas de radiothérapie dans les 2 bras de tt
C Rechert et al. Lancet 2011;378:1858
Taux de réponses à la fin du tt
ORR R-ACVBP
92%
ORR R-CHOP
88%
100
%of responding patients
90
p-value: 0.5727
84 80
80
R-ACVBP
70
R-CHOP
60
50
40
30
20
8
10
8
2
1
4
9
0
CR/CRu
PR
SD
PD
C Rechert et al. Lancet 2011;378:1858
Etude LNH 03-2B
EFS
PFS
DFS
OS
C Rechert et al. Lancet 2011;378:1858
R-ACVBP ou R-CHOP?
• R-CHOP une chimiothérapie mieux tolérée
MAIS INFERIEURE AU R-ACVBP
• Solution:
– Evaluation des facteurs pronostics avant tt
– R-CHOP= pronostiques favorables
– R-ACVBP= pronostiques défavorables
Patient jeune IPI= 2/3
R-ACVBP
Intérêt d’une intensification thérapeutique
(Autogreffe)?
Etudes GELA
DLBCL/ Autogreffe
< 60 ans , 2-3 aa-IPI factors
ACVBP
Rituximab
HD-MTX
13
LNH98-3B
241 pts
R
CBVM
Wk 0
2
R
4 6
Observation
PBSCT
R-ACVBP
LNH03-3B
209 pts
HD-MTX
13
R
BEAM
Wk 0
Introduction Rituximab
2
4 6
PBSCT
ACVBP vs R-ACVBP + PSCT
LNH98-3/LNH03-3B aaIPI=2,3
With rituximab
Without rituximab
Fitoussi O et al. Hematologica 2011;96:1136
Quels sont les patients à intensifier?
• Réponses partielles (PET+ après induction)=
rattrapage+ autogreffe
• Tous les patients IPI> 1
• Tous les patients “high risks”(Double hit…)
• Les répondeurs “lents” (PET intermédiaire +)
?
Patients âgés
patient “FIT”: R-mini CHOP
Patient”UNFIT”: R-Chemo
Patients >80 ans
• CD20+ Diffuse large B-cell lymphoma
histologically proven
• Age > 80 years
• Non pretreated patient
• aaIPI 0, 1, 2 or 3
• Ann Arbor Stages I bulky to IV
• Perfomance status 0 to 2
• Bone marrow biopsy, lumbar punction
and TEP-TDM were non mandatory
R-miniCHOP
Prednisone
Rituximab
Doxorubicin
Cyclophosphamide
Vincristine
R-miniCHOP
Dose
D1 D2 D3 D4 D5
40 mg/m² X X X X X
375 mg/m² X
25 mg/m² X
400 mg/m² X
1 mg DT X
R-miniCHOP
Inclusion
3w
C1
3w
3w
C2
C3
3w
C4
RESPONSE
6 cycles of R-miniCHOP, 3 weeks interval
3w
C5
3 months
4w
C6
FU0
FU1
FUn
RESPONSE
Peyrade F, et al. Lancet Oncol; 2011 12(5):460-8
Causes de décés
Toxicity
Lymphoma
progression
Others
Total
1 bleeding
Treatment
Period
2 chest pain
12
(including
5
8
7
during the
first cycle)
1 poor general condition
27
1 pneumopathy
2 unknow causes
1 stroke
Follow-up
Period
0
25
6
1 acute renal insufficiency
1 poor general condition
31
3 unknown
Total
12
33
13
58
F Peyrade et al. Lancet Oncol 2011;12:460
Survie globale
Intention de traitement
Median FU: 20 months
Median OS: 29 months
At two years: 59% ( CI: 49-67)
F Peyrade et al. Lancet Oncol 2011;12:460
Points importants
•
•
•
•
•
•
“Double hit” DLBCL
Prophylaxie CNS
Transformation DLBCL
Primary CNS lymphome
Primary cutaneous lymphome
Association HP DLBCL localisation gastrique
DLBCL “Double hit”
• BCL2 et MYC translocation ou hyperexpression
• Rare, GCB subtype
– Incidence <10% DLBCL
– Environ 20% pour transformation en DLBCL
• Mauvaise réponse à la chimiothérapie
• une survie globale courte
PRONOSTIQUE DEFAVORABLE
RC Lindsey et al. Cur Op Hematol 2012;19:299. S Li et al. Mod Pathol 2012;25:145
Prophylaxie CNS
• Question: Intérêt de la chimiothérapie IT?
– DSHNHL: 2210 patients DLBCL, 620 avec prophylaxis
– Low risk (aaIPI 0/1): 0 to 0.5%
– High risk (aaIPI 2/3): 4% to 10%
• Benefice du methotrexate HD?
N Scmitz et al. Ann Oncol 2012;23:1267
DLBCL= transformation d’un iLMNH
• Situation fréquente, souvent méconnue
• Doit être traité comme un DLBCL primitif
– HDT avec autogreffe en première RC?
• Rechutes tardives plus fréquentes
– Forme indolente (1/3)
– Forme agressive
• Pronostique défavorable/ DLBCL primitif
DLBCL: primitif CNS
• PRONOSTIQUE DEFAVORABLE
• “HD methotrexate-containing regimen” reste
le traitement standart
• Radiothérapie complémentaire trés discutée
Helicobacter pylori-DLBCL localisation gastrique
• Etude rétrospective: 50 patients stade I-II
• Non antérieurement traités
ANTIBIOTHERAPIE: 69% RC
– 11/16 DLBCL
– 18/32 DLBCL (transformation MALT)
• Suivi médian de 7.7 ans: tous les patients en
RC sont vivants sans maladie
Kuo et al. Blood 2012;119:4838
Conclusion
Proposition Algorithme thérapeutique
<60 y
Age
aaIPI score
1st line
R-CHOP
Relapse
0
1
>1
>1
0
x6
x6
R-ACVBP
>80 y
60 - 80 y
R-CT + HDT
x8
R-CHOP
Rattrapage + HDT
Nouvelles drogues
All
x6
R-mCHOP
Conclusions
• Rechutes après R-CHOP reste difficile à traiter
• Quels traitements pour les rechutes tardives?
• Pas de stratégie curative au moment de la
rechute
PREVENIR LES RECHUTES
ONE SHOT TRAITEMENT