Transcript Famille et obésité: de la génétique au comportement

Famille et obésité:
de la génétique au
comportement
Dr E. Elowe et Dr J. Puder,
HEL, DMCP CHUV
02 octobre 2014
Famille et obésité
Anti-obesity video campaign in Georgia, 2011
Les types d’obésité
 Exogène, commune
 Familiale
 Syndromique
 Monogénique
 Endocrinienne
 Hypothalamique
 Iatrogène
Obésités syndromiques
Prader Willi
•
•
Y penser lorsque l’obésité est associée à:
– Retard mental
– Dysmorphie
– Malformation congénitale majeure
Bardet-Biedl
Nouveaux gènes candidats identifiés
Prader Willi
Vuillaume et al. Am J Med Genet. 2014; Kumar et al. Indian J. 2012
Obésités monogéniques
•
•
•
Rares (5-6% des cas d’obésité de l’enfant)
Tous les gènes identifiés influencent la prise alimentaire et le métabolisme
énergétique par la voie de la leptine
Obésité très précoce (1ers mois de vie)
• Mutations identifiées: leptine, récepteur de la leptine,
déficit en POMC (pro-opiomélanocortine), déficit en PC1
(prohormone convertase 1), MC4R (Melanocortin 4
Receptor)+++, Alpha-MSH, AgRP, MRAP2…
O’Rahilly S, Nature Medicine, 2014
Obésités endocriniennes
- Hypercorticisme
- Hypothyroïdie
- Déficit en hormone de croissance
 S’accompagnent d’un ralentissement ou d’une absence d’accélération de la vitesse de
croissance, contrairement à l’obésité exogène.
Obésité hypothalamique
 Hypothalamus: centre régulateur
 prise alimentaire
 métabolisme de base
 thermorégulation
 fonction hypophysaire
 comportements psycho-affectifs
Hyperphagie compulsive majeure,
intolérance à la frustration,
obésité rapide
Mécanisme:
 inné (malformatif, génétique)
 acquis (tumoral, posttraumatique…)
 Physiopathologie:
Résistance centrale à la leptine
Resistance à l’insuline
Augmentation du tonus vagal
 +/- facteurs hormonaux
(panhypopituitarisme…)
Basdevant et al. Bull Acad Nat Med. 2009
Obésité iatrogène
- Glucocorticoïdes
- Insuline, sulfonylurés, thiazolidinedione
- Anticonvulsivants (valproate++)
- Anti-psychotiques atypiques
- Antidépresseurs tricycliques
-…
Obésité exogène
 Dite commune, « obésité simple »
 En opposition à l’obésité endogène (syndromique, génétique, endocrinienne…)
 Excès d’apports nutritionnels par rapport aux dépenses énergétiques
Susceptibilité génétique
Modifié d’après Davison & Birch 2001
Obésité familiale
 Définition:
 Au moins un apparenté au premier degré présentant une obésité.
QUIZ 1:
•
Gènes & environnement
Quelle est actuellement la part estimée de l’héritabilité de l’obésité?
60- 80%
Stunkard AJ NEJM 1990; Bouchard C NEJM 1990; Lajunen HR Int J Obes 2009
Original Article
An Adoption Study of Human Obesity
•
•
540 adultes danois adoptés
divisés en 4 classes: minces, moyens, surpoids et obèses.
•
Forte corrélation entre les classes de BMI des enfants adoptés et celle de leurs
parents biologiques
– Significativité plus importante entre les mères et leur enfant (p<0.0001)
– Qu’entre les pères et leur enfant (p<0.02)
•
Pas de corrélation entre les classes de BMI des enfants et de leurs parents adoptifs.
Stunkard et al. N Engl J Med 1986; 314:193-198
Genetic and environmental effects on body mass index during adolescence:
a prospective study among finnish twins
•
•
Prospective, cohorte de 2413 paires de jumeaux monozygotes ou dizygotes de sexe opposé
Evalués à 11, 14 et 17 ans.
•
Héritabilité du BMI
– 58-69% parmis les garçons et les filles de 11 et 14 ans
– 83 % parmis les garçons de 17 ans
– 74 % parmis les filles de 17 ans
•
Effets de l’environnement partagé par les jumeaux
– 15-24% parmis les garçons et filles de 11 et 14 ans
– Non-significatif à 17 ans
>> Forte contribution génétique au BMI pendant l’adolescence
Facteurs environnementaux : effet sur le BMI en début d’adolescence, qui s’estompe en fin
d’adolescence.
Lajunen et al. Int J Obes. 2009
QUIZ 2: L’héritabilité de l’obésité évolue-t-elle
avec l’âge de l’enfant ?
•
Etude anglaise portant sur 2556 paires de jumeaux.
•
Génotypage complet
Llewellyn et al. Obesity. 2014. 22:1756-61
QUIZ 2: L’héritabilité de l’obésité change-t-elle
avec l’âge de l’enfant ?
• BMI à 4 ans positivement corrélé au BMI
à 10 ans
• Influence croissante de la génétique sur
le BMI au fil du temps pendant l’enfance
• Malgré une stabilité génétique: les gènes
influençant l’évolution pondérale à 4 et 10
ans sont comparables.
Llewellyn et al. Obesity. 2014. 22:1756-61
BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor)
 Facteur fortement
l’hypothalamus.
exprimé
dans
 Médiateur de la réponse adaptative
du SN central, périphérique et
autonome à l’exercice physique et à la
restriction calorique.
 Dans l’hypothalamus, BDNF inhibe
la prise alimentaire et augmente la
dépense énergétique.
Rothman SM, Ann NY Acad Sci 2012
BDNF et obésité chez l’enfant
Han JC, NEJM 2008
 Genome-wide association, 3 études indépendantes
 Toutes retrouvent une forte corrélation entre certains variants du gène FTO, et une
obésité et/ou augmentation de la prise alimentaire
 Etudes ultérieures confirment ces données, chez enfants et adultes
Gène de susceptibilité à l’obésité commune
Continuum obésité génétique/commune
Obésités
monogéniques
syndromiques
Obésité
exogène
Obésité
familiale
Corpulence
normale
minceur
QUIZ 3:
•
Combien de variants génétiques sont aujourd’hui connus comme
étant associés à la survenue d’une obésité?
GWAS la plus récente et la plus importante (≈ 250 000 sujets)
retrouve 32 loci associés au BMI
•
Quelle proportion de variabilité du BMI ces gènes expliquent-ils?
Seulement 1.45% de la variabilité du BMI à l’échelle de la population.
Speliotes et al., 2010.
Poston L. Et al., Best Practice Res Clin Endo. 2012
Comment l’expliquer?
 Nombreux gènes encore inconnus impliqués dans les
mécanismes centraux et périphériques de régulation de
l’appétit, de comportement alimentaire, de la balance
énergétique (IIa) et dans la cognition/système de récompense,
rythme circadien (IIb)
 Interactions gènes-environnement et épigénétique
(modification de l’ADN non codant) (I)  exemples ?
I. Hyperalimentation foetale
Obésité ou diabète gestationnel
de la mère
Macrosomie naissance
Obésité pédiatrique/adulte
Curham , Circulation 1996
I. Hypoalimentation fœtale
(malnutriton ou fonctions placentaires insuffisantes)
Mal ou sous-nutrition
Programmation du métabolisme glucose-insuline
Nutrition post-natale faible
Dépense énergétique importante
Adulte de poids normal ou amaigri
Pas de diabète
Excès d’apport nutritionnel
Adulte obèse
Faible dépense Energétique
Syndrome métabolique
DM2
I. Transmission intra-utérine
Effets « directs » ou par épigenétique (expression
des gènes)
• Glycémie:  macrosomie, obésité
pédiatrique, diabète de type 2 (x2) ↑
• Poids: à la conception*, gain de poids 
macrosomie, obésité pédiatrique ↑.
*Evénements CV, mortalité ↑
• Activité physique  masse graisse
naissance ↓
• Alimentation riche en graisse  obésité
pédiatrique ↑.
•
I. Transmission intra-utérine
• Animaux: Obésité maternelle  enfants:
– Peut changer la fonction d’adipocytes
– Peut changer la programmation
développementale ("developmental origins of
adult health and disease (DOHAD)" ) des
voies de la balance energétique and
comportement alimentaire (expression
hypothalamique de leptin etc) et ainsi amener
à une hyperphagie persistente.
IIb: Système homéostase est lié
à celui de la récompense
Zheng H, Current Opinion in Pharmacology 2007
Héritabilité des comportements
• Quiz 4:
Quels comportements ont une (« haute »)
héritabilité?
Facteurs intra-familiaux corrélés à l’obésité
de l’enfant
- Comportement alimentaire
- Pratique d’activités physiques
- Niveau socio-économique
- Niveau d’éducation de la mère
- BMI maternel et/ou paternel élevé
- Contexte psychologique
Simple obesity in children. A study on the role of nutritional factors. Med Wieku Rozwoi. 2006.
Transmission héréditaire
- BMI
- Balance énergétique (quotient
métabolique)
- Alimentation
- Sommeil
- Activité physique spontanée
Quiz 5:
Et plus en détail….?
Stunkard AJ NEJM 1990; Bouchard C NEJM 1990
Génétique et alimentation
(études jumeaux)
Héritabilité
(*) Moins que 50%
* Autour de 50%
* Plus que 50%
• *Manger en absence de faim, après un repas
• **Vitesse d’ingestion
• Compensation calorique (après des charges haut et bas en
calories, « régulation »)/ **sentiment de satieté
• *-**« Food cue responsiveness »/Plaisir de manger (aussi: vue,
odeurs des aliments, salivation devant aliments etc)
• *Néophobie
• *Food reward/récompense
• *Prise alimentaire liée aux émotions/détresse
• (*)Prise alimentaire/préférences alimentaires (énergie)
• Sommeil (*) timing -** initiation et maintenance
Carnell & Wardle Appetite 2009
• (*)-**activité physique
Faith M, Hum Hered 13
Gemini: Llewellyn C Am J Clin Nutr 10
FTO: Wardle J, Int J Obes 09
Génétique et comportement
alimentaire
• Manger en absence de faim, après un repas
– Lié à FTO (T-Allele protective)
– Enfants en surpoids ont mangé 14% plus d’énergie “en absence
de faim“ que enfants poids normal
– Héritabilité 51% (Viva la familia, 11 ans).
– Mediane: 50 kcal (5 ans) ou 75 kcal (7 ans) : si haut, risque 5 x
plus d’être obèse (fille)
• Vitesse d’ingestion (« eating rate »):
– Prédit gain de BMI (p.ex entre 4-6 ans)
– H: 62% (TEDS,10-12 ans). Slowness: 84% (Gemini, 4 mois)
Carnell & Wardle Appetite 2009
Faith M, Hum Hered 13
Fisher JO, Obesity 07
FTO: Wardle J, Int J Obes 09
Génétique et comportement
alimentaire
• Compensation calorique/sentiment de satiété
– H: Sentiment de satiété (questionnaires): 72% (Gemini, 4 mois), 63%
(8-11 ans)
– Compensation calorique: 0%.... (tout environnement: 22%
environnement partagé et 78% « non-partagé »)
– Lié à FTO
• « Food cue responsiveness »/plaisir de manger
– H: 53% (aime lait etc)- 59% (FCR; Gemini, 4 mois)
– H: 72-75% (8-11 ans). Lié à FTO
• Néophobie
Carnell & Wardle Appetite 2009
Faith M, Hum Hered 13
Fisher JO, Obesity 07
• Food reward/récompense
FTO: Wardle J, Int J Obes 09
Carnell S, Int J Obes 08
MS, Int J Obes 12
• Prise alimentaire liée aux émotions/détresse: Fait
Markus CR, J Nutr Biochem 12
– Lien avec le gène pour le transporteur de la sérotonine
Van Strien T, J Psych Res 10
Prise (« choix ») alimentaire
et hérédité
• Gemini: 21 mois: 4% (snacks) – 18% (pain). Reste: Effet
environmental, plus part «environnement partagé »
• G: 3 ans: Fruits, légumes, protéines autour de 50%, autour de
30% féculents, snacks, produits laitiers
• 4 – 5 ans: dessert 20%, légumes 37%, fruits 51%, aliments
avec protéines 78%
• MacArthur Longitudinal Study, 7 ans: 0-79 % selon aliments
Pimpin L, AmJ Clin Nutr 13
Fildes A, Am J Clin Nutr 14
Faith MS, Am J Clin Nutr 08
Breen FM, Physiol Behav 06
Degrés d’hyperphagie
Nature- Nurture
Exemple modèle « alimentation »
/Epigenetics
Other systems:
Reward etc
Carnell S, Int Rev Psy 12
Activité physique mésurée
• Adultes (1600 jumeaux): 30-50% héritabilité
A: Facteurs génétiques
C. Facteurs environnementaux « partagés » (common)
E. Facteurs environnementaux « non-partagés »
Den Hoed M, Am J Clin Nutr 13
Activité physique
•
Jumeaux, 4-10 ans:
– Activité physique: surtout par “facteurs
environnementaux “partagés” que par la génétique
• Jumeaux, 9-12 ans:
– Activité physique « totale »: 0% génétique, 73%
facteurs environnementaux « partagés » (common),
27 % non-partagés
– Fidgetiness: 73% facteurs génétiques (héritabilité)
– Plaisir d’activité physique: 75-85% facteurs
génétiques (héritabilité) Franks PW, Ravussin E, Am J Clin Nutr 05
Fisher A, PLOS One 10
Activité physique
Comme BDNF
Récompense
Bryan A, Health Psychol. 07
Et: Activité physique (AP)  BDNF ↑
Aussi liens AP avec gènes liés à la dopamine et sérotonine
Activité physique peut moduler
l’influence des gènes:
:
AP atténue l’influence de la génétique sur le BMI (adultes, score)
Li S, PLOS Medicine 10
Vimaleswaran K, AJCN 09
Quiz de tous les quiz…
Implication pour la pratique ?
Implication pour la pratique
Approche transgénérationnel/trajectoire de
vie:
La femme obèse
enceinte
de demain
Génétique
Epidénétique:
Programming intrautérine
Mode de vie famille
Enfant obèse de demain
Commencer tôt!
Mais, c’est quand « tôt »?
Implications pour la pratique?
1. Génétique
2. Epigénétique: Périconception/grossesse/plus tard
3. Environnement
 Dès la petite enfance: Prévention primaire « en
continu » (surtout pour les enfants/individus à risque)
1. Alimentation  choix alimentaire, parenting pour
comportement
2. Activité physique  offres/cadre
3. Sommeil  timing
4. Régularité des habitudes
5. Régulation émotions, auto-régulation
Prévention primaire
surtout enfants « à risque » (génétique/épigénétique)
Alimentation et système de récompense
Cheesecake, bacon, chocolate
Kenny P, Neuron 11
Agir dès la petite enfance:
Exemple alimentation
Activité physique (Paprica)
Sommeil
Régulation des émotions
Schwartz C, Appetite 11
MERCI POUR VOTRE ATTENTION !
Prévention primaire, surtout
enfants « à risque »
(génétique/épigénétique)
Kenny P, Neuron 11