Transcript Stratégies thérapeutiques MDH enfant Thierry LEBLANC

Actualités thérapeutiques des
Lymphomes de Hodgkin de l’enfant
12èmes journées de la STH
Hammamet, 28 & 29 Novembre 2014
T. Leblanc
Hôpital Robert-Debré, Paris
LH: stratégies thérapeutiques
Maladie que l’on sait guérir depuis longtemps… mais les modalités
du traitement sont toujours débattues en 2014
Différences d’attitudes entre hématopédiatres & hématologues
d’adultes: source de discussions récurrentes pour la prise en
charge des AJA (+++ pour les formes étendues)
Poids des séquelles & des 2des tumeurs/hémopathies: +++ chez
l’enfant (jeune âge, aspects spécifiques,...)
Nombreuses options thérapeutiques:
- Chimiothérapie: beaucoup d’agents beaucoup de schémas
- Radiothérapie: modalités très évolutives = progrès
- Autogreffes (& allogreffes)
- Thérapies ciblées et nouveaux agents
Chimiothérapie d’attaque:
Stratégie: Chronos ou Kairos?
Volker DIEHL
Rich FISHER
Prix à payer pour la guérison?
Intensifier +++
le traitement?
Accepter une
une baisse de l’EFS
et tendre vers
100% d’EFS…?
pour guérir > 85%
des patients
à moindre coût?
Diminuer le risque de
LA, de TS & de séquelles
pour la majorité des pts
Approches différentes entre les pédiatres et les hématologues adultes…
Exemples d’études pédiatriques
Schellong & al. High cure rates and reduced long-term toxicity in
pediatric Hodgkin's disease: the German-Austrian multicenter trial DALHD-90. J Clin Oncol, 1999
N: 319G + 259 F
Objectif: comparaison, en
fonction du sexe, de l’OPPA
et de l’OEPA
Procarbazine-Free OEPA-COPDAC Chemotherapy in Boys and Standard
OPPA-COPP in Girls Have Comparable Effectiveness in Pediatric Hodgkin’s
Lymphoma: The GPOH-HD-2002 Study.
Christine Mauz-Körholz & al. J Clin Oncol, 2010
Essai du GPOH
N = 573
G: COPDAC / F: COPP
Radiothérapie: IFRT
- 0 pour TG1 si RC
- 19,8 Gy (boost si < 75%: 30 Gy
et jusqu’à 35 Gy si v > 100 ml)
- Foie & poumons: 12 à 15 Gy
NB: TG1: 32% sans RT ; même EFS
EFS globale à 5 ans: 89%
Landman-Parker & al. Localized childhood Hodgkin's disease: response-adapted
chemotherapy with etoposide, bleomycin, vinblastine, and prednisone before lowdose radiation therapy-results of the French Society of Pediatric Oncology Study
MDH90. J Clin Oncol 2000.
MDH-90: stades localisés
N = 202
VBVP X 4 (tous les 21j)
Vinblastine
Bleomycin
Etoposide
Prednisone
6 mg/m²
10 mg/m²
100 mg/m²
40 mg/m²
J1, J8
J1
J1 à J5
J1 à J8
Bon répondeurs ( > 70%): RT à 20 Gy
Bonne réponse: 85%
EFS (5 ans): 91,1% [md FU: 74 mois]
Traitement OK sans alkylants ni anthracyclines!
Protocole MDH-03
GMH1 - IA/IIA
N: 95 NB1: pts SN + gros mediastinum (> 0.45), Hb <
10,5 g/dl ou VS > 50 mm
GMH2
GMH2 - IA/IIA exclus du GMH1
N: 184 - IB/IIB, IIE
NB2: pts IIE + gros médiastinb (> 0.33) ou E
sur 3 sites (plevre, pericarde, poumon, paroi
thoracique) GMH3
EFS globale: 88% [84.4-90.7]
- IIIA/IIIB
GMH3 - IIE exclus du GMH2
N: 138 - IIIE, IV
GMH1 VBEP x 4
BR: Post 4 : > 75%
GMH2 COP/ABV x 4
BR: Post 4 : > 75%
GMH3 OPPA x 3
+
COP/P x 3
BR: Post 3 : > 50%
BR: Post 6 : > 75%
EFS selon le groupe:
GMH1: 98% (OS: 100%)
GMH2: 82/ (OS: 97%)
GMH3: 89% (OS: 95%)
Kelly & al. BEACOPP chemotherapy is a highly effective regimen in
children and adolescents with high-risk Hodgkin lymphoma: a
report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol, 2012
Protocole du COG
LH de HR: IIB/IIIB + BULK & IV
N = 98
BEACOPPesc (tous les 21j)
Bleomycin 10 U/m² IV
Etoposide 200 mg/m² IV
Doxorubicin 35 mg/m² IV
CycloP. 1200 mg/m² IV
Vincristine 2 mg/m²
Prednisone 40 mg/m²/j
Procarbazine 100 mg/m²/j
J8
J1-J3
J1
J1
J8
J1-J14
J1-J7
+ G-CSF 5 µg/kg/j à partir de J8
21 Gy
Boost: 14
AHOD0031 study (COG)
Pts de RI:
- Age < 22 ans
- IB, IAE, IIB, IIAE, IIIA, IVA
avec ou sans BULK
- + IA & IIA avec BULK
N = 1712 pts éligibles
EFS (4 ans): 85%
- 87% pour RER
- 77% pour SER
: p < 0.001
Pts RER en RC: selon IFRT
- IFRT+: 87.9%
- IFRT-: 84.3% : p = 0.11
(Friedman & al, J Clin Oncol)
IFRT or NOT
EURONET PHL-C1
1er protocole Européen de traitement des enfants atteints
de LH
Objectifs principaux:
1. Conserver une EFS globale (5ans) à 90% en n’irradiant
pas les pts bons répondeurs précoces
2. Remplacer la procarbazine par la dacarbazine sans
altérer l’EFS
3. Valider la « risk-adapted strategy » au sein d’un
protocole multicentrique Européen
EURONET PHL-C1. Principes
Garder un traitement COMBINE pour limiter la toxicité de
chaque approche
Valider un alkylant moins gonadotoxique
Randomisation PROCARBAZINE versus DACARBAZINE
Utiliser la TEP à 2 cures pour sélectionner les bons
répondeurs & supprimer l’irradiation pour ceux-ci
Cures utilisées pour le GPOH & Euronet C1
Adriamycine
OPPA
OEPA
40 mg/m² x 2
40 mg/m² x2
Cyclophosphamide
Vincristine
1,5 mg/m² x 3
Procarbazine (NATULAN)
100 mg/m² x 15
1,5 mg/m² x 3
COPP
COPDAC
500 mg/m² x 2
500 mg/m² x 2
1,5 mg/m² x 2
1,5 mg/m² x 2
100 mg/m² x 15
Dacarbazine
250 mg/m² x 3
Etoposide (VP-16)
Prednisone
100 mg/m² x 5
60 mg/m² x 15
60 mg/m² x 15
40 mg/m² x 15
40 mg/m² x 15
DDI IAAGGNNOOSSIISS
EuroNet-PHL-C1
STAGING
L’indication de la RT est posée
sur la réponse à 2 cures
Rôle +++ des RCP locales,
régionales & nationales
NB: décision en urgence: pour
le TG1 seulement…
TG 3
TG 2
TG 1
OEPA
OEPA
OEPA
OEPA
OEPA
OEPA
Early response
assessment
Early response
assessment
Early response
assessment
Inc lud in g PET
In clu di ng PET
Incl ud in g P ET
Decision on RT
Decisi on on RT
Decision on RT
R
R
COPDAC
COPP
COPDAC
COPP
COPDAC
COPP
COPDAC
COPP
COPDAC
COPP
COPDAC
COPP
inadequate
response
RT
adequate
response
NO RT
inadequate
response
RT
adequate
response
NO RT
No further
chemotherapy
inadequate
response
RT
adequate
response
NO RT
Cure d’OEPA
Cure de COPDAC
Critères TEP utilisés pour le C1
Score de DEAUVILLE:
Protocole de désescalade: donc le choix a été de critères stricts:
TEP est considéré comme + dès DS3
NB: si UNE lésion est TEP+
RT sur TOUTES les lésions initiales
Evaluation de la réponse en 3 temps
1) Réponse volumétrique (CT ou IRM): distinguer :
- « réponse locale » : site par site: nodal & extra-nodal
- « réponse globale » : patient: définie par la plus
mauvaise réponse locale
2) Réponse au PET: négatif, « unclear » ou positif
3) Détermination du groupe de réponse:
- « Adequate response » de type 1 ou 2 : AR1 & AR2
- « Inadequate response » : claire ou « unconfirmed »: IR ou IRu
Détermination du groupe de réponse
EURONET C1: inclusions en France
Résultats actuels de l’EuroNet C1
4ème analyse intermédiaire:
N = 2018 (pt avec données et suivi > 1 an)
- EFS à 36 mois
: ~ 88%
- Survie à 36 mois
: ~ 99%
Pas de différence pour l’EFS:
- selon le groupe: TG1, TG2 ou TG3: même EFS
- selon le bras de randomisation (COPP vs COPDAC)
- selon l’irradiation (OUI ou NON): les « mauvais pts » sont
« rattrapés » par l’irradiation…
Taux de patients irradiés
TG-1
: 677
RT: 259 (38.3%)
TG-2
: 447
RT: 231 (51.7%)
TG-3
: 854
RT: 573 (67.1%)
Globalement on a irradié qu’un enfant sur 2
Conclusions actuelles du C1
1. Résultats satisfaisants compte tenu de la
désescalade thérapeutique:
- COPDAC équivalant au COPP et a priori moins
gonadotoxique:
amendement: arrêt du COPP
- Seulement 50% des enfants sont irradiés
2. Comment faire mieux?
- améliorer les résultats:
- en effectuant une meilleure stratification?
- en intensifiant la chimiothérapie?
- dans le même temps, irradier encore moins de
patients?
Evolution C1
C1:
Stratification clinique
C2
C2:
Stratification clinico-biologique
(on tient compte du caractère BULKY et de la VS)
COPP vs COPDAC
(procarbazine vs dacarbazine)
COPDAC-28 vs DECOPDAC-21: plus
intensif (dacarbazine)
TEP positive (DS 3, 4 & 5)
TEP strongly positive (DS 4 & 5)
RT pour 50% des enfants
RT pour 25% des enfants
Protocole C2
Draft actuel:
EURONET C2: nouvelle stratification
Stage (Ann Arbor)
Risk factor
I, IIA
No risk factor
TL-1
ESR ≥ 30 mm/h
Bulk ≥ 200 ml
IIB
IIIA
IIIB, IV
TL-2
TL-3
E-lesions
Le groupe bas risque est diminué: exclusion des masses bulky (surtout les gros
médiastins) ET des formes inflammatoires
EURONET C2: DECOPDAC-21
Day
Prednison/Prednisolone
40 mg/m2/day p.o. divided
into 3 doses
day 1 – 15
Dacarbazine
250 mg/m2 as 15 - 30-min.
inf.
day 1 – 3
Vincristine
1.5 mg/m2 i.v. max. SD 2
mg
day 1 + 8
Cyclophosphamide
1250 mg/m2, 60-min. inf.
day 1
Intravenous hydration with
glucose/ saline solution at
a rate of 3 l / m2/ 24 hours
Etoposide/Etopophos
100 mg/m2/day Etoposide
Cave: 113,6mg Etoposide
phosphate is equal to 100
mg etoposide)
day day 1 – 3
Doxorubicin
25 mg/m2
day 1
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Last changes:
- ENDOXAN: 625 mg/m² J1 & J2
- PREDNISONE: 40 mg/m² (max: 80) J1 à J8
Cure plus INTENSIVE +++
Doses cumulatives dans le C2
TL-2
TL-2
TL-3
TL-3
COPDAC-28
DECOPDAC-21
COPDAC-28
DECOPDAC-21
Dacarbazine
160
1250
750
160
1250
1500
210
1850
1500
160
1250
3000
260
2450
3000
Cyclophosphamide
1000
2000
2500
4000
5000
(mg/m²)
TL-1
Doxorubicine
Etoposide
Intensification nette de la chimiothérapie
NB: ABVD x 6: 300 mg/m² d’adriamycine
LH: formes posant problème en 2014
1. Formes très étendues « devant » être irradiées
problème des irradiations sous-diaphragmatiques
2. Formes réfractaires vraies ou progressives sous
traitement (< 3%)
Exemple d’une adolescente avec
atteinte sus et sous-diaphragmatique
Protocoles pour adultes
IIIA = stade étendu
EuroNet C1
IIIA = TG2
BEACOPPesc x 6 ou ABVD x 6
OEPA x 2 + COPDAC x 2
Pas de RT si bonne réponse à 4
cures
Pas de RT si TEP(-) à 2 cures
[environ 50% des cas]
Si irradiée: dose de 30 Gy
Sinon irradiée à 20 Gy
Toxicités comparées des régimes « enfant » & « adulte »
mg/m²
OEPAx2 + COPDACx2
ABVDx6
BEACOPPesc x6
0
120
60
Bleomycine
Doxorubicine
160
0
300
210
Etoposide
1250
0
0
3600
0
2000
0
7500
Vincristine ou
Vinblastine
9
6
72 mg
8,4
Procarbazine ou
Dacarbazine
0
1500
4500
4200
0
3360
Endoxan
Prednisone
3000
Place du brentuximab-vedotin (SGN-35)?
Anti-CD30 couplé à
l’auristatine
Activité +++ en monothérapie
Place actuelle en cours de
définition:
- Rechute post-autogreffe
- Incorporation à la CT:
Targeted BEACOPP
Seule étude pédiatrique en cours: Saint-Jude
Table 4: Chemotherapy Administration
Agent*
Dosage and route Route
Schedule (days)
Max.
Dose
IV over 30 min
IV over 1 to 2 hours
PO
IV over 1 to 6 hours
1, 8, and 15
1 to 5
1 to 15 (divided TID)
1 and 15
120 mg
CAPDac x 4 (cycle length 28 days)
(C)yclophosphamide
500 mg/m2
(A)dcetris®
1.2 mg/kg
(P)rednisone
40 mg/m2/day
(Dac)arbazine
250 mg/m2
IV over 60 min**
IV over 30 min
PO
IV over 15 to 30 min
1 and 8
1 and 8
1 to 15 (divided TID)
1 to 3
Filgrastim***
SC
as clinically indicated
AEPA x 2 (cycle length 28 days)
(A)dcetris®
1.2 mg/kg
(E)toposide
125 mg/m2
(P)rednisone
60 mg/m2/day
(D)oxorubicin
40 mg/m2
(Adriamycin)
5 mcg/kg
120 mg
NB: à ce jour tolérance OK
(Monika Metzger, personal communication)
Brentuximab-vedotin
Très nombreuses études en cours
Doses & schémas assez variables
- posologie: de 1.2 à 1.8 mg/kg
- rythme: 1/semaine à 1/3 semaines
- schéma:
- le plus souvent: BV fait au J1
- approches séquentielles: BV associé à la chimiothérapie mais
aussi:
- BV seul AVANT la chimiothérapie
- BV seul APRES la chimiothérapie (entretien)
Seule association “validée”: BV + AVD
Faut-il associer le BV
au traitement des LH de l’enfant en 1ère ligne?
Bénéfice: le poids du ttt et +++ les indications de RT
Seule étude pédiatrique en cours: Saint-Jude
Euronet: phase II en cours de discussion (formes avancées):
idem Saint-Jude?
Risques de toxicité inattendue?
Ex: bléomycine
Complications graves rapportées (chez l’adulte):
- LEMP
(Von Geldern, Neurology, 2012)
- Pancréatites aiguës: 8 cas dont 2 mortels
(Gandhi, Blood 2014)
Conclusion
Maladie rare chez l’enfant
+++ des RCP
demande d’expertise: place
Maladie « facile » à guérir mais:
- Évaluation initiale fondamentale et difficile (expertise +++ de tous
les intervenants)
- Eviter de sous-traiter… (et de sur-traiter…)
Gravité des rechutes; place des nouveaux médicaments
Problème des séquelles & du suivi à (très) long terme qui
DOIT impacter sur les choix thérapeutiques ++ chez
l’enfant