Transcript Innovations en oncologie (Ph. Beuzeboc)

Cancer de la prostate
Essai de phase III CHAARTED (1)
Chimio-hormonothérapie versus privation androgénique (ADT) seule dans le
cancer de la prostate métastatique hormono-sensible
790 patients inclus
Stratification
• Volume de la maladie
Important versus faible
• Âge
> 70 versus < 70
•ECOG PS
0-1 versus 2
•BAC > 30 jours
Oui
Non
•Délai depuis hormonothérapie
adjuvante
> 12 mois
< 12 mois
•Médicaments à visée osseuse
Oui
Non
Bras A : 397 patients
Hormonothérapie
Docétaxel 75 mg/m2
J1-J21 – 6 cycles
R
Bras B : 393 patients
Hormonothérapie seule
BAC : blocage anti-androgénique complet
ADT : Androgen Deprivation Therapy
Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Sweeney C, LBA 2, actualisé
Patient characteristics
Presented By Christopher Sweeney at 2014 ASCO Annual Meeting
Cancer de la prostate
Essai de phase III CHAARTED (2)
Survie globale (objectif principal)
1,0
Médiane SG :
ADT + docétaxel : 57,6 mois
ADT seule : 44,0 mois
0,8
HR = 0,61 (0,47-0,80) ; p = 0,0003
0,6
0,4
0,2
0,0
0
12
24
36
48
60
72
84
Mois
Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Sweeney C, LBA 2, actualisé
Cancer de la prostate
Essai de phase III CHAARTED (3)
Important volume métastatique
Faible volume métastatique
1,0
1,0
0,8
0,8
0,6
0,6
0,4
0,4
p = 0,0006
HR = 0,60 (0,45-0,81)
Médiane SG :
ADT + docétaxel : 49,2 mois
ADT seule : 32,2 mois
0,2
0,0
0
12
24
36
Mois
48
p = 0,1398
HR = 0,63 (0,34-1,17)
0,2 Médiane SG :
ADT + docétaxel : non atteinte
ADT seule : non atteinte
0,0
60
72
84
0
12
24
36
48
60
72
84
Mois
Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Sweeney C, LBA 2, actualisé
ADT + Docetaxel benefited all subgroups
Presented By Christopher Sweeney at 2014 ASCO Annual Meeting
Secondary Endpoints
Presented By Christopher Sweeney at 2014 ASCO Annual Meeting
PEACE-1: European Phase III Trial of Abiraterone in patients
with newly diagnosed metastatic prostate cancer
Androgen deprivation
therapy (ADT)
• Patients with newly
diagnosed (hormone
naïve) metastatic
prostate cancer
• 916 patients planned
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
D
ADT +
Abiraterone 1000mg
Prednisone 5mg BID
Co-primary end points:
• OS and PFS (HR: 0.75)
ADT +
Local radiotherapy
ADT +
Local radiotherapy +
Abiraterone-Pred
Study sponsor: Unicancer
PI: Karim Fizazi
Ouverte aux inclusion debut 2013
Cancer de la prostate
Essai GETUG 12 (1)
Schéma de l’étude
ADT (3 ans)
Stratification
• Gleason > 8
• PSA > 20
• T3
• pN+/pN-
R
DE x 4 cycles
Traitement local
à 3 mois
1:1
ADT (3 ans)
Traitement local
à 3 mois
ADT : déprivation androgénique
DE : docétaxel/estramustine
Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Fizazi K, abstr. 5005, actualisé
Cancer de la prostate
Essai GETUG 12 (2)
Survie sans progression (critère principal)
%
100
80
62 % [55-69]
60
ADT + DE
ADT
53 % [45-60]
40
20
p = 0,06
HR = 0,75 (0,55-1,01)
Années
0
Patients à risque
ADT + DE
ADT
0
2
4
6
8
10
207
206
190
187
171
167
140
137
51
49
6
3
Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Fizazi K, abstr. 5005, actualisé
Cancer de la prostate
Essai GETUG 12 (3)
Survie sans progression
T3-T4
PSA > 20
Proportion de patients
en SSP (%)
%
%
100
100
80
80
60
ADT + DE
ADT
40
20
60
ADT + DE
ADT
40
20
Années
0
0
0
2
4
6
8
10
0
2
4
6
8
10
Patients à risque
ADT + DE
140
ADT
139
128
124
115
105
95
86
32
30
4
2
123
121
112
108
99
95
81
76
31
23
4
2
Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Fizazi K, abstr. 5005, actualisé
Cancer de la prostate
Essai GETUG 12 (4)
Survie sans progression radiographique
Score de Gleason < 7
Score de Gleason > 8
Proportion de patients
en SSP (%)
%
%
100
100
69 % (60-78)
80
ADT + DE
60
60
52 % (41-61)
ADT
40
20
20
Années
0
Patients à risque
ADT + DE
120
ADT
118
ADT + DE
ADT
40
HR = 0,55 (0,36-0,84)
0
80
0
2
4
6
8
10
0
2
4
6
8
10
113
108
103
96
87
78
34
26
5
2
87
88
77
79
68
71
53
59
17
23
1
1
Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Fizazi K, abstr. 5005, actualisé
Cancer de la prostate
Quels sont les principaux bénéficiaires
de la chimiothérapie dans GETUG 12 ?
T3, Gleason 7,
PSA élevé
Bénéfice en SSP ?
Gleason 8
Pas de bénéfice
 Base du rationnel de choix de 2 critères de gravité
dans les critères d’inclusion de l’étude en cours PEACE-2
Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Fizazi K, abstr. 5005, actualisé
Nouveaux agents thérapeutiques
• L’Acétate d’Abiratérone : Inhib CYP 17
– Essai GETUG –AFU 21/ PEACE 1
• En remplacement du GETUG-AFU 15
• prospective randomised phase III study of androgen deprivation
therapy with or without local radiotherapy with or without
abiraterone acetate and prednisone in patient with metastatic
hormone-naïve prostate cancer
• Le Cabazitaxel
– Essai GETUG-AFU 23/ PEACE 2
– En remplacement du GETUG-AFU 12
– Etude de phase III, randomisée, d’évaluation du cabazitaxel et d’une
radiothérapie pelvienne chez des patients présentant un cancer de
prostate localisé à haut risque de progression, selon un plan factoriel
de volume irradié (prostate ou pelvis) et HT ou HT + Cabazitaxel.
GEP12 – CARLHA
(Combined Abiraterone Radiotherapy and
LH-RH Agonists)
Safety and efficacy radiotherapy combined with a 6-months LH-RH
agonist and abiraterone hormone therapy treatment in biochemicallyrelapsing prostate cancer following surgery
Médecin coordonnateur :
Dr Stéphane SUPIOT Institut de cancérologie de l’ouest/ René Gauducheau – Nantes
Statisticien :
Dr Loic CAMPION – ICO René Gauducheau – Nantes
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PARTENAIRE
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PARTENAIRE
BACK UP
Cancer de la prostate
Méta-analyse de 5 essais de phase III (1)
Le site des métastases, facteur prédictif de survie globale
dans le CPRCm traité par docétaxel
1,0
Médiane SG en mois (IC95)
Ganglionnaires
27 (25-32)
Osseuses 20 (19-21)
Viscérales
14 (13-15)
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Mois
0
Patients à risque
Ggl seuls
187
Osseux
3 147
Viscérales
635
12
24
36
48
157
2 296
370
105
982
139
56
381
56
34
157
19
Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Halabi S, abstr. 5002, actualisé
Cancer de la prostate
132
Méta-analyse de 5 essais de phase III (2)
Métastases pulmonaires versus osseuses
1,0
Médiane SG en mois (IC95)
Osseuses
20 (19-21)
Pulmonaires 17 (14-18)
0,8
HR = 1,2 (IC95 = 1,1-1,4) ; p < 0,002
0,6
0,4
0,2
Mois
0
Patients à risque
Osseux
Pulmonaire
0
12
24
36
48
3 147
300
2 296
199
982
85
381
37
157
13
Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Halabi S, abstr. 5002, actualisé
Quelle est l’efficacité des taxanes après abiraterone ?
• Les premières données sont assez contradictoires.
Récemment l’équipe du Royal Marsden (Mazynski J, Ann
Oncol Jul 2012) vient de rapporter des taux de réponse
biologique plus faible qu’attendu du docetaxel après
abiraterone (26% avec une médiane de TTP de 4.6 mois) dans
une série limitée…
• Par contre une expérience multicentrique française (Albiges L,
ESMO 2012, Abstr 951) retrouve un taux de réponse de 56%
(18/32) avec le cabazitaxel après docetaxel et abiraterone…
Fig 7. Cancer de prostate métastatique résistant à la
castration traité par cabazitaxel après abiraterone
Baisse maximale du PSA
sous cabazitaxel chez 89
patients présentant un
CPRC métastatique
Préalablement traités par
docetaxel et acétate
d’abiraterone
Taux de réponse
biologique =49%
ASCO® GU 2013 – D’après Pezaro C et al., abstr. 155 actualisé
Cancer de la prostate
Hormonothérapie immédiate versus différée dans le cancer
de la prostate en rechute biologique isolée : résultats à 10 ans
Toute cause de mortalité
Proportion en vie (%)
1,0
0,8
1,0
0,8
Différence à 5 ans :
-2,1 % (IC95 : -10,2 % à 6,0 %)
Différence à 10 ans :
0 % (IC95 : -16,4 % à 16,4 %)
0,6
Mortalité spécifique
Différence à 5 ans :
-2,7 % (IC95 : -7,4 % à 2,0 %)
Différence à 10 ans :
-0,9 % (IC95 : -8,2 % à 6,4 %)
0,6
0,4
0,4
0,2
0,2
Retardée
Immédiate
0
0
20
40
Mois 0
60
80
100
120
0
20
40
60
80
100
120
 Étude observationnelle réalisée à partir des données de CAPSURE sur 2 012 hommes traités par une ADT
immédiate ou différée à la progression
 Progression définie par l’apparition de métastases, de symptômes cliniques sévères liés au cancer, d’un
temps de doublement < 12 mois si PSA > 10 ng/ml ou d’un temps de doublement PSA < 6 mois (sur 3
mesures)
Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Garcia-Albeniz X, abstr. 5003 ,actualisé
Cancer de la prostate
Essai TROG 03.04 (RADAR) comparant 6 et 18 mois d’hormonothérapie avec
ou sans zolédronate : impact du score de Gleason sur la progression du PSA
Score de Gleason < 7
Incidence cumulée de
progression PSA (%)
50
Score de Gleason 8-10
50
6 ADT (n = 181)
6 ADT + Z (n = 180)
18 ADT (n = 163)
18 ADT + Z (n = 176)
40
40
30
30
20
20
10
10
0
0
0
1
2
3
6 ADT (n = 87)
6 ADT + Z (n = 88)
18 ADT (n = 105)
18 ADT + Z (n = 91)
4
5
6
Temps depuis randomisation (années)
18 ADT vs 6 AS : SHR 0,65 (0,43-0,98) ; p = 0,04
7
0
1
2
3
4
5
6
7
Temps depuis randomisation (années)
18 AS + Z vs 6 ADT : SHR 0,59 (0,37-0,94) ; p = 0,03
 18 mois AS + Z réduit la progression du PSA pour les cancers avec un score de Gleason (GS) > 7
d’approximativement 40 % mais pas pour les cancers GS < 7
 18 mois AS réduit la progression du PSA d’approximativement 35 % pour les cancers GS < 7
Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Denham JW, abstr. 5004, actualisé
Cancer de la prostate
Étude PREVAIL (1)
•
•
Phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo
Patients chimio-naïfs avec CPRCm
Schéma de l’étude
Population de patients :
• n = 1 717
• CPRCm évolutif
• Progressant après HT
• Chimio-naïfs
• Peu/pas symptomatiques
• Corticostéroïdes autorisés
(non requis)
Enzalutamide
160 mg une fois
par jour
(n = 872)
R
1:1
Cocritères principaux
• SSP radiologique
• SG
Critères secondaires
Placebo
(n = 845)
• Délai d'apparition
du 1er événement osseux
• Délai d’instauration
de la chimiothérapie
Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Armstrong AJ, abstr.5007, actualisé
Cancer de la prostate
Étude PREVAIL (2)
Survie sans progression radiologique
[1er cocritère principal]
(%)
100
HR = 0,186 (IC95 : 0,15-0,23) ; p < 0,0001
80
Enzalutamide
65 %
médiane estimée = NA
(IC95 : 13,8-NA)
60
40
Placebo :
médiane estimée = 3,9 mois
(IC95 : 3,7-5,4)
14 %
20
Mois
0
NA : médiane non encore atteinte
0
3
6
9
12
15
18
21
514
305
256
79
128
20
34
5
5
0
1
0
0
0
Nombre de patients à risque
Enzalutamide
Placebo
832
801
Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Armstrong AJ, abstr.5007, actualisé
Cancer de la prostate
Étude PREVAIL (3)
Survie globale (2e cocritère principal)
(%)
100
82%
80
Placebo
médiane estimée = 30,2 mois
(IC95 : 28,0-NA)
Enzalutamide
médiane estimée = 32,4 mois
(IC95 : 30,1-NA)
73%
60
40
HR = 0,706 (IC95 : 0,60-0,84) ; p < 0,0001
20
Mois
0
0
3
Nombre de patients à risque
872
863
Enzalutamide
Placebo
845
835
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
850
824
797
745
566
395
244
128
33
2
0
781
744
701
644
484
328
213
102
27
2
0
Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Armstrong AJ, abstr.5007, actualisé
PROSPER :
enzalutamide chez les patients atteints d’un CPRC M0
• Essai randomisé de phase III
• Critère principal : survie sans métastase
Enzalutamide
N=1560 pts CPRC M0
Asymptomatiques
Progression après HT
160 mg x1/j.
R
2:1
Placebo
x1/j.
Date prévue : Q3 2013
Étude en préparation (non référencée sur clinicaltrials.gov en date du 30/10/2013)
Evaluations planifiées :
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Survie sans métastase
Survie globale
Progression de la douleur
Utilisation d’opiacés pour douleur
Initiation d'une chimio. cytotoxique
1er recours à un traitement antinéoplasique
Progression du PSA
Taux de réponse du PSA
FACT-P; EQ5D; EORTC QLQ 25
STRIVE
• enzalutamide versus bicalutamide chez les hommes atteints d'un cancer de la
prostate progressant après une 1ère ligne d’hormonothérapie
• Essai randomisé de phase II, en double-aveugle
• Stratification par stade: M0N0, M0N1, M1
• Critère principal: SSP (PSA ou radio.)
Evaluations planifiées :
N=400 pts avec CaP
• Progression pdt une
1ère ligne d’HT
• PSA ≥5 ng/mL, ou
PSADT ≤10 mois
si 2 ≤ PSA < 5 ng/mL
Enzalutamide
160 mg QD
R
1:1
Bicalutamide
50 mg QD
•
•
•
•
•
•
Recrutement en cours
NCT01664923. disponible sur www.clinicaltrials.gov (NCT01664923). Accédé pour la dernière fois en janvier 2013
SSP biochimique ou radiographique
Temps de progression du PSA
Réponse du PSA (baisse ≥ 50% )
Temps à progression radiographique
Qualité de vie (FACT-P)
Tolérance
Fig 4. ARN-509 : antiandrogène, sans activité agoniste
Réponse PSA dans l’étude de phase II
27
Non métastatique (M0)
Patients CPRC
(n = 90)
Critère principal :
réponse PSA à 12 semaines
Autres critères : délai avant
progression du PSA, tolérance
Métastatique naïf
de traitement
Variation du PSA depuis
l’inclusion (%)
100
80
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-100
S12
Variation du PSA depuis
l’inclusion (%)
Métastatique
post-abiratérone
100
80
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-100
S24
➜ Résultats des 47 premiers patients, 91 % d’entre eux ont une réponse biologique de
plus de 50 % à 12 et 24 semaines
Correspondances en OncoUrologie
ASCO® GU 2013 – D’après Smith MR et al., abstr. 7 actualisé
Enzalutamide + Acétate d’Abiraterone, CPRCm
Blood & Bone
Marrow
Androgènes
sanguin
etAndrogens
médullaire
(comparison Baseline at week 8)

Accepte les
Biopsies Osseuses
T ≤ 50ng/ml

Baseline et sem 8
n=60
ENZA 160 mg / jour
+ AA 1000mg / jour
+ Prednisone 5 mg x2
Testostérone
100
Evaluation (sang, myélogramme, BOM)
– Baseline
– Sem. 8
– Arrêt du traitement (optionnel)
200
Baseline
Week 8
60
160
40
0
0
Sang
Patients
100
Patients
200
Baseline
60
Week 8
160
Baseline
Week 8
120
40
80
20
40
0
0
Moelle
Week 8
80
20
80
Baseline
120
40
Sang
BM.H
•
P-Na.H
80
Exposition médiane 5,5 mois
Androsténedione
P-Na.H
CPRCm évolutif
BM.H

Patients
Moelle
Patients
Activité hormonale de l’association / Réponse PSA ≥ 50%: 75% et tolérance acceptable
E. Efstathiou et al., ECCO 2013, Abstract 2854
Cancer de la prostate
Enzalutamide en association avec l’abiratérone
dans le CPRCm
100
Variation maximale
du PSA (%)
75
50
Réduction maximale du PSA :
Baisse PSA ≥ 50 :
Baisse PSA > 90 :
PSA < 0,1 ng/ml :
78 % des patients (47/60)
50 % des patients (30/60)
13 % des patients (8/60)
25
0
–30
–50
–75
–90
–100
 Réduction du PSA mesurée chez une majorité de patients traités par
enzalutamide + abiratérone (+ prednisone)
Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Efstathiou E, abstr. 5000, actualisé
Cancer de la prostate
Variant-7 d’épissage du récepteur androgénique (AR-V7)
et résistance à l’enzalutamide et à l’abiratérone dans le CPRCm
Conversion AR-V7
Évolution
AR-V7- → AR-V7(n = 36)
AR-V7- → AR-V7+
(n = 6)
AR-V7+ → AR-V7+
(n = 16)
Réponse
PSA
68 %
(IC95 : 52-81 %)
17 %
(IC95 ; 4-58 %)
0%
(IC95 : 0-19 %)
SSP
PSA
6,1 mois
(IC95 : 5,9-NA)
3 mois
(IC95 : 2,3-NA)
1,4 mois
(IC95 : 0,9-2,6)
SSP
6,5 mois
(IC95 : 6,1-NA)
3,2 mois
(IC95 : 3,1-NA)
2,1 mois
(IC95 : 1,9-3,1)
 Facteur prédictif de résistance permettant la sélection des patients
 Développement d’inhibiteurs ciblant la partie N-terminale du RA
Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Antonarakis ES, abstr. 5001, actualisé
Mécanisme de résistance à l’acétate d’abiraterone. Induction
rapide de variants d’épissage du récepteur aux androgènes
• Le modèle humain de xénogreffe résistant à la castration VCaP
utilisé exprime le gène de fusion TMPRSS2-ERG et répond
initialement à l’AA avec une rechute survenant au bout d’un à
deux mois.
• Les résultats montrent que la réactivation du RA lors de la
résistance à l’AA n’est pas associée à une restauration des
androgènes intra-tumoraux
• Il n’a également pas été observé d’augmentation de coactivateurs ou de baisse de co-répresseurs.
. Yu Z. Clin Cancer Res. 2014 Jan 21. 2854
Induction rapide de variants d’épissage
du récepteur aux androgènes
• Par contre, une induction du principal variant d’épissage (ARV7) apparaît rapidement par un phénomène de feed-back.
• Alors qu’émergent expérimentalement des traitements ciblant
les variants d’épissage du RA, ces résultats suggèrent que ces
derniers devraient être plus efficaces en cas d’utilisation
précoce en association avec des inhibiteurs du RA au niveau
du domaine de fixation du ligand, avant l’émergence de
mécanismes de résistance additionnels.
Yu Z. Clin Cancer Res. 2014 Jan 21. 2854
Induction rapide de variants d’épissage
du récepteur aux androgènes
Yu Z. Clin Cancer Res. 2014 Jan 21.
L'extinction du RA
La voie des AA
La voie du cholestérol
MDV3100
abiratérone
Agonistes ,antagonistes
La cible N terminale ??
EPI 001
Sintokamides
La voie de la testostérone
Andersen RJ et al, Cancer Cell 2010, 17:535-543
LES CTC en tant que biomarqueur dans le mCPRC
PRONOSTIC (1)
Nb CTC < 5: Bon pronostic
Nb CTC ≥ 5: Mauvais pronostic
EVALUATION DE LA REPONSE (1-4)
Si le nombre de CTC est ≥ 5 avant
le traitement et devient < 5 après
le traitement = ↑ survie
CARACTERISATION DE LA
TUMEUR (5-7)
Analyse
moléculaire
des
CTC
(profilage de la tumeur) pourrait
permettre de prédire la réponse au
traitement
Analyse FISH des CTC:
Caractérisation moléculaire des CTC de patients
traités par Acétate d’Abiratérone:
- Gène de fusion TMPRSS2-ERG
- Copies RA
- Statut PTEN
Cellule normale
CTC
(lymphocyte)
Récepteur aux
androgènes
(orange)
Amplification du récepteur
aux androgènes
Sensibilité aux
agents anti-androgéniques
D’après (6)
1- De Bono et al., Clin Cancer Res, 2008; 14: 6302-09
2- Danila et al.,J Clin Oncol, 2010; 17: 3903-13
3- Reid et al., J Clin Oncol, 2010; 28(9): 1489-1495
4- Scher et al., Lancet, 2010; 375: 1437-1446
D’après (7)
3
5- Danila et al., Clin Cancer Res, 2011; 17: 3903-13
5
6- Attard et al., Cancer Res, 2009; 69(7): 2912-8
7- Shaffer et al., Clin Cancer Res, 2007; 13: 2023-29