Transcript exposition des ateliers amicale du val d`auron

Hépatite C: prise en charge thérapeutique le 19
septembre 2014
Dominique Larrey
Service d’Hépatogastroenterologie et transplantation
Hôpital Saint Eloi – CHU Montpellier
INSERM 1040-IRB France
[email protected]
Interferon pegylé-ribavirine depuis 1999
Réponse virologique limitée, selon génotype et
beaucoup d’effets indésirables
Tous patients
54 – 56%
Génotype 1
Génotype 2
Génotype 3
Génotype 4
Génotype 5
42 – 46%
80 – 90%
70 - 80%
40%
60%
Gastroenterology 2009
2
Limites des TT à base d’ anti-protéases de première
génération (depuis 2011)
•
•
•
•
•
Limités aux patients de génotype 1
Efficacité encore bien améliorable
Naifs: 70%
Rechuteurs 80%
Répondeurs partiels, non répondeurs: 30-40%
Cirrhotiques non répondeurs: 10-14% seulement
• Pas de possibilité de traitement chez les patients ayant une
intolérance ou une contre-indication à IFN-PEG et/ou RBV
• Pas de traitement chez les cirrhotiques décompensés
• Développement de mutants résistants aux IP chez patients non
répondeurs / rechuteurs
• Effets indésirables importants
• Interactions médicamenteuses
3
Anti-viraux directs sur le marché ou en
développement > 30 molécules
NS3/4
Protéase
2ème
génération
Plurigénotypique
Sauf G3
Danoprevir
Simeprevir
Faldaprevir
Vaniprevir
Asunaprevir
ABT-450
GS-9451
GS-9256
MK-5172
ACH-1625
VX-985
CTS-1027
…..PREVIR
NS5B Polymerase
Nucléos(t)ide
(NPOL)
Pangénotypique
Sofosbuvir
Mericitabine
IDX 184
PSI-938
Medivir
Non-nucléoside
(NNI)
HCV1
NS5A
Cyclophiline
Pangénotypique
Pangénotypique
Tegobuvir
Filibuvir
Setrobuvir
Deleobuvir
Dasabuvir
VX-222
ABT-072
BMS-791325
ANA598
Daclatasvir
Ledipasvir
Ombitasvir
PPI-461
BMS 824393
CF102
…BUVIR
….ASVIR
SCY-465
Alisporivir
Combinaison des nouveaux anti-viraux directs
Avec ou sans PEG-IFN
Ribavirine
N(N)I
Anti NS5A
antipolymerase
Anti
protéase
5
Génotype 1
Traitement du HCV 1 sans IFN Pts naifs
SOF+ daclatasvir
SOF+ ledipasvir +RBV
SOF+ ledipasvir
SOF+ ledipasvir
SOF+ ledipasvir
SOF+ simeprevir +RBV
SOF+ simeprevir
SOF+ simeprevir HCV1A/Q80K
Dacla+Asunaprevir
Dacla+asunaprevir + BMS-791325
ABT-450/r+ABT-267+ABT-333 +RBV
ABT-450/r, ABT-267 (HVC1b)
MK-5172 IP+MK-8742 NS5A+RBV
MK-5172 IP+MK-8742 NS5A
MK-5172 IP NS3/4 + RBV (SVR4)
Durée
24 sem
12 sem
12 sem
8 sem
6 sem
12 sem
12 sem
12 sem
24 sem
12 sem
12 sem
12 sem
12 sem
12 sem
12 sem
SVR
100%
100%
95%
95%
68%
100%
100%
89%
93-96%
94-100%
96%
95%
89-96%
100%
83%
Traitement du HCV 1 chez les non répondeurs
à bithérapie
Durée
SVR
SOF+ ledipasvir +RBV (F4)
SOF+ ledipasvir +GS 9669 (F3-F4)
SOF+ ledipasvir (F4)
12 sem
12 sem
12 sem
100%
100%
70%
SOF+ simeprevir +RBV
SOF+ simeprevir
12 sem
12 sem
93%
100%
ABT-450/r+ABT-267+ABT-333 +RBV
ABT-450/r, ABT-267 (HVC1b)
12 sem
12 sem
93%
90%
Compétiteurs sans IFN en développement
85
Combinaisons sans interféron
chez les cirrhotiques G1 naïfs (1)
RVS chez G1 naïfs cirrhotiques
G1a
100
94
100
94
100
92,2
G1b
92,9
100
100
90
97
97
97
100
100
100
80
66
60
40
20
0
32
34
33
33
31
33
36
36
59
64
52
56
22
22
18
18
28
31
28
29
30
31
29
30
3
3
5
5
6
6
2
3
Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O109 actualisé
Poordad F, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O163 actualisé
Mangia A, Italie, EASL 2014, Abs. O164 actualisé
Lawitz E, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O165, actualisé
86
Combinaisons sans interféron
chez les cirrhotiques G1 prétraités (2)
RVS chez G1 cirrhotiques prétraités
G1a
100
100 100
86
93,3
100 100 100
82
92,9
100 100
85,7
80
80
60
G1b
Rechuteurs ou
non répondeurs
bi ou tri
Rechute
bi
R Partiel
bi
R Nul
bi
Rechute
bi
100 100 100 94
100 97 100 100
91
100
80
R Partiel
bi
R Nul
bi
R Nul
bi
R Nul
bi
40
20
0
19
22
18
22
22
22
22
22
14
15
13
13
11
11
10
10
40
50
39
42
25
25
20
20
6
7
3
3
14
14
10
10
30
32
30
33
32
32
29
30
9
9
4
4
4
5
4
4
Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O109 actualisé
Poordad F, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O163 actualisé
Mangia A, Italie, EASL 2014, Abs. O164 actualisé
Lawitz E, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O165, actualisé
Malades difficiles
Echec de trithérapie
PEG-IFN-RIBA- ANTI-PROTÉASE PREMIÈRE
GÉNÉRATION
La combinaison super-efficace chez les malades en échec
de la trithérapie : sofosbuvir + daclatasvir
16
Malades avec ARN VHC < LDQ* (%)
Réponse virologique
100 % 95 %
100
100 % 100 %
100 % 100 %
100 % 95 %**
91 %
80 %
80
60
DCV + SOF
40
DCV + SOF + RBV
Manquant
20
0
n=
21
20
S2
21
20
S4
21
20
S24
21
20
RVS4
21
20
RVS12
** Pas de donnée pour 1 malade à la visite suivi semaine 12 : ARN VHC était indétectable
aux visites de suivi semaine 4 et semaine 24 (préliminaire)
• Les 21 malades qui ont fait la visite de suivi semaine 24 ont tous un ARN
VHC indétectable (RVS24)
*LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml
Sulkowski M, USA, EASL 2013, Abs. 1417 actualisé
ION-2 : SOF/LDV 12 semaines est très efficace
chez les G1 en échec, même de trithérapie (3)
23
RVS12 en fonction du TTT antérieur
Echec PEG/RBV
RVS12 (%)
Echec PEG/RBV + IP
40/43
62/66
LDV/SOF
45/47
62/64
LDV/SOF + RBV
12 semaines
58/58
49/50
LDV/SOF
58/59
51/51
LDV/SOF + RBV
24 semaines
Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O109 actualisé
Malades difficiles
Cirrhose avec HTP, Child Pugh B et
décompensée
45
Sofosbuvir + ribavirine chez les patients
avec cirrhose et hypertension portale (1)
• 50 patients avec cirrhose + décompensée
• Child-Pugh A et B, gradient HTP > 6 mmHg, varices oesophagiennes/gastriques
S0
Bras 1
n = 25
Bras 2
n = 25
S24
S48
S72
S96
RVS12
SOF 400 mg + RBV 1 000‒1 200 mg
RVS12
Observation
SOF 400 mg + RBV 1 000‒1 200 mg
Les résultats des 24 premières semaines sont présentés pour les 2 groupes
Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O68 actualisé
47
Sofosbuvir + ribavirine chez les patients
avec cirrhose et hypertension portale (3)
Réponse virologique pendant les 24 premières semaines de traitement
100
100
94*
ARN VHC < LDQ (%)
100
100
94
100
93
75
80
CP A
CP B
60
56
44
40
20
5/9
0
7/18
2
9/9 12/16
8/8 15/16
8/8 15/16
7/7 14/15
4
8
12
24
Semaines
*1 patient non répondeur à S8
Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O68 actualisé
49
Sofosbuvir + ribavirine chez les patients
avec cirrhose et hypertension portale (5)
Paramètres cliniques de décompensation
Ascite
Encéphalopathie hépatique
SOF + RBV
(n = 25)
Observation
(n = 25)
SOF + RBV
(n = 25)
Observation
(n = 25)
Initial
6
9
5
2
Semaine 12
5
8
3
3
Semaine 24
0
7
0
4
Patients , n
 Cette étude suggère que l’association sofosbuvir et ribavirine chez des patients
avec cirrhose et HTP est efficace sur le plan virologique et clinique. La réponse
virologique est plus lente chez les patients Child B
Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O68 actualisé
Génotype 2
Patients HCV 2
% SVR12 dans différentes études faites avec le
sofosbuvir
Noncirrhotic
Cirrhotic
Treatment-Experienced
Treatment-Naïve
SVR12 (%)
100%
98%
91%
92%
94%
97%
100%
96%
91%
88%
100%
93%
30/33
7/8
9/9
13/14
60%
80%
60%
40%
20%
31/36
0%
30/33
FISSION
SOF + RBV
12 wk
85/92
16/17
POSITRON
SOF + RBV
12 wk
29/30
2/2
VALENCE
SOF + RBV
12 wk
25/26
6/10
FUSION
SOF + RBV
12 wk
VALENCE
SOF + RBV
12 wk
LONESTAR-2
SOF + PegIFN + RBV
12 wk
TT SOF + RBV ± PegIFN 12 sem même % SVR avec ou sans cirrhose ou échec TT préalable
Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013 May 16;368(20):1878-87. Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1085.
Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2013 May 16;368(20):1867-77.
Génotype 3
SOF + RBV 24 sem pour HCV 3
VALENCE - Résponse virologique et SVR12
94
100
92
87
85
Overall
80
60
Noncirrhotic
SVR12 (%)
Cirrhotic
60
40
20
0
212/250
212/250
86/92
12/13
87/100
27/45
Overall
Naïve,
Noncirrhotic
Naïve,
Cirrhotic
Experienced,
Noncirrhotic
Experienced,
Cirrhotic
At Week 4, 100% of patients had HCV RNA below LLOQ
No S282T mutations were observed by population or deep sequencing
Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1085
21
‡
HCV 3: Sofosbuvir avec PEG IFN
Etude Lonestar-2 phase 2 chez pts en échec TT
P/R + sofosbuvir 12 sem
SVR12
Pts non cirrhotiques (n=12)
83%
Pts cirrhotiques (n=12)
83%
ELECTRON-2. Sofosbuvir + ledipasvir + ribavirine
chez les G3 en échec TT (2)
42
Réponse virologique soutenue
G3
100
100
64
RVS12 (%)
80
60
40
20
0
16/25
26/26
LDV/SOF
12 semaines
LDV/SOF
+ RBV
12 semaines
Gane EJ, Nouvelle-Zélande, EASL 2014, Abs. O6 actualisé
Génotype 4
Traitement du HCV 4 avec PEG IFN-RVR
SVR
P/R + Sofosbuvir 12 sem
96%
P/R+ Simeprevir 24 sem
98%
P/R + Daclatasvir 24 sem
100%
P/R + Danoprevir/r 24 sem
100%
Traitement du HCV4 sans interferon
SVR
Sofosbuvir + riba 24 sem
87-100%
ABT-450/r + ombitasvir +/- RBV
90-100%
Daclatasvir + asunaprevir + BMS-791325
100%
HCV / HIV co-infected patients
PHOTON-1
SOF + RBV chez pts co-infectés HIV/HCV naïfs
PHOTON-1 Virologic Response
SOF + RBV x24 sem
SOF + RBV x12 sem
GT 2 n=26
100
80
100
76
60
40
20
110/114
100/100
87/114
EOT
SVR12
0
Week 4
HCV RNA < 25 IU/mL (%)
HCV RNA < 25 IU/mL (%)
96
96
100
96
88
80
60
40
20
0
25/26
22/23
Week 4
EOT
Sulkowski MS, et al. AASLD 2013. Washington, DC. Oral #212
23/26
SVR12
HCV RNA < 25 IU/mL (%)
GT 1 n=114
100
SOF + RBV x12 sem
100
GT 3 n=42
98
80
67
60
40
20
41/41
39/40
28/42
Week 4
EOT
SVR12
0
De quoi dispose-t-on actuellement ?
PEG IFN
Ribavirine
Telaprevir
Boceprevir
AMM sofosbuvir (anti polymerase inh. NUC) (HCV 1-6)
AMM simeprevir (anti –protéase) (HCV 1 et 4)
AMM daclatasvir (anti-NS5A) (HCV 1-6) (fin sept 2014)
Sofosbuvir (SOF) Sovaldi ®
Inhibiteur nucléotidique de polymerase NS5B
Activité antivirale vis-à-vis des
genotypes HCV 1–6
Forte barrière de résistance
Une prise orale, 400 mg par jour
Profil pharmacologique favorable
- pas d’effet alimentaire
- élimination rénale
- pas de métabolisme hépatique (CYP3A/4)
- pas de risque d’ interaction médicamenteuse
Bien toléré dans les études cliniques (>3000 patients)
AMM récentes et ATU demandées
AMM
Simeprevir 150 mg/j : 1 cp /j
Daclatasvir 60 mg/j (30-90mg/j):1 cp/J
Demande ATU:
Sofosbuvir-ledipasvir
ABT-450/r+ABT-267+ABT-333 +RBV
Propositions d’un groupe d’experts
AFEF septembre 2014
Dans le cadre de l’AMM du sofosbuvir, du simeprevir, du
daclatasvir et des remboursements
Patients atteints d’hépatite C:
- avec maladie avancée (F3-F4) (Preuve histologique ou avec 2
tests non invasifs), naïfs de TT ou en échec de traitement
antérieur
- Pré et post-transplantion
- manifestations extra-hépatiques (significatives)
- Sans solution alternative
Malade de génotype 1
Naïf et Rechuteur
Sofosbuvir + Simeprevir
Ou
Sofosbuvir + Daclatasvir
Ou
Sofosbuvir + Interféron Pégylé + ribavirine
12 semaines
12 semaines
12 semaines
NR
Ou
Sofosbuvir + Simeprevir
Sofosbuvir + Daclatasvir
NR Télaprévir ou Bocéprévir
Sofosbuvir + Daclatasvir
12 semaines
12 ou 24 semaines
24 semaines
Malade de génotype 2
Naïf et Rechuteur
Sofosbuvir + ribavirine
12 semaines
NR
Ou
Sofosbuvir + Interféron Pégylé + ribavirine
Sofosbuvir + ribavirine 12 semaines
12 semaines
Malade de génotype 3
Naïf
Sofosbuvir + Interféron Pégylé + ribavirine
Sofosbuvir + ribavirine
Sofosbuvir + Daclatasvir
12 semaines
24 semaines
24 semaines
Rechuteur et NR
Sofosbuvir + Daclatasvir
Ou
Sofosbuvir + Interféron Pégylé- + ribavirine
Ou
Sofosbuvir + ribavirine
24 semaines
12 semaines
24 semaines
Ou
Ou
Malade de génotype 4
Naïf et Rechuteur
Ou
Ou
Ou
Sofosbuvir + Interféron Pégylé + ribavirine
Sofosbuvir + Simeprevir
Sofosbuvir + Daclatasvir
Sofosbuvir + ribavirine
12 semaines
12 semaines
12 semaines
24 semaines
NR
Sofosbuvir + Simeprevir
Ou
Sofosbuvir + Daclatasvir
semaines
Ou
Sofosbuvir + ribavirine
12 semaines
12 ou 24
24 semaines
Malade de génotype 5 ou 6
Naïf
Ou
Sofosbuvir + Interféron pégylé + ribavirine
Sofosbuvir + Daclatasvir
Rechuteur et NR
Sofosbuvir + Daclatasvir
12 semaines
12 semaines
12 semaines
REUNION DE CONCERTATION PLURIDISCIPLINAIRE
HEPATITES
Page 1
PRESENTATION DU PATIENT :
Nom :
Prénom :
Date de naissance :
Sexe :
Age :
ou
ETIQUETTE PATIENT
Génotype VHC:
IL 28B: □ CC
□ CT
□ TT
□1a
□ 1b
□2
□3
□4
□5
□6
□ Autre: (mixte)………….
Virémie HCV :
UI / mI Préciser la date : ……………….
Co-infection: □ VIH
□ VHB
□ VHD
□ Pas de co-infection
Suivi HEPATHER: Oui□
Non□
Situation sociale du patient : (assuré social, logement, travail, autre) ………………………………………………….
Particularités………………………………………………………………….
COORDONNEES DU MEDECIN SOLLICITANT LE PASSAGE EN RCP :
………………………………………………………………………………………….
CONTEXTE DE LA RCP
Date
Liste des participants
………………
□Pr Larrey
□Pr Pageaux
□Dr Ripault
□Dr Caillo
□Dr Faure
□Dr Danan
□Dr Meroueh
□IDE Référente: …………….
□ Pr Blanc
□Dr Funakoshi
□Dr Christophorou
□ Dr Bismuth
□ Dr Valats
□Dr Gonzales
□N. Terrail
□Autre: …………………………..
Médecin ayant présenté le dossier en
RCP et responsable du compte-rendu
Cas déjà présenté en RCP
…………………………………………………….
Motif de la RCP
□décision de traitement
□Ajustement thérapeutique
□Autre:…………………………………………..
Oui  Préciser la date ………………………………………………………….
Non 
TRAITEMENTS ANTERIEURS DU PATIENT
Nombre de traitements : ………….
Dates début et fin
Type: TTT et doses
1
2
3
4
Réponse: (rechuteur, répondeur
partiel, nul répondeur)
REUNION DE CONCERTATION PLURIDISCIPLINAIRE HEPATITES page 2
Tolérance / observance du traitement
Si possible, fournir les données
suivantes concernant le dernier
traitement
…………………………………………………………………………………..
……………………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………………..
ARN VHC prétraitement
ARN VHC Semaine 4
ARN VHC Semaine 8
ARN VHC Semaine 12
ARN VHC Semaine 24
ARN VHC fin de traitement
ARN VHC post traitement
UI
UI
UI
UI
UI
UI
UI
SITUATION CLINIQUE ACTUELLE DU PATIENT
Poids:
Stéatose:
Oui □
Taille:
Manifestations extra hépatiques: Oui□
IMC:
Activité
Méthode d’évaluation de
Dates
A0
A1
A2
A3
F0
F1
l’inflammation / de la fibrose
BIOPSIE
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
date:…………
Non□
Non□
Fibrose
F2
F3
F4
Précisions
FIBROSCAN
FIBROMETRE
FIBROTEST
Cirrhose compensée: Oui□:
Hypertension portale: Oui□
Co-morbidités :
Non□:
Non□
Co-médications
Situation en termes de greffe
Motif: …………………………….
Traitement antiviral en cours
Commentaire général
PROPOSITION DE PRISE EN CHARGE
Nature de la proposition
Description de la proposition
thérapeutique
Albumine:……………
Plaquettes:……………
Score de Child:
MELD:
□Alcoolisme
□Toxicomanie active (cannabis, cocaïne..,
□Traitement substitutif:…………………….
□Obésité
□Syndrome métabolique
□Syndrome dépressif
□Cardiopathie
□Insuffisance R C
□ Hémodialyse
……………………………………………………………………………………………………….
Patient greffé
Oui  Non 
Patient en attente de greffe Oui 
Oui  Non 
Non 
□Nécessité d’examens complémentaires
□ Renforcement ETP
□Surveillance
□Proposition de traitement
□ Autre:……….
Origine fiches RCP