Transcript dossier de presse

Syndrome
Hémophagocytaire
Lionel GALICIER – Immunopathologie Clinique - Hôpital Saint Louis
17/01/2014
Fièvre
Cytopénie
Déficit immunitaire
+/- détresse respiratoire
+/- atteinte SNC
+/- hépatopathie
+/- insuffisance rénale
Cytopénies fébriles
LEUCOPENIE
Réticulocytes
Frottis sanguin
(schizocytes, blastes…)
Hémolyse
Coagulation
Ferritine, TG
Coombs
MAT, EVANS
MYELOGRAMME
CIVD
LA, SMD,
INFILTRATION
SALH ?
Présentation Clinique
Tsuda
Tiab
Albert
Reiner
1997
1996
1992
1988
n
23
23
47
23
Fièvre
100%
100%
100%
100%
50%
73%
39%
HM
SM
35%
76%
60%
35%
GG
70%
33%
40%
48%
Peau
26%
21%
26%
Présentation biologique
• Hémogramme
• Et …
• Anémie
• Hyperferritinémie
100%
peu régénérative
marqueurs d’hémolyse
transfusions ++
• Thrombopénie 91%
•
•
•
•
•
Hypertriglycéridémie
Cytolyse / Cholestase
Troubles Coagulation
LDH
Hyponatrémie
faible rendement
• Coombs, AAN
• Neutropénie
78%
Diagnostic
• Histiocytose
• Hémophagocytose
•
•
•
•
Moelle: hypocellulaire
Ganglions: sinus
Foie: sinus, espace porte
Rate: pulpe rouge
Manque au début dans 42% des
cas*
*Gupta - 2008
Critères diagnostics HLH 2004
1. Caractère familial / Déficit génétique
2. 5/8 critères:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Fièvre
Splénomégalie
≥ 2 cytopénies
Hypertriglycéridémie ou hypofibrinémie
Ferritine > 500 µg/l
sCD25 > 2400 U/ml
Diminution activité NK
hémophagocytose
SALH - Présentation clinique
Fièvre
Hépato-Splénomégalie
Foie
SNC
Rein
- cholestase, cytolyse
- obnubilation, "méningite"
- sd néphrotique
(LGM, collapsing glomerulopathy, MAT)
Poumon
Coeur
Peau
Digestif
- infiltrats interstitiels bilatéraux non systématisés
- myocardite
- rash
- hémorragie
Traitements
Motifs d’admission
VM
Vasoactive drugs
Dialyse
58.2%
53.6%
34%
SALH - ICU
Défaillances d’organes
Buyse
2010
↓NK
β2m
↓ cytotox.
s IL2R
s CD8
↑ TG
Inhibition
lipoprotéine lipase
TH1
IL2
CD8
TNFα
α
INF γ
INF γ
cytolyse
s FAS-L
MCSF
IL12
IL18
↓ CD34
ferritine
cytopénies
IL10
NK
TNFα
α
IL12
Mφ
φ
fièvre
INF γ
Phagocytose
Myélosuppression
Procoagulant
IL1β
β
↓ Fibrine
CIVD
Etiologies
FAMILIAL HAEMOPHAGOCYTIC
RETICULOSIS
1952
Farquar
VIRUS ASSOCIATED
HEMOPHAGOCYTIS
SYNDROME
1979
Risdall
LYMPHOMA ASSOCIATED HEMOPHAGOCYTIC SYNDROME
1983
Jaffe
Etiologies
FAMILIAL HAEMOPHAGOCYTIC
LYMPHOHISTIOCYTOSIS
FHL
INFECTION ASSOCIATED
HEMOPHAGOCYTIC
SYNDROME
IAHS
Malignant histiocytosis, Histiocytic Sarcoma
MALIGNANCIES ASSOCIATED HEMOPHAGOCYTIC SYNDROME
MAHS
FHL associated molecular defects impair cytolytic
activity
Cytotoxic lymphocyte
Cytotoxic
activity
Hermansky-Pudlak
AP3B1
Familial Hemophagocytic
Syndrome (FHL2)
Perforin
Chédiak-Higashi
Griscelli
Familial hemophagocytic
syndrome
Syndrome (GS2)
Syndrome (FHL3)
LYST
Rab27A
Munc13-4
FHL4/5
Syntaxine 11
STXBP-2
XLP – Syndrome de Purtilo
Primo EBV = SALH
Décès ~ 60%
SAP / SH2D1A
~ 60% des XLP
XIAP
1. Hypogamma.
2. LymphoProl. EBV
3. Vascularite
Mort à 30 ans
~ 40% des XLP
Activation T
Cytotoxicité
Déficit iNK-T
Infection associated
hemophagocytic syndrome
N = 19
Corticoides
imurel n =14
6 décès
SALH: Etiologies infectieuses
VIRUS
BACTERIES
PARASITES
• EBV
• Mycobactéries
• Leishmaniose
• AUTRES HERPESVIRUS
• Salmonelle
• Toxoplasmose
• Parvovirus B19
• Brucelle
• Paludisme
• HAV
• …….
• Babesiose
• Influenza
• Adénovirose
• Rubéole
MYCOSES
• Histoplasmose
SALH et infections: « l’œuf et la poule »
Anergic
CD8+ T cells
IFN γ
+++
TNFα.
IL6 ….
Viral infection
Myelosuppression
Neutropénie
CD8+ T cells
Virus
Pyogènes
Intra-cellulaires
Inf°fungiques
SALH : complications
infectieuses
18 enfants non greffés – 12 décès
8/12 = infection
Pyogènes: n=3
Fongiques: n=7
Aspergillus
Candida
Fusarium
n=3
n=3
n=1
CMV: n=1
Sung 2002
SALH et infection
Algérien, 66 ans
Ivoirien, 45 ans
HIV-
10/1: toux + fièvre = ATB
AHAI fébrile
24/1: H° PS, BOM = SALH
H°: GG+SM
Corticoïdes inefficaces
Biopsie GG: Castleman HHV8+
4/2: C4 idem VP16 efficace
Corticoïdes +/- efficace
J10: SALH => VP16 Efficace
7/2 hémorragie digestive
J6 fièvre, AH, SM+++
C4: frottis
DID, Behcet (?)
HIV-
LNH ?
15/2 SALH:PBH
Leishmanie
Septicémie sténotrophomonas
Aspergillose disséminée
Plasmodium F.
Quinine + relai CELLTOP
M3 mabthera + arrêt CELLTOP
décès
RC à 12 mois
Syndrome d’activation
macrophagique
Robin Dhote; Arthr & Rheum 2003
Fukaya; Rheumatology 2008
SALH et maladies
systémiques
2 à 4 % des hospitalisations
Mortalité: 20 à 38%
Mauvais pronostic = infection
SALH et infection: pourquoi ?
Déficit cytotoxicité revélation tardive?
Munc 13-4
18 ans
Perforine
49 ans (?)
Purtilo diagnostic tardif
SAP
> 40 ans
XIAP
40 ans
Déficit cytotoxicité acquis ?
HIV
Myélodysplasie
Immunosupresseurs
SALH HIV – Etiologies n= 75
3%
Etiologies
3%
HHV8 (cstl, lymphome
plasmablastique)
mdh
1%
lnh
9%
42%
14%
tuberculose
mycobact atypiq
11%
pas diag
17%
systeme
MCM: diagnostic
Symptômes
Biologie
* Symptômes "B"
* Cytopénies
* Polyadénopathies
* CRP très élevée
* Splénomégalie
* Gammaglobuline > 20g/l
* Symptômes Respiratoires
* Albumine < 30g/l
* Œdèmes
* Cholestase
* Sd sec
* TP allongé
* Coma
* Test de Coombs Direct +
* Kaposi
* DNA-HHV8 / PBMCs +++
MCM: Diagnostic
Plasmablaste HHV8+
IHC LNA moAB
SALH acquis: « l’eau au moulin » ?
Lymphoprolif.
Lupus
Still
T / B / EBV+/T
NK
IL18
Boucle Th1
TNFα
INFγ
SALH - Cellules T et EBV
• Transcripts TNFa, IFNg dans les lymphomes
– TNFa dans des LNH-EBV+
– IFNg dans les LNH-T
( T ou B)
( EBV+ ou EBV-)
• Lignées T-CD4+, CD21+ - infection par l'EBV
• Surnageant des lignées T-EBV+ sur U937 (monocytaire)
– phagocytose
– TNFa, IFNg, IL1a
– inhibition par
anti-TNFa:
70%
anti-IFNg:
31%
les 2:
85%
Lay JD. J Clin Invest 1997
Mr N..
Vietnamien, 19 ans
ATCD fam = 0
30/7: 40°, myalgies
16/8: H° HSM, érythème palmoplantaire, oedeme
Pancytopénie,LDH,CPK,
cytolyse, cholestase,
Ferritine 14000, PS =SALH
IRA et défaillance
hémodynamique
Réa SL
VP 16 = transformé
HIV/ HHV8 –
EBV ancien, PCR herpes, parvo,
adeno, cox Virus –
AAN Parasite, mycose, intra ¢ BOM: SALH
J10 = SALH
PBH: SALH
Biopsie cutanée: RAS
VP16
J15 = SALH
Biopsie musculaire RAS
VP16
Mr N…
Splénectomie à J12
LNH B endovasculaire
SALH - splénectomie
Imashuku 2000:
5 FHL réfractaire
3/5 améliorations transitoires
Enquête étiologique / Cytopénies réfractaires
Immunodepression
67%
HIV
49%
Iatrogène 51%
Tumorales
76.8%
Etiologies
Prédominance des étiologies tumorales
SALHs (Saint-Louis, 1-2000 à 10-2002)
n = 25
HIV- (n = 12)
HIV+ (n = 13)
Lymphoprolifération
Lymphoprolifération
LNHT:
B:
NK:
PTLD-EBV:
PTLD-HHV8:
MDH:
3
2
1
2
1
1
Infection
MDH:
MCD:
LNH HHV8:
6
3
2
Infection
Tuberculose
1
« primitif »
1
Tuberculose
Histoplasmose
1
1
Quel bilan ?
1.
Déficit immunitaire ?
2.
Age du malade et durée des symptômes ?
3.
Infection
4.
Lymphome
5.
Maladie systémique
clinique + AAN
FROTTIS SANGUIN et MYELOGRAMME
Infection
Virologie:
•Sérologie EBV + MNI test
•Sérologie CMV + PCR
•PCR pan herpes + EBV + HHV8
• +/- sérologie + PCR parvovirus
Parasitologie: myélogramme
• PCR toxo
• PCR leishmanie
• Frottis GE
Bactériologie:
•Recherche BK
Mycologie:
• Sérologie histoplasmose
• Culture H (langue, tube D)
Et bien sur…
• Hémoc, ECBU
•+/- LBA
• +/- PBH
Diagnostic etiologique
SALH HIV n= 75
Contributif SAM
Examens
N
Contributif
étiologie
Non contributif*
Nbre
%
Nbre
%
Nbre
%
Myelogr.
70
40
57
16
23
24
34
BOM
53
24
45
26
49
15
28
Ponction gg
40
4
10
36
90
5
12
PBH
15
4
27
7
47
6
40
Splenectomie
7
3
43
6
86
1
14
Total
185
75
40
91
49
44
25
SALH - Atteinte Hépatique
• 30 cas
C. de Kerguenec, AJG 2001
• Critères d’inclusion
Hémophagocytose médullaire
Atteinte hépatique
Biopsie hépatique
Diagnostic étiologique: 50%
•
•
•
•
•
•
Lymphome
MdH
LLC
Herpes
CMV
Tuberculose
Total
8
3
1
1
1
1
15
SALH - Traitements
"symptomatique »
VP16
150 mg/m2 IV
Corticoïdes
Ciclosporine
"étiologique »
TrT d'une infection
Chimiothérapie d'un LNH
antiCD20 / PTLD, EBV
alloBMT / déficit génétique
Etoposide
Enfants & jeunes adultes
Facteurs pronostiques ?
Analyse univariée
Délai: Diag. - Trait. ( .01)
Délai: Diag. - VP16 (< .01)
EBV-HLH (Kyoto)
Analyse multivariée
Délai: Diag. - VP16 (<.01)
S. Imashuku, JCO 2001
Etoposide
modèle murin prf-/•
Amélioration de la survie
•
Correction des anomalies biologiques
•
Diminution de l’infiltration tissulaire et
correction de l’hypoplasie médullaire
Johnson J. Immunol. 2013
L’Etoposide agit comme un
immunosuppresseur
Diminution drastique de la
production d’INF
Déplétion T CD8
Déplétion majeure des T activés
spécifiques d’Ag
Johnson J. Immunol. 2013
Facteurs pronostics
MAUVAIS PRONOSTIC
Park 2012:
Fibrine < 1.6 gr/l
Kaito 1997:
Age > 30 ans
CIVD
Ferritine
BON PRONOSTIC
Dhote 2003 :
Activité de la maladie systémique
Buyse 2010:
Lymphome B
Maladie de Castleman
Anémie + thrombopénie
Ictère
Buyse 2010:
Défaillance hémodynamique
Plaquettes < 30 G/L
•Hypofibrinémie, troubles sévère de l’hémostase
•Plaquettes < 30 G/L
•Défaillance hémodynamique
Femme, 34 ans
Crohn depuis 2003
Coloprotectomie 05/2006
Purinethol + Remicade
08/03/2008: fièvre
Bactrim puis Oroken inefficace
Hospitalisation, 20 mars 2008
Frissons +++
1 ulcération labiale
Pancytopénie
HSM
Cytolyse 30N + cholestase
Arrêt Immunosuppresseurs + ATB
Myélogramme
Hémophagocytose
Réanimation, 22 Mars 2008
Intubation sur troubles de la conscience et épuisement
respiratoire
Aggravation biologique + IH¢
CPK ↑↑↑
Condensations pulmonaires bibasales
Ig IV + VP16
Zovirax + cancidas
Après Pvt infectieux
• Fibro LBA
• BOM
• Biopsie musculaire
Diagnostic et leçons
PCR HSV1 + (sang, LCR, LBA, peau)
Sérologie HSV1: primo-infection
VP16 « malgré » cause infectieuse
SALH « malgré » Anti TNF
S’assurer à distance de l’absence de
Déficit Immunitaire
Sd myélodysplasique
Take home messages
Cytopénies fébriles
Valeur relative de l’image d’hémophagocytose
Enquête étiologique agressive
Contexte
Histoire de la maladie
Implication thérapeutique:
ETOPOSIDE