Transcript 4-RONDEAU-SNN-GNEC CUEN GN 2014 [Mode de compatibilité]

Physiopathologie des
glomérulonéphrites extracapillaires
Eric Rondeau
Urgences néphrologiques
et Transplantation rénale
UMRS 1155
Glomérulonéphrite extracapillaire
Principales caractéristiques
•
•
•
•
proliferation extracapillaire et dépôts de fibrine
insuffisance rénale rapidement progressive: GNRP
mauvais pronostic en l’absence de traitement
urgence thérapeutique+++: immunosuppression
aggressive
• récupération possible de l’insuffisance rénale
• risque de complications léthales
Syndrome de Goodpasture
Physiopathologie des croissants
Glomérule normal
Lésion du capillaire
glomérulaire
Sclérose
Croissant fibreux
Extravasation
sanguine
Croissant fibrocellulaire
Dépôts de fibrine
+
Accumulation de cellules
Croissant cellulaire
+/- rupture de la capsule
de BOWMAN
Mécanismes d’agression de la paroi
capillaire glomérulaire
• dépôts d’anticorps anti-MBG
– épitopes= domaines α3(IV) NC1
– rôle du fond génétique et des cellules T
– modèle expérimental: immunisation active ou passive
• Dépôts de complexes immuns:
– circulants
– formés in situ
• Autres mécanismes: vascularite à ANCA,
médiation cellulaire T isolée
GN expérimentale auto-immune
Rat WKY immunisé contre MBG bovine ou peptide α3 (IV) NC1
Glomérulonéphrite expérimentale par Ac anti-MBG
IFAnti-IgG mouton
Membrane basale glomérulaire
(1)
PHASE
HETEROLOGUE
IgG mouton
Activation du complément
Afflux de polynucléaires
neutrophiles
IFAnti-Fibrine
(2)
Membrane basale glomérulaire
IgG mouton
PHASE
AUTOLOGUE
macrophage
Ig Lymphocyte B
souris
Lymphocyte T
CD4+
Th1?
Modèles animaux de vascularite à ANCA
•
immunisation de souris MPO-/- avec MPO:
– transfert adoptif des splénocytes chez souris Rag2-/- qui développent ANCA, vasculite et
GNRP pauci-immune (Xiao, JCI, 2002)
– Transfert passif des ANCA chez souris normales ou Rag2-/-: GNRP
– irradiation et greffe de moelle de souris normale: GNRP pauci-immune (Schreiber, JASN,
2006)
•
•
•
•
Immunisation anti-MPO et faibles doses de sérum néphrotoxique (Ruth, JASN, 2006)
Immunisation de rats WKY avec MPO humaine: 61% de GNRP pauci-immune (Little,
Blood, 2005)
Immunisation anti-PR3 souris NOD et transfert adoptif de splénocytes chez souris
NOD-SCID: GNRP paucimmune (Primo, Clin Exp Immunol, 2010)
Transfert passif de PR3-ANCA chez souris NOD-SCID IL2Rγ-/- humanisée: GNRP peu
sévère (Little, PlosOne, 2012)
Progression de la formation du
croissant extracapillaire
Composition cellulaire du croissant
extracapillaire
Vimentine
CD68
Cytokeratine
Cytokeratine
Physiopathologie des croissants (1)
• Composants cellulaires
– Cellules épithéliales glomérulaires
• pariétales
• viscérales
– monocytes-macrophages
– lymphocytes T
– fibroblastes
Physiopathologie des croissants (2)
• Composition de la matrice
extracellulaire
–
–
–
–
–
fibrine
fibronectine, laminine, VITRONECTINE
thrombospondine
ostéopontine
collagènes interstitiels ( I, III )
T cells in crescents: a delayed-type
hypersensitivity mechanism
Ag stimulation
Th1 response
+
Th2 response
cutaneous DTH reaction
-
IL2, INFγγ
IL4, IL10
crescent formation
Physiopathologie des croissants (3)
• Médiateurs impliqués:
– complément, dérivés réactifs de O2, proteinases
– facteurs de la coagulation / fibrinolyse
– cytokines
• IL1α, IL1ß, TNFα
• balance INF γ - IL2 versus IL4 - IL10
• chémokines: MCP1, MIF, MIP1α, MIP1ß
– facteurs de croissance: FGFb, PDGF, TGFß, HB-EGF
++++
– métalloproteinases et inhibiteurs
Susceptibilité genétique dans le modèle de
GNEAI chez le rat
Reynolds, J, Int. J. Exp. Path. (2011), 92, 211–217
Fond génétique et voie du VEGF/VEGF-R2
Rôle du fond génétique dans la glomérulonéphrite expérimentale par
anticorps anti-MBG: 129Sv vs B6J
Cathelin et al, Am J Pathol, in press
Dépôts de fibrine et MAT dans la glomérulonéphrite expérimentale par
anticorps anti-MBG
129Sv
B6J
Cathelin et al, Am J Pathol, in press
Expression du VEGF-R1 et VEGF-R2 dans la glomérulonéphrite
expérimentale par anticorps anti-MBG
Cathelin et al, Am J Pathol, in press
Rôle des cellules intrinsèques rénales et
de la chaine γ commune des récepteurs
des interleukines
Glomérulonéphrite expérimentale par anticorps anti-MBG: rôle de la
chaine γC indépendante des cellules T et des cellules B
Glomérulonéphrite expérimentale par anticorps antiMBG: rôle de la chaine γC rénale
Coagulation et croissants: TF
Percentage of crescents
Crescent Formation in PAR1-/- Mice
**
30
* p<0.05 and
** p< 0.01
compared to WT
25
20
15
10
5
0
WT
**
**
*
WT PAR1-/- WT+ PAR1-/+hir.
TRAP + TRAP
Fibrinolyse et croissants
PAI-1 deficiency decreases the severity of
glomerular injury and fibrin deposition
PAI-1+/+
Control
GN
Crescents
Fibrin
Kitching, JASN, 2003
PAI-1-/GN
Effect of vitronectin in the antiGBM nephrotoxic nephritis
Mesnard, et al, FASEB J, 2011
Rôles des leucocytes et des cellules rénales dans la
pathogénie des GNRP
souris WT + moelle KO ou
• Leukocytes
– IL-1β
– IFN-γ
Souris KO + moelle WT
• Intrinsic renal
cells
–
–
–
–
–
–
–
–
IL-1R I
TNF-α
TNF-αR
IL-12
IFN-γ
MHC II
CD40
p27kip1
Deletion of Hbegf gene prevents
fatal renal destruction
Bollé, G
Nature Med, 2011
Selective deletion of Egfr from
podocytes protects from RPGN
Bollé, G
Nature Med, 2011
HB-EGF expression is induced in human
crescentic glomerulonephritis
Bollé, G
Nature Med, 2011
Physiopathologie des croissants
Conclusions
• Rôle de l'immunité cellulaire >> humorale:
– balance Th1, Th17 versus Th2
– réaction de type hypersensibilité retardée
• Rôle du fond génétique
• Importance de l'effecteur
coagulation/fibrinolyse
• Rôle des cellules intrinsèques rénales vs les
cellules circulantes