Transcript リウマチ診断学の進歩
リウマチ診断学の進歩 遺伝子多型でリウマチ診断は可能か？ JCR2009 高輪 平成21年4月25日 東京大学医科学研究所 山田 亮 関節リウマチ関連遺伝子と その予後予測への利用の可能性 理化学研究所 遺伝子多型研究センター 関節リウマチ関連遺伝子研究チーム 山田 亮 高地 雄太 川井田 礼美 森 美賀子 小林 香子 川口 喬久 川上 弘人 山本 一彦 第49回 日本リウマチ学会総会・学術集会 パシフィコ横浜 平成17年4月18日 1985 1990 1995 2000 Sib-pairs 2005 2010 GWAS LD-mapping Replication 1985 1990 1995 2000 Sib-pairs 十万マーカー 2005 2010 GWAS 数十万マー カー LD-mapping 数百 人 Replication 数千人 関連遺伝子多型解析の現状 • スタディ規模 – サンプル数：増大 – マーカー数：増大→全ゲノムシークエンス • 対象形質 – 疾患発症感受性 – 疾患亜型との関係 • 関節リウマチ – aCCPAb – HLA – 関節破壊 – （治療反応性、薬物代謝） 1985 1990 1995 2000 2005 2010 Multiple Genes and Multiple Diseases Central Dogma and DNA Variations and their functionality ＤＮＡ Variations Transcription initiation point Transcription Transcription termination point Variations Variations Splicing and mRNA maturation mRNA Variations Translation initiation point Translation Codon triplets Translation termination point Peptide Post-translational peptide modifications Molecules Variations Association study with DNA-markers Susceptible DNA-mRNA-Protein 関係は複雑 一つの遺伝子の影響は、複数の疾患に紐づく Non-susceptible 機能性ＲＮＡ遺伝子 DNA配列 転写調節 ＤＮＡ配列 機能性RNA mRNA 翻訳調節 ?? 形質への影響?? ペプチド鎖 機能性分子 形質 タンパク質コード遺伝子とその多様性 DNA塩基配列 バリアント DNA配列 エピゲノム修飾 ? 次世代 eQTL シークエンス ネットワーク ? ? ? (転写物・翻訳物) ? GWAS ? E1 D1aD1D1b E2 E3 D2b D2a D2 D2c E4 D3 疾患に共通 する因子 E5 D4 D5 疾患とその 亜分類 1985 1990 1995 2000 2005 2010 検出座位のアレル頻度は 数％～数十％ European PDCD1 MIF1 PTPN22 CTLA4 TNFRSF1 Susceptible allele Japanese SLC22A4/A5 PADI4 検出座位のアレル頻度は 数％～数十％ 有病率 << アリル頻度 リスクアリルを持っていても発症しない リスクアリルを持っていなくても発症する だれでもが持ちうる、ありふれた多型 そこそこのリスク Common-disease common-variant 仮説 強いリスク・低い頻度 弱いリスク・高い頻度 アレル頻度 Rare allelle with major effect 仮説 ＲＲ 単一遺伝子病の責任変異 単一遺伝子の寄与の大きさ • 相対危険度 – ２倍→1.2倍 – CDCV仮説が想定していたよりも弱い因子 – 既検出座位で説明できる遺伝因子はかなり小さ い – 複合遺伝子疾患のモデルの再検討 思ったより弱い因子が 非常にたくさん？？？ だれでもが持ちうる、ありふれた多型 そこそこのリスク Common-disease common-variant 仮説 アレル頻 度 Rare allelle with major effect 仮説 ＲＲ 単一遺伝子病の責任変異 100個のリスク遺伝子 少しずつの寄与 ・・・ だったら ・・・ 病的状態も安定状態のひとつ 1000 900 800 700 600 500 100座位 400 99座位 300 200 100 88 90 92 94 96 98 100 102 104 106 108 110 112 114 116 118 120 122 124 0 100箇所の同程度のリス ク座位があったとき、 １座位の遺伝影響を完 全に排除する治療法が あったとする 120 100 リスクアリル本数が116本以上の人 100座位：1.58％ 99座位: 1.12% 80 100座位 60 99座位 40 30%減 30％の患者さんが、閾値を乗り越える 20 0 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 リスクアリル本数が116本以上の人 100座位：1.58％ 99座位: 1.12% 30%減 30％の患者さんが、閾値 を乗り越える 70％の患者さんは、こ の因子のみを標的にし ても、閾値を乗り越えら れない 小さなリスクも探索する 病因解明 予後予測・発病予測 治療・発病予防 検出座位のアレル頻度は 数％～数十％ リスクアリルを持っていても発症しない リスクアリルを持っていなくても発症する 切れ味の悪さ・・・ 診断のための切れ味 遺伝子型情報だけが特別か • • • • • • 関節リウマチ確定診断 リウマトイド因子 • 予後予測 aCCP抗体 • 早期積極介入必要 性 骨関節破壊 • 積極介入反応性 炎症マーカー HLADRB PADI4 遺伝因子による亜分類 • 予後・治療反応性の上で区別可能な亜分類 か • 特に有効な（もしくは、無効な・有害な）医療 的介入が存在するか、そのような介入を目指 せるか 未病期 健康診断 未顕在期 発病期 加療期 早期発見 鑑別診断 確定診断 予後予測 治療選択 治療最適化 副作用回避 入手情報にもいろいろ 「今」の程度 「変化」の向きと速さ 「長期トレンド」 「累積」の程度 予測内容もいろいろ 短期的目標：疼痛除去 長期的目標：機能保全 遺伝子多型情報の特徴 • 生涯不変 – 予防期から、慢性期まで利用可能 – １回の測定で十分 • 数多くの遺伝子の情報が、同じ書式で書かれ ている – まとめてたくさんの遺伝子の情報が入手可能 DNA塩基配列 バリアント DNA配列 遺伝子多型 エピゲノム修飾 ? ネットワーク ? ? ? (転写物・翻訳物) ? ? バイオマーカー や 画像検査 E1 D1aD1D1b E2 E3 D2b D2a D2 D2c E4 D3 疾患に共通 する因子 E5 D4 D5 疾患とその 亜分類 標的形質そのもの 標的形質に近い検査データ 遺伝子多型情報 きめ細かい変化は きめ細かく変化する指標で • 遺伝子多型情報 – 変化しない • 検査値 – 変化する 未病期 未顕 在期 発病期 加療期 変化を捉える～変化に応じて対策を変える • 短期的変化か、長期的変化か 未病期 未顕 在期 発病期 病初期の変化・兆しを捉える • 早期変化の検出 – その後も継続する変化であれば・・・ 加療期 未病期 未病期 • 病気の兆しもない時期 – 限られた情報源 – 遺伝子多型はその一つ • 生涯不変 – １回の測定で十分 未顕 在期 発病期 加療期 影響の現れ方 • 短期的予測より長期的予測に向いている（は ず） • 「ありふれている」から、単独での予測は難し いか・・・ – 診断 – 治療反応性 • 予防・発病予測の段階 – 環境因子との組み合わせ • 確定診断・予後予測・治療選択の段階 – 臨床情報との組み合わせ 今の関連遺伝子解析は 診断に用いることを 強く意識しているわけではない ↓ 診断・予後改善のための遺伝因 子利用のためには、それを標的に した遺伝子解析が必要 ～ 今後の課題 Lab of Functional Genomics IMS @ U of Tokyo Mark Lathrop Yukinori Okada CGM @ Kyoto Univ. Fumihiko Matsuda Chikashi Terao Koichiro Ohmura Tsuneyo Mimori Meiko Takahashi Collaboration Hisako Imamura National Hospital Org. Sagamihara Katsura Hirosawa Shigeto Tohma Toshihiro Matsui Kota Shimada Hiroshi Furukawa Akiko Yoshizumi Miki Kokubo Shoko Matsubara Lab for Autoimmune Diseases @ CGM, RIKEN Kazuhiko Yamamoto Akari Suzuki Yuta Kochi Kenichi Shimane Keiko Myozen Kyoko Kobayashi Kiyo Shimada Miyako Yamanaka Emi Kanno Yusuke Nakamura