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Chapter 46 Drugs, Alcohol, and the Liver Group 5 浅村 孝昭 菊池 宏信 鈴木 智之 福富 俊明 大越 明 診断 患者 症状 14歳女性 (1) 肝臓 (2) 脾臓 (3) 黄疸 (4) 身体症状 (5) 眼症状 (6) 神経症状 (1) 肝臓 肝の肥大 (2) 脾臓 脾臓が触診できる → 脾臓が肥大している。 門脈圧亢進によるうっ血。 (3) 黄疸 黄疸はみられない。 →肝炎の症状はそれほどでていない。 (4) 身体症状 疲労感、かゆみ、はない。 (5) 眼症状 角膜縁にKayser Fleischer ring（銅の沈着）が みられる。 →Wilson病か？ (6) 神経症状 神経症状はみられない。 →小児の Wilson病では肝症状が 多く、神経症状はまれである。 ヘモグロビン濃度 正常値 男性： 136～172 g/l 女性： 120～150 g/l →110 g/l 酸素運搬能の低下 貧血 Reticulocyte count 正常値： 赤血球のうち1～2％ （50000/ml程度） 上昇： 溶血性貧血、急性出血 下降： 再生不良性貧血 溶血性貧血 原因 先天的 後天的ー主に自己抗体が産生され ることによる。 Coomb’s test • 不完全抗体（凝集活性を欠く）を結合している赤 血球の有無を証明する方法。 • 患者の赤血球に直接、抗グロブリン抗体を添加し て、凝集の有無をみる。 • 凝集が起こった場合、赤血球に自己抗体が結合 していたことが分かる。 Haptglobin 正常値： 0.3 gHb/l → 0.22 gHb/l ヘモグロビンは遊離状態では有害であるため、 これを結合する血漿蛋白。 下降：血管内溶血 ALT, AST ・アミノ基をaケトグルタル酸に転移する酵素。 ・ともに肝で強く発現する。 ・肝細胞の破壊の状態を反映する。 アルブミン • 正常値： 35～55 g/l → 29 g/l • 血清蛋白のうち、アルブミン、免疫グロブリン以外 のグロブリンの約 2/3 を肝細胞が生成。 肝の機能をよく反映する。 血液凝固系 Wilson病における血中銅の変化 血清セルロプラスミン↓ （正常値： 180～370 mg/l ⇒68 mg/l ） セルロプラスミン非結合銅↑ 血清銅 正常値： 12.6～23.6 mmol/l ⇒ 8.2 mmol/l 銅代謝 ATP7B gene 13番染色体上に存在する。 転写産物：ATP依存性Pタイプ銅輸送ATPase ATP7B proteinはGolgi体の膜部分に存在し、これ によりGolgi体内に銅が取り込まれる。 膜 Wilson病の発症機序 • ATP7B gene の異常によりtrans Golgiの銅輸送が うまくいかない。 • 銅を含まない不完全な、半減期の短いセルロプ ラスミンができる。 • リソソームへの銅の輸送が減少する。 • 肝細胞内に free Cu2+ が蓄積し、肝障害を起こす。 • 壊死した肝細胞からfree Cu2+ が血流に入り、他 の臓器を傷害する。 Wilson病に特徴的な検査所見 Wilson病の主な症状 • (1) 肝障害 • (2) 神経症状 • (3) 眼症状 • (4) 腎症状 肝細胞の変化 (1) • • • • 銅の沈着 核の空胞化 脂肪変成 線維化 肝細胞の変化 (2) • 細胞の膨化 • 核の空胞化 肝症状 これらの変化は ・慢性肝炎 ・劇症肝炎 ・肝硬変 を起こすことがあり、致死的となる。 神経症状 • レンズ核の被核に軟化、嚢胞形成が起こ る。 • 若年で発症し、急速進行性のものと、比較 的あとから発症し、慢性の経過をたどるも のがある。 • 構音障害、振戦、筋緊張、不随意運動など の症状がみられる。 眼症状 （ Kayser Fleischer ring ） • 銅化合物の顆粒が 角膜偏縁に沈着する。 • 褐色、輪状 • Wilson病に特徴的だ が、みられないことも ある。 腎症状 主として近位尿細管が傷害され、 ・蛋白尿 ・アミノ酸尿 ・糖尿 ・リン酸尿 ・血尿 ・尿細管アシドーシス などが起こる。 D-Penicillamine • ペニシリンの尿中代謝産物として発見された。（1953年） • システイン誘導体。 • Wilson病の第一選択薬。 作用機序 Cu2+をキレートし、尿中排泄を促す。 体内の沈着銅が減少する。 ・-SH基、-NH2基により、陽イオンをキレートする。 ・IgM分解（抗リューマチ薬） 用法 • 食前経口投与。 • 1日200～400 mgから始め、徐々に量を増 やす。 • 尿中排泄量 2 mg/day 以上。 • 血中遊離銅（セルロプラスミン非結合） 20 mg/dl以下。 • ピリドキシリン（VB6）を同時に投与する。 効果の発現時期 神経症状 ー 数週間 肝機能異常 ー 数ヶ月 Penicillamieの副作用(1) 投与開始後数週間 (hypersensitivity reaction) • • • • • Rash Fever Leukopenia Thrombocytopenia proteinuria Penicillamineの副作用(2) 長期的 • • • • • • • Skin changes SLE Goodpasture’s syndrome Nephritic syndrome Syndrome resembling myasthemia gravis Leukopenia thrombocytopenia Wilson’s disease 治療薬 1) Penicillamine 2) Trien 3) Zinc 1) Penicillamine 2) Trien 3) Zinc 硫酸塩または酢酸塩の形で投与