Transcript atherosclerosis

高齢者の健康実態
死因と要介護の原因は異なる
介護度と基礎疾患
６５歳以上の要介護の原因（平成１３年国民生活基礎調査より）
主治医意見書に記載された要介護状態の原因と考えられる疾患
在宅
要支援
要介護度１
要介護度２
要介護度３
要介護度４
要介護度５
1位
高血圧性疾患
高血圧性疾患
高血圧性疾患
脳梗塞
脳梗塞
脳梗塞
2位
関節症
関節症
脳梗塞
高血圧性疾患
3位
骨の密度及び
構造の障害
脳梗塞
血管性・詳細不明 血管性・詳細不
の痴呆
明の痴呆
血管性・詳細不 血管性・詳細不
高血圧性疾患
明の痴呆
明の痴呆
高血圧性疾患
Photograph of an arterial plaque
マクロ像(脂肪線状)：弾力性の保たれた大動脈に黄色を帯びた比較的境界明瞭な
平坦隆起が散見される（円内）。
ミクロ像（HE弱拡大）：大動脈の内膜はびまん性に肥厚している。
ミクロ像（HE強拡大）：内皮直下には細胞質内に脂質を貯留した泡沫細胞の集簇が
観察される（青円）。
マクロ像(硬化斑)：大動脈の弾力性はやや乏しく、真珠様の光沢をもつ白から灰白色
の隆起斑（円内）が散見される。
ミクロ像(HE弱拡大)：内膜の線維性肥厚が認められ、中膜が菲薄化している。
粥腫は小さく、欠くこともある
マクロ像(複合病変)：大動脈の弾力性は失われ、高度の石灰化、潰瘍形成がみられる（矢印）。
潰瘍には血栓の付着をみる。線維斑にこれらの病変が加わったものを複合病変と呼ぶ。下の
ほぼ正常な大動脈と比較！
ミクロ像(HE中拡大)：線維性に肥厚した内膜に石灰化、コレステリン裂隙を伴う
粥腫形成がみられる。
粥状硬化症の病理変化
高脂血症
高血圧
糖尿病
喫煙 etc.
内膜傷害
炎症細胞浸潤
平滑筋増生
脂質の蓄積
細胞外基質の増加
NEJM 2005;352,1685-
Atherosclerotic Lesion in a Human Artery.
NEJM 2005;352,1685-
Activating Effect of LDL Infiltration on Inflammation in the Artery.
NEJM 2005;352,1685-
Scavenger receptor
↓
Phagocytosis
↓
Foam cell
TLR receptors
↓
Signal cascade
↓
Cell activation
↓
Cytokines
Proteases
Radicals
Role of Macrophage Inflammation of the Artery.
Recruitment of Leukocytes to the site of infection
Sequence of
Inflammation
Figure 2-4 The multistep process of leukocyte migration through blood vessels, shown here for neutrophils. The
leukocytes first roll, then become activated and adhere to endothelium, then transmigrate across the endothelium,
pierce the basement membrane, and migrate toward chemoattractants emanating from the source of injury.
Different molecules play predominant roles in different steps of this process-selectins in rolling; chemokines
(usually displayed bound to proteoglycans) in activating the neutrophils to increase avidity of integrins; integrins in
firm adhesion; and CD31 (PECAM-1) in transmigration. Neutrophils express low levels of L-selectin; they bind to
endothelial cells predom in antly via P- and E-selectins. ICAM-1, intercellular adhesion molecule 1; TNF, tumor 16
necrosis factor.
atherosclerosis
infection
共通点！
• 血管を場とする生体反応
• マクロファージの働き
• Proinflammatory cytokine
17
NEJM 2005;352,1685-
Effects of T-Cell Activation on Plaque Inflammation.
NEJM 2005;352,1685-
The Cytokine Cascade.
①動脈硬化症は炎症である。
②複数の原因による内皮細胞障害が起点である。
③LDLは、内皮細胞障害、マクロファージの活性化に関わる。
④炎症反応はLDLの供給とマクロファージの活性化により持続する。
リポタンパク質代謝
血液検査では、
•リポ蛋白に含まれるコレステロール量を総コレステ
ロール値、リポ蛋白に含まれる中性脂肪量を中性脂
肪値として測定する。
•血清中の脂質の基準値は、総コレステロールが
220mg/dl未満、LDLコレステロールが140mg/dl未満、
HDLコレステロールが40以上、中性脂肪（トリグリセリ
ド）が150mg/dl未満とされる。
•血液検査で、どれか一つの項目が、基準値を上回る
人は、高脂血症と診断される。
Lipoproteins
• particles found in plasma that transport
lipids including cholesterol
• lipoprotein classes
• chylomicrons: take lipids from small intestine
through lymph cells
• very low density lipoproteins (VLDL)
• intermediate density lipoproteins (IDL)
• low density lipoproteins (LDL)
• high density lipoproteins (HDL)
0.9
0.97
B48
A-I
A-II
1.0
B100
CI,II,III
D,E,H
1.05 1.20
B100 AI,II
CI,II CI,II,III
D,E
Lipoprotein as a subproteome in plasma
SMU
BME
Lipoprotein
class
Density
(g/mL)
Diameter
(nm)
Protein % Phosphol
of dry wt ipid %
Triacylglycerol
% of dry wt
HDL
1.063-1.21
5 – 15
33
29
8
LDL
1.019 –
1.063
18 – 28
25
21
4
IDL
1.006-1.019
25 - 50
18
22
31
VLDL
0.95 – 1.006
30 - 80
10
18
50
chylomicrons
< 0.95
100 - 500
1-2
7
84
Composition and properties of human lipoproteins
most proteins have densities of about 1.3 – 1.4 g/mL and lipid aggregates usually
have densities of about 0.8 g/mL
Overview of lipoprotein synthesis and metabolism
cholesterol
Fatty acid
Tryglyceride
①食事性脂肪の小腸上皮による吸収から始まる。
②再構成されたTGはｶｲﾛﾐｸﾛﾝに取り込まれ、リンパ管経由で血液へ移行する。
③FAの一部は脂肪細胞に取り込まれTGに再構成される。
ｺﾚｽﾃﾛｰﾙ代謝 ①ｺﾚｽﾃﾛｰﾙは肝臓でacetylyCoAから新生されたりリサイクルされる。
②HMGA還元酵素が律速酵素である。
③VLDLに取り込まれて血中へ移行する。
④HDLは末梢からｺﾚｽﾃﾛｰﾙを回収して肝臓に戻る。
⑤肝小腸循環経路がリサイクルに重要である。
TG代謝
The LDL receptor
• characterized by Michael Brown and Joseph
Goldstein (Nobel prize winners in 1985)
• based on work on familial
hypercholesterolemia
• receptor also called B/E receptor because of its
ability to recognize particles containing both
apos B and E
• activity occurs mainly in the liver
• receptor recognizes apo E more readily than
apo B-100
Representation of the
LDL receptor (839 aa)
extracellular domain is
responsible for apo-B100/apo-E binding
intracellular domain is
responsible for
clustering of LDL
receptors into coated
pit region of plasma
membrane
Cholesterol sources, biosynthesis
and degradation
• diet
– only found in animal fat
• biosynthesis
– primarily synthesized in the liver from acetyl CoA
– biosynthesis is inhibited by LDL uptake by the liver
• degradation
– only occurs in the liver
– cholesterol is converted to bile acids
コレステロールは、１日約０．３ｇが食餌から吸収され、
約１．５～２ｇが体内（主に、肝臓）で合成される。
Biosynthesis of cholesterol
- synthesis of acetoacetyl CoA
The molecule that makes fats,
or burns them.
Biosynthesis summary
Atherosclerosis
• hardening of the arteries due to the
deposition of atheromas
• heart disease is the leading cause of death
• caused by the deposition of cholesteryl
esters on the walls of arteries
• atherosclerosis is correlated with high
LDL and low HDL
Photograph of an arterial plaque
Factors promoting elevated blood
lipids
• age
– men >45 years of age; women > 55 years of age
• family history of CAD
• smoking
• hypertension >140/90 mm Hg
• low HDL cholesterol
• obesity >30% overweight
• diabetes mellitus
• inactivity/ lack of exercise
アテローム(粥腫)
大動脈粥状硬化症
軽度〜中等度
潰形形成
動脈瘤破裂
石灰化
高度
内膜
中膜
外膜
大動脈粥状硬化症
内膜
中膜
外膜
泡沫状マクロファージ
平滑筋細胞の増生
リンパ球浸潤
細胞外基質の産生
骨化
石灰化
硝子化
コレステリン結晶
心筋梗塞
冠動脈の粥状硬化症
〜プラークの破綻、血栓形成
がんによる死亡数＝心＋脳血管疾患
おまけ
コレステロールパラドックス
高すぎる→心疾患、脳卒中
低すぎると→うつ病、脳卒中
おまけ
Drugs
Mechanisms of action of drugs
• bind to bile acids/cholesterol
– inhibit absorption/reabsorption
•
•
•
•
•
increase peroxisomal FA oxidation
stimulate lipoprotein lipase
inhibit triglyceride lipase
inhibit HMG CoA reductase
stimulates microsomal 7-alpha
hydroxylase
Statins are a class of drugs that lower the level of cholesterol in the blood by reducing the
production of cholesterol by the liver. Statins block the enzyme in the liver that controls
the production of cholestero
HMG CoA reductase
• 3 different regulatory mechanisms are
involved:
• covalent modification: phosphorylation by
cAMP-dependent protein kinases inactivate the
reductase. This inactivation can be reversed by 2
specific phosphatases
• degradation of the enzyme – half life of 3 hours
and the half-life depends on cholesterol levels
• gene expression: cholesterol levels control the
amount of mRNA
1971年、三共（現：第一三共）の発酵研究所に所属（当時）
していた遠藤章のグループは、HMG-CoA還元酵素を阻害する
物質の研究を開始した。HMG-CoA還元酵素はメバロン酸の合成
に必要な酵素であり、メバロン酸は菌類の細胞膜・細胞骨格構成
成分の重要な素材であることから、自己防衛手段としてこの酵素
を阻害する物質を持つ微生物が存在するのではないかと彼らは
考えたのである[1]。1973年、6,000種に及ぶ微生物を検索した
結果、遠藤らはアオカビの一種 (Penicillium citrinum) から最初の
HMG-CoA還元酵素阻害薬であるメバスタチンを発見した[2]。
Endo A, Kuroda M, Tsujita Y (1976). “ML-236A, ML-236B, and ML-236C,
new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinum”.
J Antibiot 29 (12): 1346-1348.
・スタチン（HMG-CoA還元酵素阻害薬）は、血清中
コレステロールを低下させ、心筋梗塞の発症を抑制する。
スタチンにより、血清コレステロールが低下すると、
脳血管障害の発症も抑制される。
遠藤らによって最初に発見されたメバスタチンの構造式
Selected hypolipidemic products
・スタチン系薬剤とアルツハイマー病
アルツハイマー病患者は、脳にアミロイドβ蛋白
（Aβ）が蓄積し、神経細胞が変性し、神経細胞内に
タウが蓄積し、神経細胞が脱落し、痴呆になると考え
られている。
高コレステロール血症になり、脳の神経細胞膜内
コレステロール量が増加すると、アミロイドβ蛋白
（Aβ）が脳内で重合（凝集）し易くなり、脳内に蓄積
し、アルツハイマー病（認知症）を発症させ易くなる
と考えられる。
スタチン系薬剤を投与し、高コレステロール血症を
改善すると、アルツハイマー病の発症率が低下する
（60～73％）。
Fibrates enhance the oxidation of fatty acids (FA) in liver and muscle and reduce the rate of
lipogenesis in the liver, thereby reducing hepatic secretion of VLDL-Triglycerides.
The increased uptake of G-derived FA in muscle cells results from an increase in lipoprotein
lipase activity.
フィブラート系薬剤は、血漿中のコレステロール、
トリグリセリド（トリグリセライド）を、低下させる。
その作用機序は、明確にされていないが、コレステロ
ール生合成において、メバロン酸からイソペンテニル
ピロリン酸への過程を抑制すると考えられている。
また、フィブラート系薬剤は、肝臓でのトリグリセリ
ドの合成を抑制し、血液中でのLPLによるトリグリセ
リドの分解を促進させるとも言われる
FIBRIC ACID DERIVATIVES
CH3
CH3
O
(CH2)3 C
CH3
COOH
Cl
O
CH3
H3C
CLOFIBRATE (ATROMID-S)
Cl
CH3
C
O
CH3
COOEt
CH3
GEMFIBROSIL (LOPID)
iPrO2C
C
O
FENOFIBRATE (TRICOR)
CLOFIBRATE
• Primary activity on triglycerides
• MOA:
•
•
•
•
•
increases lipoprotein lipase
lowers VLDL
increases peroxisomal FFA oxidation
inhibits cholesterol biosynthesis
increases biliary secretion of cholesterol
• ancillary:
• decreases platelet adhesiveness/fibrinogen
Bile acid sequestrants bind bile acids in the intestine and cause more of the bile acids to be
excreted in the stool. This reduces the amount of bile acids returning to the liver and forces the
liver to produce more bile acids to replace the bile acids lost in the stool. In order to produce
more bile acids, the liver converts more cholesterol into bile acids, which lowers the level
of cholesterol in the blood.
Bile acid sequestrants
• po, safest, non systemic
• bind to bile acids and inhibit reabsorption
• increase 7-alpha hydroxylase activity leading to
cholesterol degradation
• decreases plasma LDL
• problems:
– abdominal discomfort, bloating, constipation
– decreases drug absorption; wait 4 hrs after
administration of BAS to give drugs
Nicotinic acid (vitamin B3 or niacin) is a B vitamin.Nicotinic acid is most effective in increasing
HDL cholesterol, and modestly effective in lowering LDL cholesterol and triglyceride levels.
Used alone, it can raise HDL cholesterol levels by 30% or more. However, it is not as effective
as a statin in lowering LDL cholesterol
NICOTINIC ACID (Niacin)
COOH
N
NICOTINIC ACID (NIACIN)
A water soluble vitamin of the B family;
nicotinamide is not active
Once converted to the amide, it is
incorporated into NAD
In order to be effective, it has to be dosed at the rate of 1.5 to 3.5
gm daily.
A sustained release dosage form is available
adverse effects: GI disturbances (erosion and ulceration)
red flush especially in the face and neck area
caused by vasodilation of capillaries
Nicotinic acid (Niacin)
• MOA
• dual plasma triglyceride and cholesterol lowering
– decreases VLDL and LDL
• decreases TG lipase in adipose tissue
• increases lipoprotein lipase in adipose tissue
• precaution
• transient cutaneous flush
• histamine release
• potentiates BP effect of antihypertensives
This relatively new class of cholesterol-lowering medication works by preventing the absorption
of cholesterol from the intestine. Selective cholesterol absorption inhibitors are most effective at
lowering the LDL (bad) cholesterol but may also have modest effects on lowering triglycerides,
and raising HDL (good) cholesterol.