Transcript ジャーナルクラブ - 聖マリアンナ医科大学

ジャーナルクラブ
「周術期におけるヘパリンブリッジ」
聖マリアンナ医科大学
救急医学教室
津久田純平
BRIDGE study
NEJM 2015 Jun 22
PMID: 26095867
背景
• 心房細動を有する患者の待機的手術
ワルファリン中止中に塞栓予防に抗凝固療法をブリッジすべきかはよくわかっていない。
• 日本のガイドライン 〜抗凝固・抗血小板療法に関するガイドライン 2009年〜
クラスⅠ なし
クラスⅡa’ （有効・有益であるといった意見が多い）
大手術の3-5日前からワルファリン中止＋ヘパリンブリッジ
ヘパリン投与
−10,000〜25,000単位/日 APTT 1.5〜2.5倍
−術前4-6時間前に中止もしくは直前にプロタミン使用しAPTTの正常範囲を確認
−可及的速やかに再開し、止血が得られればワルファリン再開し、INRが至適になればヘパリンを中止
• AHA/ACC guideline 〜Circulation 2014; 130: 2071-2104〜
人工弁患者でのヘパリンブリッジ以外の記載なし (grade記載なし)
• ACCP guideline 〜Chest 2012; 141: 326-50〜
血栓のHigh riskではヘパリンブリッジが望ましい (grade 2C)
論文のPICO
研究デザイン RCT
Patients
心房細動を有する患者
待機的手術 or 侵襲的処置
Intervention
周術期のプラセボ投与(非ブリッジ群)
Comparison
Outcome
周術期の低分子ヘパリン投与※(ブリッジ群)
30日以内の
−塞栓症(脳梗塞 全身塞栓症 TIA)
−出血合併
※低分子ヘパリン投与
ダルテパリン：100単位/kg sc q 12 術前-3日〜-1日 術後0日〜5-10日
ワルファリン中止と再開：術前-5日から中止し術後1日以内に再開
詳細は後述
ダルテパリン® 薬価780円/5,000単位(後発品) 先発品1,201円/5,000単位
日本での保険適応：DIC、透析回路の凝固予防
患者選定
• Inclusion criteria
• Exclusion criteria
-18歳以上
-慢性or発作性心房細動
-3カ月以上ワルファリンを内服(INR 2-3)
-待機的手術or侵襲的な処置が予定
-CHADS2スコアが1点以上
-機械弁
-12週以内の脳梗塞・全身性塞栓症・TIA
の既往
-6週以内の大出血
-クレアチニンクリアランス30ml/min未満
-血小板10万/mm3未満
−HIT患者
−妊婦
-心臓手術、頭蓋内手術、脊椎手術
−2個以上の手術予定
−同意困難
−他の研究に分類されている
量は術前同量
study design
24時間
その日の夕方
or
翌日
low risk
48-72時間
high risk
ランダム割付
INRが②以上の至適
Study Day
Outcome
Primary efficacy outcome
動脈塞栓症
虚血性or出血性梗塞
TIA
全身性塞栓症※1
secondary efficacy outcome
急性心筋梗塞
DVT
肺塞栓症
死亡
Primary safety outcome
major bleeding※2
secondary safety outcome
minor bleeding※3
※１ 全身性塞栓症：上下肢・腸管虚血 手術や画像で同定 他の原因が否定
※2 major bleeding；症候性や顕性出血、致死的
解剖学的に重要な臓器（頭蓋内、後腹膜、眼内など）
侵襲の分類
Minor
内視鏡検査（生検問わず）
心臓カテーテル検査
歯科手術
皮膚手術
眼科手術
１時間以内に終わる手技
Major
消化管手術
胸部外科
整形手術
AAA手術などの血管手術
泌尿器手術
ペースメーカー埋め込み術
ポリープ切除術 腎生検
統計解析
• 片側検定≦0.025 (既存薬より優れているという優劣性は成立しなくても良い)
• Non inferiority marginは1%
• 研究開始前のサンプルサイズはα0.05、検出
力0.8(1-β)とし、ゆとりを持って各群1,813名
• 中間解析を重ね、両群合わせて1,882名
割付け患者
2009/7−2014/12
アメリカ/カナダ 108施設
6割程度
There were no significant differences between the groups (P<0.05).
Minor
Major
周術期 抗凝固療法
ワルファリン治療
アスピリン治療
続き
低分子ヘパリン or プラセボ
☆︎：非劣性のp値
†：優越性のp値
95%信頼区間：-0.6から0.8 < 1.0
RR0.41 95%信頼区間：0.20から0.78
Discussion
Discussion
• 既存治療であるヘパリンブリッジと比較し非ブ
リッジでも血栓リスクを増悪させないことがわ
かった。
• 安全面、認容性、簡便性、コストを考慮しても
周術期の血栓リスクが小さいと考えられる場
合はヘパリンブリッジは必須ではないと考え
られる。
Circulation 2012; 126: 1630-9
目
的
ビタミンK拮抗薬使用患者の周術期ヘパリンブリッジの有効性
方
法
Medline，EMBASE，Cochrane
2001年1月～2010年7月に出された英論文
対
象
34件（コホート33件＋RCT1件：12,278例）
結
果
血栓塞栓イベント
OR：0.80 95％CI：0.42-1.54
出血イベント(major bleeding)
⇒本研究と同様の結果だった
OR：3.60 95％CI：1.52-8.50
血栓イベント
出血イベント
ORBIT-AF
目
的
心房細動患者における抗凝固療法の中止とその間のブリッジ療法の是非
方
法
Prospective observational study
対
象
7372例で抗凝固療薬を使用
2年間で2803例の中断
24%でブリッジ療法(n=665)
結
果
心血管イベントは有意差なし
出血合併は増える
Meta-analysis
ORBIT-AF
周術期の塞栓リスクが過剰評価
ブリッジすることで塞栓のリスクは軽減されない
BRIDGE trial
本研究のLimitation
• 標本作成において機械弁患者を除外したように
本来ブリッジすべき症例を除外しており代表標
本として不十分である。
• CHADS2 scoreが5点以上が全体の約3%程度と
血栓の高リスク群が占める割合が少ない。
• 頸動脈剥離術、大きながんの手術、心臓手術、
脳手術が含まれていない。
• 過去の研究から当初検討されていた血栓合併
の率が低く（1%と見積もるも実際は0.4%）、サンプ
ルサイズにも影響があったかもしれない。
本研究のLimitation
• 新規の経口抗凝固薬（ダビガトランなど）につ
いても同様のことが言えるかまでは不透明
• 本研究での出血合併は約3.2%であったが、こ
れはこれまでの報告での出血合併よりも低く、
プロトコールをより正せばさらに出血合併が
減らせるかもしれない。
従来薬は確立された治療か？
• 日米のガイドラインおよび本研究でも述べら
れているが、血栓の高リスク群においては従
来薬（ヘパリンブリッジ）も有効であると考えら
れる。
• ただし、日本では本研究で使用されていた低
分子ヘパリンでのヘパリンブリッジはあまり一
般的ではない。
従来薬のプラセボに対する効果は？
• 先に挙げたメタアナリシスで検討
ブリッジ群(n=1691) 非ブリッジ群
(n=3493)
血栓イベント(%)
19(1.1)
32(0.9)
• プラセボ群の方が血栓イベントが少ないとい
う結果であった。
ARR = 非ブリッジ群ーブリッジ群 RR = ブリッジ群/非ブリッジ群
非ブリッジ群がブリッジ群より
いいと言うためには？
non inferiority marginを決める手続きが重要！
non inferiorityのマージンの設定は妥当か？
f値の検討はなされているか？
• 過去の研究で見積もられた血栓イベントの起こ
る割合からイベント発症率を1%と考え、そのプラ
セボとのオッズ比からマージンを算定した(本研
究で血栓イベントを考慮する際に使用された論
文がいずれもオッズ比を用いている)。
• 既存治療の効果を保つためのfractionの記載は
ないが、恐らく0.5を使用していると思われる。つ
まり効果の半分が担保できれば治療効果が劣ら
ないと証明できたこととする。
ARD、OR双方で検討されているか？
• 本研究でのnon inferiorityはARDのみでの証
明であり、ORでの記載は無かった。理想的に
はARD、ORともに非劣性が示された方が信頼
性は高いと言える。
当施設での現状と提言
• 全てのワルファリン使用患者でヘパリンブリッジを行っ
ている。
• ACCPガイドラインにある血栓の高リスク群（CHADS2 56点、人工弁など）であればヘパリンブリッジが有効で
あるが、低から中リスク群はリスク・ベネフィットを十分
踏まえてヘパリンブリッジを検討すべきだと考えられ
た。
• ただ日本でのガイドラインではrisk strafiticationなく全
ての心房細動患者でヘパリンブリッジが推奨（Ⅱa）さ
れており、術式やオペレーターと相談しながら全症例
でヘパリンブリッジの是非について検討すべきである。