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1 米国におけるHIV治療に伴う 現在の課題: 非AIDS関連合併症の長期マネージメント ケーススタディ Ann Khalsa, MD, MSEd, AAHIVS Centro de Salud Familiar La Fe CARE Center Texas-Oklahoma AIDS Education and Training Center El Paso, Texas, USA 2 概要 症例 合併症 • Francisco • Richard • Juan • 腎および骨 • 骨およびアンドロゲン • 糖尿病 3 症例: Francisco • 48歳、ヒスパニック系MSM • 1992年よりHIV陽性、多剤治療歴があり3系統 の多数の抗HIV薬の耐性変異あり • TDF/FTC+LPVrを3年投与中、VL<50, CD4>500 • 合併症: – 高脂血症, 高血圧, 逆流性食道炎で、オメガ3系 脂肪酸(遊離脂肪酸), ACE阻害薬, PPIを服用中 • CrCl低下が新たに発現: 45 (eGFR) Case: Francisco Question #1 • 彼の腎機能障害を評価するためには、 どの検査をオーダーすべきですか? 1. 単回の尿中タンパク:クレアチニン比 2. 血清および尿中リン 3. 血清および尿中糖 4. 24時間蓄尿クレアチニンクリアランス 5. 1, 2 および 3 4 5 Case: Francisco Question #1 • 彼の腎機能障害を評価するためには、 どの検査をオーダーすべきですか? 1. 単回の尿中タンパク:クレアチニン比 11% 2. 血清および尿中リン 5% 3. 血清および尿中糖 3% 4. 24時間蓄尿クレアチニンクリアランス 5. 1, 2 および 3 36% 45% 6 Case Francisco Q#1 検査結果 検査 結果 正常値 単回尿中タンパク:クレアチニン比 425 mg/g <200 mg/g creat 単回尿中クレアチニン値 135 mg/dL N/A 尿中ランダムリン 118 mg/dL N/A 血清クレアチニン値 1.8 mg/dL ~< 1.5 mg/dL 血清リン酸 2.0 ng/dL 2.5-4.5 mg/dL 亜リン酸分画排泄量 (FE PO4): 解釈: (尿中PO4 x 血清Cr x 100) / (血清 PO4 x 尿中Cr) 血清 PO4 & FEPO4: (118 x 1.8 x 100) / (2.0 x 135) = 79% = 尿細管, ファンコニ症候群など FE PO4上昇 = >5% 7 HIV患者における腎疾患 • 急性腎障害 – 入院合併症 – 感染症, 薬物療法, 肝不全 • 抗HIV薬腎毒性 – TDF: 近位尿細管障害 – IDV, ATV: 尿路結石、腎結石 • HIV腎症 (HIVAN) – 進行したHIV, 黒人(MYH9遺伝子) • 合併症 – HBV, HCV, 糖尿病, 高血圧 末期 腎疾患 TDFの毒性: 近位尿細管障害 典型的症状 リン酸喪失 代謝性アシドーシス 正常血糖性尿糖 評価方法 FE PO4 血清重炭酸 血清および尿中グルコース クレアチニンクリアランス MDRD, CG GFR スポット尿蛋白/クレアチニン比 蛋白尿 • ほとんどは無症候性の異常値を有する; 1-2%が重篤な毒性 • リスク: 既存の腎機能不全、遺伝的素因、 併用薬 (ddI, RTVブーストPI) 8 Case Francisco Question #2 9 ・ 彼の慢性腎疾患(CKD)のマネージメントには、 以下のどれが重要でしょうか? 1.TDFを含まない抗HIVレジメンの検討 2.血圧と蛋白尿のコントロールのための至適なACE / ARB阻害薬 3.他の合併症の可能性の評価 4.上記全て 10 Case Francisco Question #2 ・ 彼の慢性腎疾患(CKD)のマネージメントには、 以下のどれが重要でしょうか? 1.TDFを含まない抗HIVレジメンの検討 12% 2.血圧と蛋白尿のコントロールのための至適なACE / ARB阻害薬 4% 3.他の合併症の可能性の評価 8% 4.上記全て 76% Case Francisco Q#2 マネージメント • 合併症: – 糖尿病なし – HBV,HCV陰性 • 抗HIV薬アレルギー / 耐性: – NNRTI: 181C, EFVアレルギー – NRTI: 151M 変異 – PI: 10I,71V,73S,77I,90M: 第一世代 PI, DRV 耐性変異なし • 薬物治療の変更: – TDF RAL; FTC 投与量モニター (CrCl正常化) – ACE阻害薬増量 (血圧および蛋白尿正常化) – NSAID中止 11 Case Francisco Question #3 • リン酸喪失を伴うCKDであることを考えると、 他にどのような検査をすべきでしょうか? 1. 血清25-OH ビタミンD 2. DEXA骨密度スキャン 3. 1及び2 12 13 Case Francisco Question #3 • リン酸喪失を伴うCKDであることを考えると、 他にどのような検査をすべきでしょうか? 1. 血清25-OH ビタミンD 11% 2. DEXA骨密度スキャン 9% 3. 1及び2 80% 14 Case Francisco Q#3 検査結果 骨ミネラル密度 (BMD) Dual Energy X-ray Absorptiometry (DEXA) スコア T-Score Z-Score L1 -1.8 -0.7 L2 -1.7 -1.7 L3 -2.2 -2.2 ビタミンD 25-OH Vitamin D 検査結果 正常値 24 ng/ml 32-100 ng/ml Case Francisco Question #4 • 彼は骨粗鬆症でしょうか? 1. はい 2. いいえ 3. 不明 15 16 Case Francisco Question #4 • 彼は骨粗鬆症でしょうか? 1. はい 2. いいえ 3. 不明 51% 26% 23% 17 骨粗鬆症の定義 • WHO定義(DEXA): – 骨粗鬆症: – 骨減少症 : – 正常: T-Score -2.5 SD T-Score -1.0 ~ -2.5 SD T-Score -1.0 SD • 1.0SD減少ごとに骨折リスクが1.5-3.0 倍増加 • Z-Scoreは50歳未満の男性および閉経前の 女性に使用 参考 18 骨粗鬆症の予防と治療GL作成委員会/編(06年)/ガイドライン どの測定法を使うか(表10) すべての骨密度測定法は,あらゆる骨粗鬆症性骨折リスクを予知するのに役立つ(レベルI)が,躯幹 骨二重エックス線吸収法(DXA)は,骨折リスクをよく反映する椎体や大腿骨計測に最もよい適応で あり,骨粗鬆症の診断に最適な測定法である(レベルI)。(以下略) 参考 19 WHO指標 Tスコア: 若年齢の平均BMD値(基準値)を0として、標準偏差を1SDとして指標 を規定した値をいう。骨粗鬆症診断基準に用いられる。 Zスコア: 同年齢の平均BMD値を0として、標準偏差を1SDして指標を規定した値 をいう。骨粗鬆症診断には用いられない。(年齢とともに平均値が下 がるため) 診断基準 正常 Tスコアが-1SD以上 骨減少症 Tスコアが-1 ~ -2.5SD 骨粗鬆症 T スコアが-2.5 以下 脊椎 右大腿骨 * 標準偏差: SD(standard deviation) 左大腿骨 Case Francisco Question #5 • 彼はビタミンD欠乏症でしょうか? 1. はい 2. いいえ 3. 不明 20 21 Case Francisco Question #5 • 彼はビタミンD欠乏症でしょうか? 1. はい 55% 2. いいえ 3. 不明 29% 16% 22 ビタミンD欠乏症 • 定義 – 欠乏症: – 不全症: 25 OH ビタミンD <20 ng/ml 25 OH ビタミンD 20-30 ng/ml • ビタミンD補充 (“タンクを充填”) – エルゴカルシフェロール(ビタミンD2)を 50,000 ユニット、 週2回経口投与、6-12週 (計600,000ユニット以上) • ビタミンD維持療法 – コレカルシフェロール(ビタミンD3) 800-2000 IU /日 – エルゴカルシフェロール 50,000 ユニット、2-4週ごと 23 骨軟化症 • • • • • BMD低値の場合の最も重要な鑑別診断 骨ミネラル化の障害 症状:脱力感, 骨折, 疼痛, 食欲不振, 体重減少 主な原因:重篤なビタミンD欠乏症, リン酸喪失 治療: ビタミンD, リン酸; ビスホスフォネートではなく 24 Case Richard • 51歳 ヘテロセクシュアル男性 • 合併症: – 肝硬変を伴うHCV – アルコール依存症 • HIVはAZT-3TC-EFVできちんと抑制されている • 合併症: – 高脂血症, 低BMIを伴う重篤なリポアトロフィー – 糖尿病でグリピジド 10mg1日2回服用, HgbA1c 6.8% Case Richard Question #1 • この患者に対して骨粗鬆症のスクリーニング を行うべきでしょうか? 1. はい 2. いいえ 3. わからない 25 26 Case Richard Question #1 • この患者に対して骨粗鬆症のスクリーニング を行うべきでしょうか? 1. はい 2. いいえ 10% 3. わからない 5% 85% HIV患者における骨粗鬆症の スクリーニングの適応 • • • • • • • • • BMI低値 性腺機能低下症 / 閉経後 ビタミンD不足(骨軟化症) 副腎皮質ステロイド投与 アルコール依存症 喫煙 加齢 TDF投与歴? VL AUC(=長期のウイルス血症)? (HIV未治療期間) 27 FRAX WHO骨折リスク評価ツール : 28 骨折10年リスク リスクファクター パラメータ 年齢 女性: 65歳, 男性: 70歳; 50-70歳(リスクを有する場合) 性別 女性 体重、身長 BMI低値 骨折既往歴 成人になってから自然に、または軽度の外傷での骨折 親が大腿骨骨折している 現在喫煙 (本数依存性) 糖質コルチコステロイド投与 >3 ヶ月 @プレドニゾロン 5mg /day 関節リウマチ 診断確定 二次性骨粗鬆症 関連する状況の存在 アルコール 3 単位 毎日 (8-10g/u) 大腿骨頸部BMD Gm/cm2 http://www.shef.ac.uk/FRAX/ 29 30 アルコール3単位とは 31 Case Richard Q#1 検査結果 骨密度 (BMD) Dual Energy X-ray Absorptiometry (DEXA) スコア L1-L4 大腿骨頸部 腰椎全体 T-Score -1.9 -2.8 -2.0 Z-Score -1.6 -2.0 -1.7 Case Richard Question #2 • この患者は骨粗鬆症でしょうか? 1. はい 2. いいえ 3. 不明 32 33 Case Richard Question #2 • この患者は骨粗鬆症でしょうか? 1. はい 2. いいえ 3. 不明 66% 18% 16% 34 骨粗鬆症の定義 • WHO定義(DEXA): – 骨粗鬆症: – 骨減少症 : – 正常: T-Score -2.5 SD T-Score -1.0 ~ -2.5 SD T-Score -1.0 SD • 1.0SD減少ごとに骨折リスクが1.5-3.0 倍増加 • Z-Scoreは50歳未満の男性および閉経前の 女性に使用 Case Richard Question #3 • 次のステップは? 1. ビスホスフォネートによる治療 2. カルシウムおよびビタミンDによる治療 3. BMD低値の二次的原因の評価 4. 全て (1, 2, 3) 35 36 Case Richard Question #3 • 次のステップは? 1. ビスホスフォネートによる治療 9% 2. カルシウムおよびビタミンDによる治療 14% 3. BMD低値の二次的原因の評価 BMD低値の二次的原因の評価 10% 4. 全て (1, 2, 3) 67% 37 二次性骨密度低値の原因 HIV患者によく見られる ビタミンD欠乏症 25-OH ビタミンD値 リン酸喪失 血清リン酸 (尿中分画排泄) 性腺機能低下症 男性: テストステロン; 女性: 月経歴; FSH/LH 追加の基本的検査 副甲状腺機能亢進症 PTH, 血清カルシウム 無症候性甲状腺機能亢進症 TSH その他 • • • • 欠乏: カルシウム セリアック病, 吸収障害, 栄養不良 内分泌: クッシング症候群, 副腎不全, 糖尿病 炎症: HIV, 関節リウマチ, 炎症性腸疾患, 血液疾患、腫瘍疾患: 血友病, リンパ腫, 多発性骨髄腫, サラセミア 38 Case Richard Q#3 検査結果 検査 結果 正常値 25-OHビタミンD 36 ng/ml >30 ng/ml 血清リン酸 3.5 ng/dL 2.5-4.5 mg/dL PTH 血清カルシウム TSH 18 pg/ml 9.4 mg/dL 0.99 mU/L 8.5-10.5 mg/dL 0.45-4.5 mU/L テストステロン? Case Richard Question #4 • HIVにおける性腺機能低下症の評価に最良 の検査は? 1. ランダムのテストステロン 2. 朝の総テストステロン 3. ランダムなフリーテストステロン 4. 朝のフリーテストステロン 39 40 Case Richard Question #4 • HIVにおける性腺機能低下症の評価に最良 の検査は? 1. ランダムのテストステロン 5% 2. 朝の総テストステロン 33% 3. ランダムなフリーテストステロン 16% 4. 朝のフリーテストステロン 46% 41 テストステロンの調整 フリーテストステロンは2%のみ Adapted from Braunstein GD. Basic and Clinical Endocrinology. 5th edition. Stanford, Conn: Appleton & Lange; 1997:422-452. 42 性ホルモン結合グロブリン(SHBG)の変化 SHBG減少 SHBG増加 •中程度の肥満 •ネフローゼ症候群 •甲状腺機能低下症 •糖質コルチコステロイド, プ ロゲステロン, タンパク同化 ステロイド •加齢 •肝硬変 •甲状腺機能亢進症 •抗痙攣薬 •エストロゲン •HIV 症状を有するHIV陽性男性におけるアンドロゲン欠乏症の診断法 “朝のフリーテストステロン”を検査 43 Case Richard Q#4 検査結果 検査 結果 正常値 25-OHビタミンD 36 ng/ml >30 ng/ml 血清リン酸 3.5 mg/dL 2.5-4.5 mg/dL PTH 血清カルシウム TSH 18 pg/ml 9.4 mg/dL 0.99 mU/L 8.5-10.5 mg/dL 0.45-4.5 mU/L 朝のフリーテストステロン 32 ng/dL 46-224 ng/dL Case Richard Question #5 • 次のステップは? 1. エナント酸テストステロン200 mg IM 2週ごと を開始 2. テストステロンゲル 1%, 5 g 毎日 を開始 3. LH および FSHを測定 4. 血清プロラクチンを測定 5. 下垂体MRIを実施 44 Case Richard Question #5 • 次のステップは? 1. エナント酸テストステロン200 mg IM 2週ごと を開始 16% 2. テストステロンゲル 1%, 5 g 毎日 を開始 11% 3. LH および FSHを測定 4. 血清プロラクチンを測定 33% 11% 5. 下垂体MRIを実施 29% 45 46 テストステロン低値の原因例 一次性 (精巣) • 先天性 • 化療 / 放射 線 • ムンプス/ ウイルス • 外傷 • 特定の薬物 二次性 (中枢) • 急性疾患 • 下垂体腫瘍 / 浸潤 • ヘモクロマトーシス • クッシング症候群 • 肝硬変 • 病的肥満 • 特定の薬物 混合 • AIDS • 肝不全 • 尿毒症 • アルコール 依存症 • 加齢 • 副腎皮質 ホルモン テストステロン治療の際に 推奨されるモニタリング 検査 症状評価 テストステロン値 PSA/DRE ヘマトクリット 1-2ヶ月 X X 3-6ヶ月 X 年 X ゴール/コメント 効果と副作用 中等度~正常域 AcuteXillnesses X X 尿検査: PSA >4 ng/ml または 12ヶ月で1.4以上上昇 X hct >54になったら 正 常レベルまで治療を中 止 47 Case Richard Question #6 • テストステロンゲル 1% (5 g/d)、カルシウム 1200 mg/d、ビタミン D 800 IU/dを開始。 他に何を勧めますか? 1. 特になし。DEXAを毎年繰り返す 2. ビスホスフォネート治療を開始 3. 組み替えPTH治療を開始 48 49 Case Richard Question #6 • テストステロンゲル 1% (5 g/d)、カルシウム 1200 mg/d、ビタミン D 800 IU/dを開始。 他に何を勧めますか? 1. 特になし。DEXAを毎年繰り返す 36% 2. ビスホスフォネート治療を開始 3. 組み替えPTH治療を開始 15% 49% 50 骨粗鬆症治療 ビスホスフォネート 一般名 Alendronate 日本の製品 フォサマック/ボナロン アクトネル/ベネット 投与頻度 毎日 毎週 副作用 • 消化器: 胃腸障害, 疼痛, 嘔気 • 下顎骨壊死 (破骨細胞 の過剰抑制?) Risedronate 毎日 毎週 Ibandronate - Zolendronate ゾメタ 毎日 年1回 (IV) 毎月 四半期毎 (IV) これらの副作用症例の多くは、抜歯などの侵襲的歯科処置や局所感染 に関連して発現しており、抜歯した場合にはその部位の付近で発現する ことが明らかになっている。 組み替え副甲状腺ホルモン Teriparatide • 骨芽細胞性骨形成を刺激 • 用法: 毎日皮下注 • ビスホスフォネート投与中に骨折した患者または骨減少が持続 する患者のために取っておく 骨粗鬆症 全般的マネージメント • ライフスタイルの改善: – 禁煙, アルコール減量, ウエイトトレーニング • 治療薬オプション – ビスホスフォネート – ホルモン: エストロゲンまたはテストステロン – 副甲状腺ホルモン • カルシウム + ビタミンD – カルシウム1200 mg以上 + ビタミンD 800 IU以上 51 52 Case: Juan • 53歳ヒスパニック系MSM • HIV陽性歴20年, 2000年より抗HIV療法 – VL <50: TDF-FTC-EFV – 軽度リポアトロフィ: 顔, 臀部, 足 • 合併症: – 軽度高血圧, 脂質および腎は正常, 喫煙なし – 強い糖尿病家族歴 – BMI 27 kg/m2 Case: Juan Question #1 空腹時血糖値は110 mg/dlだった。次に何をし ますか? 1.空腹時血糖値検査を繰り返す 2.2時間ブドウ糖負荷試験をオーダー 3.HgbA1c値をチェック 53 Case: Juan Question #1 空腹時血糖値は110 mg/dlだった。次に何をし ますか? 1.空腹時血糖値検査を繰り返す 6% 2.2時間ブドウ糖負荷試験をオーダー 40% 3.HgbA1c値をチェック 54% 54 Case Juan 検査結果 • 空腹時血糖値 108 mg/dL • 2時間ブドウ糖負荷試験 167mg/dL • HgbA1c 6.4% 55 56 American Diabetes Associationの定義 検査 1 2 空腹時血糖値 前糖尿病状態 糖尿病 100-125 mg/dL, 125 mg/dL, Plasma Fasting Glucose (IFG: 空腹時血糖障害) 確定 確定 2時間糖負荷試験 140-199 mg/dL 200 mg/dL -- 200 mg/dL 2 hour Oral Glucose Tolerance Test (OGTT) (IGT: 耐糖能障害) 3 ランダム血糖値 症状あり 4 HgbA1c 6.0-6.5% 6.5% * 糖尿病診断のためのHgbA1c– (注記): • 検査を繰り返して確定, #3が存在しないかぎり • もしヘモグロビン異常症や赤血球ターンオーバー亢進があれば: • 妥当でない, #1 と 2で判定 57 HIV陽性患者ではHgbA1cを使用 すると血糖値を過小評価する 450 HIV (n=100) - - - Control (n=200) 400 Glucose (mg/dL) 350 300 250 200 HgbA1c の差 = 29mg/dL 150 100 50 0 4 5 6 7 8 9 HgbA1c (%) Kim P, et al. Diabetes Care, 2009; 32:1591-1593. 10 11 12 13 14 Case: Juan Question #2 前糖尿病状態と診断された。何を推奨しますか? 1.ライフスタイルを修正し5-10%体重を減少させる 2.ライフスタイルの修正とメトフォルミン 3.ライフスタイルの修正とピオグリタゾン 58 59 Case: Juan Question #2 前糖尿病状態と診断された。何を推奨しますか? 1.ライフスタイルを修正し5-10%体重を減少させる 86% 2.ライフスタイルの修正とメトフォルミン 9% 3.ライフスタイルの修正とピオグリタゾン 5% 60 HIV感染者における糖代謝異常の評価 空腹時血糖(FG) (HIV診断時、抗HIV療法開始時およびその後年に1回) < 100 mg/dL 100-125 mg/dL 125 mg/dL Repeat FG 125 mg/dL 2 hr OGTT < 140 mg/dL 正常 FGを毎年測定 140-199 mg/dL 前糖尿病: IFG alone 前糖尿病: IFG/IGT ライフスタイル 修正 Brown, Clinical Care Options, 2008. ライフスタイル修正 メトフォルミン検討: 他のリスク ピオグリタゾン検討: リポアトロフィ No Yes 200 mg/dL 糖尿病 ライフスタイル修正 処方: メトフォルミンまたはピオグリタゾン 61 メトフォルミン • 糖尿病を31%減少1 • 以下の項目がある場合に前糖尿病状態に推奨され る (IFG & IGT) :2 60歳未満, BMI >35kg/m2, FH DM (1st-degree relative), 中性脂肪, HDLコレステロール, 高血圧, A1c >6.0% • 禁忌 / 合併症: – – – – 腎不全 肝不全 抗HIV薬による乳酸アシドーシス リポアトロフィの悪化3 1) Knowler WC, et al. NEJM 2002;346:393-403. 2) Nathan, Diabetes Care 2007. 3) Kohli et al, HIV Med. 2007;8:42-426. 62 グリタゾンの長所と短所 長所 • 糖尿病発症リスク低下 (82% risk)1 • CVDに好影響(ピオグリタ ゾン) 短所 • • • • • リポアトロフィに対し中等度 • のベネフィット (~200• 500gm) 1: Knowler, Diabetes, 2005 高価 体重増加 体液貯留 CVDリスク (ロシグリタゾン) 骨粗鬆症 肝毒性 63 糖尿病リスクファクター 典型的な2型糖尿病の リスクファクター • 肥満 (腹部) • 身体活動減少 • 遺伝的 – 家族歴 – 人種/民族 • 高齢 • 脂質代謝異常 インスリン 抵抗性 HIVに関連する リスクファクター • • • • • • • • 末梢リポアトロフィ アディポネクチン減少 肝/筋脂肪増加 炎症性サイトカイン テストステロン低値 酸化ストレス HCV感染症 PI 64 重要なポイント 合併疾患 マネージメント 腎疾患 • 尿検査とクレアチニンクリアランスを定期的に モニター; • FE PO4で評価; 単回尿タンパク:クレアチニン • 糖尿病、高血圧、HCV、HBVの最適なマネージ メント • 抗HIV療法および他の治療を調整 • ACE阻害薬/ARB 骨粗鬆症 • 年齢、ホルモンの状況およびリスクファクター に基づくスクリーニング • ビタミンD (25-OH) および二次的原因の評価 • カルシウム、ビタミンD、ウエイトトレーニングで マネージ; 禁煙、禁酒、ビスホスフォネート 65 重要なポイント 合併疾患 マネージメント 性腺機能 低下 • 症状およびリスクに基づいたスクリーニング (朝の フリーの検査) • 一次的・二次的原因の評価 • モニター治療: Hct., PSA & exam, levels 糖尿病 • 空腹時血糖値をモニター; OGTT &/or HgbA1c • 予防 / 治療: 食事, 運動, 抗HIV療法変更? • リポアトロフィにピオグリタゾン、他のリスクにメトフォル ミン 心血管疾患 • • • • ライフスタイルの積極的な改善 (特に喫煙) 合併症のマネージ (糖尿病, 高血圧, 脂質) 高脂血症治療を追加 毎日アスピリン, 抗HIV薬の選択または変更?