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小児がん治療の今 子どもにやさしい医療をめざして 順天堂大学小児科・思春期科 小児血液腫瘍グループ 齋藤正博 治療からみたやさしい医療 2000年代の治療の特徴 －Evidence Based Medicineー これまでに 90年代、移植治療をはじめとして新規治療 開発が盛んであった 2000年代、治療効果の判定に対して臨床 研究の概念が導入されるようになった （Evidence based Medicine:EBM） 新規薬剤の導入や治療法の開発は効果 判定に時間を要するようになり、やや頭打ち の感がある 2000年代の治療の特徴 同種移植の適応症例の縮小 • ALL：Ph陽性、11q23転座、寛解導入不能、再発 • AML：Low Risk（寛解導入・t(8;21)・WBC<5万や 寛解導入・inv(16)）以外の症例 • 神経芽腫では今後取り組まれる？ 自家移植の適応症例の縮小 • ALL、AMLではほとんどなし • 神経芽腫での2回移植の減少 放射線治療の適応縮小 • 除く脳腫瘍 • ALLでは全廃？ 2000年代の治療の特徴 新規治療・新規薬剤の停滞（vs成人） • 分子標的薬 • グリベック（イマチニブ）：PhALL、CML • マイロターグ（ゲムシズマブ）：AML • アルキル化薬 • テモダール（テモゾロミド）：脳腫瘍（グリオーマ） • 代謝拮抗薬 • アラノンジー（ネララビン）：T-ALL、T-NHL • トポイソメラーゼI阻害剤 • トポテシン（イリノテカン）：神経芽腫、再発肉腫 Evidence Based Medicine EBMとは Evidence Based Medicine 患者のケアに関する意思決定において、 現在ある最良の根拠（evidence）を 十分に理解したうえで、慎重に用いること EBMの実践とは様々な研究など外部の臨床 的根拠と一人ひとりの臨床的専門技量を 統合すること Evidence Based Medicine 簡単に言えば 診断や治療は、ともすれば個人の経験や慣習に 左右されることがよくある 動物実験より類推した論理や権威者の意見により 考察されることもよくある • 白い巨塔：財前吾郎と医局員達 これらは、しばしば何の根拠もなく行われている ためよい結果とならないことがある EBMはこれを回避するため、より客観的な根拠を 集め、効果的で質の高い患者中心の医療を実践 するための事前、事後評価の手段 Evidence Based Medicine より客観的な根拠を集める方法→臨床研究 • 各施設の倫理委員会の許可が必要 より早く結果を出す • より多い参加者（患児）が必要 • 全国規模の研究 • 日本では結果が出るのに平均5年ぐらいかる？ 患児および両親に説明・承諾が必要 • 病名告知、病気の理解が必要 臨床研究 日本で行われている質の高い根拠作り • JPLSG （日本小児白血病リンパ腫研究グループ） • JNBSG（神経芽腫） • JRSG（横紋筋肉腫） • JESS（ユーイング肉腫） • JWiTS（腎腫瘍）・JPLT（肝芽腫） • 脳腫瘍コンソーシアム JPLSG 2003年11月発足 全国規模で白血病・悪性リンパ腫の治療・ 研究を行う 今後はさらに固形腫瘍の治療にも関わるよう になる？ TCCSG・CCLSG・JACLS・KYCCSGは発展 的解消か？？？？ JPLSG AML・悪性リンパ腫の治療研究継続中 ALLの統一プロトコールが出来るのは、まだ まだ先の話・・・・・・ 急性リンパ性白血病（ALL) ALL治療成績の向上（St Jude病院） 急性骨髄性白血病（AML) 急性骨髄性白血病 2006年6月からJPLSG治療研究開始 世界的な成績は生存率約60% • AML９９：3年生存率78% • 低リスク87.8％、中間リスク79%、 高リスク58.3％ 悪性リンパ腫 悪性リンパ腫 2004年10月より • バーキットリンパ腫：生存率70-100% • 骨髄・中枢神経浸潤は成績が落ちる • 限局型は2コース程度治療 • リンパ芽球性リンパ腫；生存率80-100％ • ALLと似たような治療 • 大細胞性リンパ腫：生存率60-70% • 世界共通プロトコールで治療研究中 神経芽腫 国際病理分類INPC、国際病期分類INSSの 導入による世界共通の分類 • 治療成績の比較が可能となる 予後因子は明らかになりつつあるが、リスク 分類は世界で模索中 神経芽腫 治療 低リスク • 手術のみ、摘出不能例には化学療法 中間リスク • 情報が少ない、低用量の化学療法 高リスク • 化学療法・放射線療法・手術・大量化学療法（自 家移植） • CPM、VCR、THP-ADR、CDDP、VP16 • ９０年代からあまり変化はない・・・・・ 神経芽腫 研究治療 13-シスレチノイン酸（自家移植後６ヶ月？） 131I-MIBG • 日本で数施設のみ可能 GD2抗体を用いた治療 • 1施設程度で研究中 マススクリーニングはどうなった？ 1985年から国家事業 2004年中止へ • マススクリーニングは進行神経芽腫の早期発見、 予後の改善に寄与しているか？ 横紋筋肉腫 化学療法（VAC療法）・放射線療法・手術 低・中間・高リスクグループに分け、治療研究 が進行中 高リスクグループに対し自家移植を取り入れ た（結果の解析はこれから・・・） 横紋筋肉腫 予後（5年生存率） 予後良好群 1）予後良好部位(Stage1)胎児型 94% 2）予後不良部位（Stage2,3)胎児型 完全切除（GroupI)、顕微鏡的残存(GroupII) 93% 予後中間群 1）予後不良部位（Stage2,3)胎児型 残存腫瘍(GroupIII) 83% 2）10歳未満 遠隔転移(GroupIV) 胎児型 59% 3）遠隔転移のない胞巣型 55% 予後高度不良群 1）10歳未満 胎児型を除く、 初診時遠隔転移のある全て 30%以下 ユーイング肉腫 化学療法（VDC+IE）・手術・放射線療法 予後不良因子 • 体幹部・骨盤発生、１５歳以上、腫瘍量＞200ml、 腫瘍摘出不完全、遠隔転移、LDH高値、など 5年無病生存 • 転移のない限局例：約60% • 転移例：40%以下 腎腫瘍・肝腫瘍 治療の改善はほとんどなし ウイルムス腫瘍 • 腫瘍摘出、VCR+CPM+ADM、放射線療法 肝芽腫 • CDDP+ADM、腫瘍摘出 • 肝臓全体を占める腫瘍に対し肝移植（保険適応 なし） 脳腫瘍コンソーシアム 参加施設は西日本中心 髄芽腫・PNET、上衣腫などに対する 治療研究 脳外科、小児科、放射線科の連携は うまくいくか？ 晩期障害が一番強い ちょっと脱線 2000年代何が変わったか 病気の情報量の増加 90年代前半には病気について書いた本すら ほとんどない がんの子どもを守る会などを通じ徐々に情報 量が増える 2000年に入り、インターネットの普及とともに 爆発的に情報量が増加 • 研究グループのホームページなど 病気の情報量の増加 ICのために病気についての知識を持つ 必要性が増加 • 病気についての専門的な、かつ、一般向けの 講演会が多く開かれる • 情報の整理も必要 情報伝達速度の増加 インターネットや携帯電話の普及 • 特にメール！ • 世界の情報にアクセス可能 お母さん情報の迅速かつ膨大な情報量 • 医療者の情報が瞬く間にひろがる（いいことも悪いことも） • 主治医が知る前に子どもの異変が友達から親に伝わる • 新しい患児-医療者関係の到来か • オープンかつ医療情報の整理 支持療法からみた子どもに やさしい医療 支持療法の改善が大きい！？ 支持療法 制吐剤 抗菌薬 血管アクセス 社会心理的医療 栄養 経静脈的栄養 放射線療法 幹細胞移植 病理学 化学療法 患児 画像検査 手術 輸血 増殖因子 分子生物学的検査 疼痛管理 看護 歯科医療 小児ライフケア 制吐剤 化学療法にほぼ必発の副作用 年長児になるほど顕著 点滴がぶら下がったとたん、嘔吐が始まる ９２年に臨床投与されるようになり、化学 療法中に嘔吐する児はほとんどみられなく なった 消化管にある迷走神経末端と第4脳室にある 5-HT3受容体にセロトニンが結合することを 防ぐことにより強力な制吐作用がみられる 輸血 90年代初期より成分輸血が主流となってきた 94年頃より輸血後ウイルス感染症の予防の ため、白血球除去フィルターの使用、血液 製剤に放射線照射を行うようになった 2000年代になると顆粒球輸血も行われるよう になってきた 小児がん患児の栄養評価と介入は なぜ必要か 低栄養はがん患者によくおこることである 低栄養が患児に対して有利に働く病態は 知られていない 低栄養は化学療法に耐えられなくなり死亡率 を増加させる 早期に低栄養を見つけることはその後の 強力な栄養支持療法（中心静脈栄養など）を 除くことが出来る がん治療中の栄養状態の特徴 化学療法や放射線療法を受けている患者は 同年齢の対象と比較して栄養の摂取量が 少ない • サイトカインの影響→食欲減少 • 化学療法や放射線療法の副作用→ 食欲減少、消化器症状、味覚異常 • 精神的なもの→うつから来る食欲減少 経口栄養 食事の変更 • 細菌を減らす、質感の変化、 • 感染症の減少に対する滅菌食の有効性は証明されてい ない • やわらかい食事→口内炎で • 高Mg、高K食→化学療法や抗生剤で喪失が多いとき • カロリー補助食→がん治療中の体重維持や増加に • 治療中は塩気の強い濃い味を好む（ジャンクフード） 《小児考慮食の献立》 ★小児の献立が朝パンの時と昼食は献立どおり★ 食事 入院中の食事は、ストレス発散・気分転換 以上の意味をもつ 毎日続く、非常に基本的なこと、かつ体に とって大切なこと • の、割りにあまり真剣に考えられていない？ 食事、この栄養学のみならず文化的なもの • 各病院で子どもと家族と医療者の戦いは続 く。。。。。 ここで、さらに脱線 疼痛管理 日本では一番対応が遅れているもの？ 採血、腰椎穿刺、骨髄穿刺、全て家族の 参加が可能（なはず） 人形などを用いた検査の事前説明：プリパ レーションの実施 十分で確実な鎮静剤、麻酔剤を用いた処置 （小児専門の麻酔科医はほとんどいない） 社会心理的医療 子どもや家族の心理的・精神的な 支援は重要＝児童精神科・臨床心理士の 参加が絶対必要 • 兄弟のケアやグリーフケアを含む • 家族の一大事件（それは家族を強くする？） 同時に医療スタッフ（看護師や担当医）の 心理的・精神的な支援も必要 • 燃え尽き症候群の防止 • ただでも少ない小児科医で血液腫瘍を志す小児科医 は更に少ない（3年に1人いれば御の字by Dr I） 小児ライフケア 専門の訓練を受けた、病棟で子どもたちの生活を 支援する専門家 • チャイルドライフスペシャリスト（アメリカ） • ホスピタルプレイスペシャリスト（イギリス） • 病棟保育士（日本） 子どもたちの側に立ち、検査や治療や入院生活に 伴うストレスや不安などを解消し子どもたちの発育を 支援する 治療が円滑に進むよう子どもと医療者のつながりを 支援する 2000年ごろから日本の病院でも受け入れが始まった （が、正規の職員と認められているのは極少数） 感染症 発熱性好中球減少は今でも治療に伴う最大の合併症 広域抗菌剤・抗真菌剤などどのように使うかが課題 中心静脈ラインが多くなり、ブドウ球菌などが問題なっ ている（耐性菌が多い；MRSAなど） 有効性が認められず、二次癌の問題も認められたた めG-CSF（顆粒球コロニー刺激因子）は使われなく なってきた マスクやガウンテクニックなどの感染予防法は施設に より異なっている 予防の基本は手洗い！ 晩期障害 本邦には現在１０万人くらいの長期生存者がいると 推定 小児がん経験者は成人の600～1000人に1人 十分なフォローアップ体制があるとはいえない 二次がんの発生率は治療後25年で約5～12％ 小児がん経験者の支援、ならびに治療の問題点を 明らかにし、副作用の少ない新しい治療を開発する