Transcript 血液介在性感染症
恐怖を越えて: 血液で感染する病原体と医療従事者 National HIV/AIDS Clinicians’ Consultation Center National Clinicians’ Post-Exposure Prophylaxis Hotline 翻訳：広島大学医学部小児科 西村 裕、畝井和彦 監訳：広島大学病院エイズ医療対策室 高田 昇 問題点の範囲 • 血液から感染する病原体（BBP）の最近の疫学 • 職業で感染する病原体の最近の疫学 • いかに血液暴露後の管理が実際の治療の実施 に影響できるか 最近のアメリカでの疫学 • HIV – 約80~90万人が感染していて、毎年新たに4万人が感 染していると推測される • C型肝炎 – 390万人が感染していると推測される(アメリカ全人口 の1.8%) • B型肝炎 – 75~100万人がキャリア 職業上での感染について 最近の疫学 • HIV – 医療従事者で職業中に感染した例は57件報告されて おり、その他恐らく職業上で感染したと推定される例 が138件ある • C型肝炎 – 1~2%の医療従事者が感染している(全人口の感染率 と差はない) • B型肝炎 – 1983年には年間1600人が感染していたが、1995年に は年間400人になった 血液暴露に対する管理が重要 • 医療従事者は職業上で感染する危険性を 持っている • 暴露を予防することが最も重要である • 暴露後の予防などの適切な治療が危険性 を減少させる • 暴露後の処置のオプションを知っていれば 感染者のケアに対する恐れを和らげるか もしれない 暴露後の治療の内容 • • • • • 危機管理 危険度の評価 暴露源の検査データの評価 暴露後の予防治療 継続的な経過観察 症例提示 • 27歳の看護師が、静脈注射後に血液の付 着した針で深い針刺し事故を起こした。 • 発端の患者はHIV陽性で、 AZT/3TC/nelfinavir で治療を受けていた。 ウイルス量は数週間前で 122,000 であり、 細菌性肺炎の治療のため入院していた。 危機管理 • 血液介在性病原体への暴露は医療従事者に とって、その後の人生を変えるかもしれない。 • 極度の不安に直面する可能性がある。 – 感情を否定することなく安心感を持たせる。 – 主観的な評価と客観的な評価の隔たりをうめる。 • 医療者擁護の信念を基本とすること。 症例提示 • この暴露は危険度が高いので、直ちにそ の看護師は感染症の専門家の診察を受け た。専門家は自分の客観性を確保するた め何人かの同僚と話し合って、血液暴露 後の予防治療法を選択した。 危険度の決定 暴露の評価 暴露源の評価 公衆衛生局による暴露の定義 • 「経皮的な損傷、あるいは粘膜との接触、あ るいは正常でない皮膚に、感染を起こしうる 血液や組織や体液が接触すること」 Updated Public Health Service Guidelines for the management of Occupational Exposures to HBV, HCV and HIV and Recommendations for PEP. June 29, 2001. 暴露の定義 一般的原則 • HIV、 HBV 、 HCV が正常な皮膚を貫通 することはない • これらのウイルスは空気感染しない • Beltrami他. ClinMicroRev July 2000. 暴露の定義：体液の感染力 • 明らかに感染力があるもの： – – – – 血液 精液 膣分泌物 血性体液の総て 暴露の定義：体液の感染力 • 感染力のある可能性があるもの – – – – – – – 髄液 滑液 胸水 腹水 心嚢水 羊水 膿 暴露の定義：体液の感染力 • 血性でない限り感染力のないもの – 便、尿 – 鼻汁、痰 – 唾液 –汗 –涙 – 吐物 危険度の定義 暴露１回あたりの感染率 • HIV • 経皮的 0.3% • 経粘膜 0.09% • HCV • 経皮的 1.8% • HBV • 経皮的 – e抗原陽性 40% – e抗原陰性 1.5-10% 危険度の定義 公衆衛生局のガイドライン • 針刺し事故 – 危険性が低いもの （例：中空でない針で表面だけの外傷） – 危険性が高いもの （例：大きな中空針、深い穿刺、表面に 血液が付着している、針が患者の静脈内や動脈内に使用 された） • 粘膜と正常でない皮膚 – 少量（すなわち数滴） – 多量（すなわち血液の飛散） 危険度の層別化 患者対照研究 CDC による患者対照研究 オッズ比 （95%の信頼区間） 深い傷 血液の付着した機器 静脈内、動脈内の機器 末期患者からの感染 AZT による予防治療 MMWR 1995;44:929-33 15 6.2 4.3 5.6 0.19 (6.0-41) (2.2-21) (1.7-12) (2.0-16) (0.06-0.52) 危険度の層別化 インビトロでの研究 • インビトロでの研究 – より大きな針でより深く刺すほど血液の移行 量は多くなる Mast et al. JID 1992 168:1589-92 – 手袋は血液の移行する量を減じる – Bennett, Howard. J.Am.Coll.Surg. 1994 178:107-110 • 注射で使用した針のほうが採血で使用し た針よりも危険性が少ない 危険度の層別化 • 粘膜や正常でない皮膚への飛沫 – 暴露量が多く、暴露時間が長いほど危険である • 噛みつかれること – 噛みつかれても唾液中に血液がない限り安全で ある – 噛んだ方は粘膜で血液の暴露を受け続ける 危険度の層別化：暴露源の評価 • HIV陽性の場合 – ウイルス量と疾患の進行度は？ • HIV の進行度が不明な場合 – リスクがある病歴はあるか？ – HIV急性感染の徴候があるか？ – 検査歴はあるか？ • もし暴露源が不明であれば – 暴露が発生した場所の有病率はどうか？ – どのくらいの時間、鋭利なものに暴露されていたか？ 暴露源の評価：検査室での管理 • 暴露源患者の検査結果が判明するまで予 防治療を待つべきでない。予防治療開始 の決定は臨床的な危険度の評価に基づく べきである。 • 検査法の考慮 – HIV抗体の迅速検査法と標準検査法 – 抗体検査と直接のウイルス検査 – 廃棄する針の検査法はない 暴露源の評価：検査室での管理 • 迅速EIA法使用について – 陰性の結果は心配を和らげ過剰な予防治療 を軽減する。 – 偽陽性率が標準EIAより高い。これは背景の 感染率が低いところでは、特に注意が必要で ある。 – 陽性という結果がでたら、必ずウエスタンブロ ット法か蛍光抗体法で確認する必要がある。 暴露源の評価：検査室での管理 • 24~48時間以内に結果が判明する場合な ら、標準EIA法の方が優れている。 • 直接のウイルス検査(p24抗原やウイルス 量)は、ウインドウ期間であると疑われる場 合でない限り薦められない 診断の標準法でない 偽陽性率が高い(2~5%) 暴露の評価： ウインドウ期の扱い方 • 抗体が陽性化するまでの中央値は4週間 とされている。 • 暴露源が HIV陰性で、最近3ヶ月に危険の ある行為がなく、HIV急性感染症の徴候が なければ、HIVは除外できたと考える。 HIV予防治療：一般的原則 • ほとんどの暴露で感染は起こらない。その ため効果と不利益をよく考慮しなければな らない。 • 暴露の危険と暴露源について考慮する。 • 医療従事者側の様々な因子を考慮する。 – いま病気を持っているか、薬を飲んでいるか。 – 妊娠しているか、母乳を与えているか。 有用性と副作用のバランス 予防治療が有用だろう •危険度の高い暴露 •陽性患者からの暴露 •危険性が高い暴露源 •治療開始の遅れがない •毒性が最小限の薬剤 選択 副作用が上回るかもしれない •危険度の低い暴露 •危険度の低い暴露源 •落ちていた針 •治療開始の遅れ（72時間以上） •他の病気で服薬中の場合の 薬物相互作用 •妊娠??? SIVに対するPEP : 確からしさ • アカゲザルのモデル： – SIV （サル免疫不全ウイルス）の膣内暴露 • 24 時間、SIV は膣内の樹状細胞に見られた。 • 48 時間、SIV は局所リンパ節に見られた。 • 5日後、SIV は末梢血に見られた。 • 全身性の感染にいたるまでの時間が介入の 期間である。 SIV 対するPEP：有効性 • マカクサルのモデル：SIV を静注で接種 • PMPA 予防治療が48時間前、4時間後、24 時間後にそれぞれ開始され、28日間継続 された。対照群は未治療とした。 • 治療を受けた動物は感染しなかったが、 対照群はすべて感染した。 Tsai CC et al. Science270:1197-1199. HIVに対するPEP: 有効性 • ACTG 076: ヒトの周産期感染をAZTが減 らすことができるか評価するための無作為 対照試験であった。 • 垂直感染の危険性は偽薬群の22.6%から 7.6%に低下した（AZT単独）。 • ウイルス量の減少だけでは感染の減少を 説明しきれない。 HIVに対するPEP: 有効性 ニューヨーク公衆衛生局による周産期感染研究 30 1.2 27 25 1 1 20 0.8 18 0.69 0.6 15 10 10 0.38 9 0.4 0.35 6 0.23 5 0.2 0 0 AZTなし 出生前 出産時 <48 時間 3-42 日 % 感染率 相対危険率 PEPのタイミング：マカクサルにSIV • マカクサルにSIVを静注で接種。 • PMPAを伴うPEP を28日間、接種後24, 48 そして 72 時間で開始。対照も治療。 – すべてのコントロールは感染。 – 24 時間で治療した全例が防御できた。 – 他の治療群の半数は持続的なウイルス血症 を示した。 • Tsai CC et al. J Virology 1998 PEPのタイミング：アカゲザルにSIV • アカゲザルにSIVを静注で接種。 • AZTによるPEPを、接種後1, 8, 24 そして 72 時間後に開始。 対照も治療。 – 1時間と8時間のグループの５分の１が感染防 御できた。 – 感染したサルでも、すべてウイルス血症が遅 延し、かつ減少した。 • Martin LN et al. JID 1993 PEPのタイミング:SCID-huマウスにHIV • SCID-hu マウスにHIVを静注で接種。 • AZT によるPEP をそれぞれ 0.5、1、2、4、8、 24、36、そして48 時間後に開始。 – – – – 0.5, 1,2 時間後に開始したマウスはすべて防御。 8時間後に開始したマウスの80% は防御。 24時間後に開始したマウスの40% は防御。 48時間後の開始では効果なし。 Shih CC et al. JID 1991 PEPのタイミング:HIV陽性の輸血 • 13 歳の女児が1単位の輸血をうけたが、 供血者がウインドウ期であった。 • 感染の可能性は100%と推測。 • 3剤によるPEP が輸血後50 時間で開始さ れ、9 ヶ月継続された。 • 15 ヶ月経過で感染は証明されていない。 Ann Int Med 2000;133:31-4 PEPの服用期間:マカクサルにSIV • マカクサルにSIVを静注で接種。 • PMPAによるPEPを 暴露後24時間で開始し , 3日, 10日 そして 28 日継続した。 – 28日間の治療例はすべて予防できた。 – 10日間の治療例の4分の1は持続感染となり、 4分の3では抗体が陽性化した。 – 3日間の治療例の4分の2が持続感染となり、4 分の4で抗体が陽性化した。 HIVに対するPEP:治療法の選択 • 標準的な基礎療法は? • 代わりになる基礎療法は? • 拡大療法は? – プロテアーゼ阻害剤 – 非核酸系逆転写酵素阻害剤 – アバカビル • 薬剤使用に専門家への相談が必要か? 症例提示 • 暴露された医療従事者は健康で、治療は 受けておらず、妊娠や授乳はない。 • 綿密なカウンセリングと話し合いのあと、 ddI/d4T/nevirapine の治療が開始された。 PEP の選択肢 標準的な基礎療法 • • • 危険度が低いHIV暴露の場合、 暴露源となった患者が抗HIV薬未治療の場合、 あるいは暴露源がHIV陽性か不明の場合、 – AZT 300 mg 2回 ＋ 3TC 150mg 2回 – 副作用：吐気、頭痛、全身倦怠感、まれに AZTによる貧血 PEP の選択肢 代替的な基礎療法 • 暴露源のウイルスが耐性化している可能性がある 場合、 • 受傷者が基礎療法に耐えられない場合、 • ddI 200mg 2回+d4T 40 mg 2回 d4T 40 mg 2回+3TC 150mg 2回 AZT 300mg 2回+ddI 200mg 2回(または400mg 1回) • 副作用: ddI – 吐気, 下痢, 膵炎, 神経障害. d4T – 神 経障害 PEP の選択肢 拡大療法 • HIV陽性の暴露源に、危険度の高い暴露 を受けた場合、あるいはウイルスが耐性化 している時、 • 標準的な治療法に以下の一つを加える。 – – – – プロテアーゼ阻害剤 デュアルプロテアーゼ阻害剤 非核酸系逆転写酵素阻害剤 3番目のヌクレオシド系薬剤 (アバカビル) PEP 療法 拡大療法を勧めない理由は? • 感染は稀である。 • 3剤が2剤よりよいというエビデンスはない。 ( あるいは1剤より2剤が) • 3剤療法は毒性も強く、アドヒアランスも低 下する。 PEP の記録: 4-6 週間の観察期間 n=449 43% 44% 13% 最初の治療を完了 代替治療を完了 中止 PEP 記録: 中止の理由* 暴露源がHIV(-) 95 (48%) 99 (50%) 症状 患者の判断 62 (31%) 治療者の判断 25 検査結果 4 (13%) (2%) 9 (5%) その他 0 20 40 60 *重複するものあり 80 100 120 拡大療法： プロテアーゼ阻害剤 • ネルフィナビル – 750mg 3回 • または1250mg 2回 • またはインジナビル 800mgを8時間毎 • ネルフィナビル – 下痢, 吐気, 嘔吐, 肝 機能障害 • インジナビル – 嘔気, 嘔吐, 肝機能 障害, 腎結石, アドヒ アランスの低下 拡大療法： デュアルプロテアーゼ阻害剤 • • • • サキナビル＋リトナビル インジナビル＋リトナビル アンプレナビル＋リトナビル ロピナビル＋リトナビル • デュアルプロテアーゼ 阻害剤は効果が高まる 可能性がある。 • 1日2回内服の便利さ。 • 毒性も増す可能性があ り、薬物相互作用も複 雑である。 拡大療法： 非核酸系逆転写酵素阻害剤 • エファビレンツ600 mg • 治療薬としても効果あり。 • ネビラピンは推奨され • 50%以上の患者で中枢 神経系の副作用あり。 ない。 • サルで催奇性あり。 症例呈示 • 彼女は治療にもよく耐え14日間が経過した が、101 F（38.3度）の発熱と咽頭痛、びまん 性のリンパ節腫大（おもに頚部に著明）、躯 幹の鮮明な紅斑そして関節痛を呈した。 • 彼女はすぐに感染症専門医の診察を受け たが、鵞口蒼や口腔・陰部の潰瘍はなかっ た。 PEP中の症状の管理: 急性感染症か薬の副作用か • 急性HIV感染症や肝炎の症状は薬剤の副 作用と類似することがある。 (発熱,発疹, 肝機能異常) • 短期間に繰り返し再診させ、完全な身体所 見をとり、薬物の調整と的確な検査による 評価が必要。 PEP 中の検査モニタリング • 基本的事項はPEP中 は2週間に1回の検査 – – – – CBC 腎機能評価 肝機能検査 IDV使用中は尿酸 • PI 使用中は血糖も • 基本的な血清検査 • 血清学的評価は 暴露後6週間、3ヶ月、 6ヶ月後とする • 1年後に再検査 – 同時にHCVにも感染 していれば、さらに重 要である HIV 初感染の典型的な経過 1 mil HIV RNA 100,000 + _ P24 + 10,000 抗体 1,000 100 暴露 10 0 20 30 日数 40 50 HIV-1 抗体 HIV RNA 症状 HIV 初感染: 症状と徴候 • • • • • • • 発熱 87% 発疹 68% 咽頭炎 48% 口腔潰瘍 40% 陰部潰瘍/滲出物 36% 筋肉痛 42% 頭痛、下痢、腹痛、関節痛、吐気、嘔吐なども 29-39% でみられる HIV RNA の定量と 急性HIV感染症の診断 • 診断のためには認められていない。 • 2-5% の偽陽性率がある（100 例のHIV 陰性 者で 2-5 例は陽性となる）。 • ほとんどの偽陽性は低値で、< 1,000である。 • 3,000 以下はおそらく “判定不能” と評価さ れるべきであろう。 症例検討 • さまざまな検査結果は以下のようであった。 – WBC 3,100、リンパ球 20%、肝機能は正常の 1.5倍に上昇、HIV ウイルス量は測定感度以 下、p24抗原は陰性。 • この他、下記の検査はすべて正常であった。 – 梅毒、血球数算定、CMV IgM/IgG、 Toxo IgM/IgG、HCV/HBV抗体検査、 HCV ウイル ス量、Parvovirus抗体検査、野兎病抗体検査。 PEP Lineによる相談 • ネビラピンは中止され、リトナビルとサキナ ビルが治療に追加された。 • 症状は数週間持続した。 ネビラピン: 重篤な副作用 • MMWR 1/5/2001において、1997年3月から 2000年9月の期間にNVP投与を受けたPEPの 患者22名に重篤な副反応が見られたと報告 された。 • 臨床症状は以下のようであった – 12 例の肝毒性（2例は劇症肝炎を呈し、1例は肝 移植となった） – 14 例は皮膚症状（1例はStevens-Johnson症候群） – 1 例は横紋筋融解症 PEPにおけるネビラピン: PEPLineからの勧告 • ネビラピンは以下のすべての条件をみたさ なければ使用すべきではない。 – 危険度の高い暴露であった。 – 暴露源が他のほとんどの薬剤に対して高度の 耐性、あるいは耐性が疑われる時。 – エファビレンツが禁忌である。 – 感染者がそれまでに肝疾患がないこと、肝毒 性のある薬剤投与をうけていないこと。 HIVに対するPEP: 妊婦の場合 • 妊娠中あるいは妊娠の可能性があっても、 PEPは禁忌ではない。 • サルで催奇性がいわれているため、エファ ビレンツは避けること。 • また、乳酸アシドーシスとの関連があるた め、d4TとddIの組み合わせも避けること。 HIVに対するPEPの失敗例 • 21 例の治療失敗例では、 – 16 例はAZT単独 – 2 例は AZT + ddI – 3 例は 3 種類かそれ以上の薬剤 • 治療失敗に関連した因子は、 – ウイルスの耐性 – ウイルス量の多さ – PEPの開始が遅れたか、治療期間が短い HIVに対するPEP: まとめ • 限られたデータではあるが、職業上暴露と間接 的に関連したものがある。 • 職業上の感染は稀であるので、PEP施行の決定 は、感染の危険性の評価と薬の毒性の評価の バランスをつねに考慮しなければならない。 • もしPEP が開始されるならば可能な限り早く、で きれば24時間以内に開始し、28日間継続される べきである。 PEPLineの症例 • 急性感染症を考慮に入れ, PEP は3ヶ月間 継続された。 • 6ヶ月と12ヶ月のHIV 抗体検査は陰性であ った。 • 6ヶ月時 CMV IgG が陽性であった。 B型肝炎：いつHBIG が必要か? • HCW が防御されていない時 つまりワクチン未接種か、効果がない時 そして • 暴露源がHBs抗原陽性と判明している時 B型肝炎： HBIG を考慮できるのはいつか? • 医療従事者が防御されていない時（ワク チンが未接種か効果がない） そして • 発端者のHBV 感染の危険が高いか、 HBV 感染の危険が高い地域で暴露が起 こった時 HBIG- 投与量と投与方法 • 理想的には可能であれば暴露後24-72時 間で、遅くとも暴露後7日目までに、 – 当事者と暴露源のHBVの状況を評価する時 間をとること • 投与量 0.06 mL/kg (上限 5 mL) C型肝炎 • 現在のところ有効な予防策はない。 – 免疫グロブリンの原料はC型肝炎ウイルス抗体を スクリーニングされ、陽性血は外してある。 – インターフェロン/リバビリン治療は副作用があり、 PEPでは研究されていない。 • 早期治療は有望という新しい報告あり。 (NEJM 11/11/01) – PEPlineではHCV 抗体とALTの検査を、6週間、そ して早期診断のために3ヶ月、6ヶ月での検査を基 本として推奨している。 翻訳者からのお願い • このスライドは、下記のサイトから入手した原稿(2001年6月) を日本語訳したものです。 – http://www.aids-ed.org/educational/slides.jsp • 翻訳の間違いがある可能性があります。また、翻訳時点で は正しいと思われたことが、あとで訂正されることがあります ので、日付を確認し、最新の情報を入手されるようにお勧め します。 • 翻訳：広島大学医学部小児科 西村 裕、畝井和彦 • 監訳：広島大学病院エイズ医療対策室 高田 昇 2002年9月10日